Souhrn údajů o přípravku

Transkript

1 sp.zn. sukls11649/2015 Souhrn údajů o přípravku 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ultiva 1 mg prášek pro injekční nebo infuzní roztok. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Ultiva 1 mg Remifentanili hydrochloridum 1,1 mg, což odpovídá remifentanilum 1 mg v jedné lahvičce. Pokud je připravován podle doporučeného postupu, obsahuje roztok po rekonstituci 1 mg/ml (viz bod 6.6). Pomocné látky se známým účinkem: Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek pro injekční nebo infuzní roztok. Bílý až téměř bílý lyofilizát, celistvý nebo fragmentovaný; po rozpuštění ve vodě na injekce vznikne čirý bezbarvý roztok bez viditelných částic. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Ultiva je indikován jako analgetikum k užití v úvodu do anestezie a/nebo v průběhu celkové anestezie. Přípravek Ultiva je indikován k navození analgezie a sedace u uměle ventilovaných pacientů ve věku 18 let a starších na jednotkách intenzivní péče. 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek Ultiva má být podáván pouze na pracovištích plně vybavených pro monitorování a podporu respiračních a kardiovaskulárních funkcí a pouze osobami zvlášť vyškolenými v aplikaci anestetik a v rozpoznávání a léčbě očekávaných nežádoucích účinků silně účinných opioidů, včetně kardiopulmonální resuscitace. Školení a výcvik těchto osob musí zahrnovat také zprůchodnění a udržování průchodnosti dýchacích cest a umělou plicní ventilaci. Kontinuální infuze přípravku Ultiva musejí být podávány kalibrovaným infuzním zařízením do kanyly rychle proudící nitrožilní infuze, nebo samostatným žilním přístupem. Přívodní infuzní set by měl být připojen přímo do nebo co nejblíže k nitrožilní kanyle a předplněný, aby byl mrtvý prostor celé soupravy co nejmenší (další informace viz bod 6.6). 1

2 Přípravek Ultiva může být také podáván systémem TCI (target controlled infusion), programovanou infuzí s regulací cílové hladiny pomocí speciální infuzní pumpy vybavené farmakokinetickým modelem (podle Minta) zohledňujícím věk pacienta a ideální tělesnou hmotnost (LBM). Je nutné věnovat zvláštní péči tomu, aby se zabránilo uzavření nebo rozpojení infuzních setů a aby po skončení aplikace přípravku Ultiva byly tyto sety (přívodní set a nitrožilní kanyla) náležitě očištěny od zbytků roztoku tohoto přípravku (viz bod 4.4). Přípravek Ultiva je určen výhradně k nitrožilnímu podání a nesmí se podávat epidurálně ani intratékálně (viz bod 4.3). Ředění Přípravek Ultiva může být po rekonstituci dále ředěn (viz body 6.3 a 6.6) Pro manuálně kontrolovanou infuzi může být přípravek Ultiva ředěn na koncentraci 20 až 250 µg/ml (50 µg/ml je doporučené ředění pro dospělé a 20 až 25 µg/ml pro dětské pacienty ve věku od 1 roku). Při TCI se u dospělých doporučuje ředění přípravku Ultiva na 20 až 50 g/ml. Celková anestezie Podávání přípravku Ultiva musí být individuální podle odpovědi pacienta. Dospělí Podávání manuálně kontrolovanou infuzí Tabulka 1 shrnuje počáteční rychlost injekce/infuze a dávkovací rozmezí: Tabulka 1 Doporučené dávkování u dospělých Indikace Úvod do anestezie Udržování anestezie u ventilovaných pacientů Bolusová injekce remifentanilu ( g/kg) 1 (podání nesmí být kratší než 30 sekund) Kontinuální infuze remifentanilu ( g/kg/min) Počáteční rychlost Rozmezí 0,5 až 1 - Oxid dusný (66%) 0,5 až 1 0,4 0,1 až 2 - Isofluran (počáteční dávka 0,5 MAC) 0,5 až 1 0,25 0,05 až 2 - Propofol 2

3 (počáteční dávka100 g/kg/min) 0,5 až 1 0,25 0,05 až 2 Podává-li se přípravek Ultiva formou bolusové injekce, nesmí být toto podání kratší než 30 sekund. Při doporučených dávkách remifentanil významně snižuje množství hypnotika potřebného k udržení anestezie. Aby se předešlo zvýšení hemodynamických účinků, jako je hypotenze a bradykardie, měly by se isofluran a propofol podávat ve výše uvedených doporučených dávkách (viz odstavec Souběžná medikace v tomto bodě). Pro kombinaci remifentanilu s jinými hypnotiky, než která jsou uvedena v Tabulce 1, nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné stanovit dávkovací doporučení. Úvod do anestezie: Při úvodu do anestezie je nutné podávat přípravek Ultiva spolu se standardní dávkou hypnotika, jako je např. propofol, thiopental nebo isofluran. Přípravek Ultiva lze aplikovat infuzí rychlostí 0,5 až 1 g/kg/min, s pomalou úvodní bolusovou injekcí nebo bez ní v dávce 1 g/kg po dobu minimálně 30 sekund. Pokud se endotracheální intubace provádí později než 8 až 10 minut po zahájení infuze přípravku Ultiva, pak není úvodní bolusová injekce nutná. Udržování anestezie u ventilovaných pacientů: Po endotracheální intubaci je nutné snížit rychlost infuze přípravku Ultiva podle použité anestetické techniky (viz Tabulka 1). Vzhledem k rychlému nástupu a krátkému trvání účinku přípravku Ultiva lze rychlost jeho podávání v průběhu anestezie titrovat každé 2 až 5 minut, a to směrem vzhůru o 25 % až 100 % původně podané dávky nebo směrem dolů o 25 % až 50 % původně podané dávky tak, aby bylo dosaženo požadované úrovně -opioidní odezvy. Při nedostatečně hluboké anestezii může být další pomalá bolusová injekce podána každé 2 až 5 minut. Anestezie u pacientů spontánně ventilujících v průběhu anestezie při zajištěných dýchacích cestách (např. anestezie pomocí laryngeální masky): Při anestezii u spontánně ventilujících pacientů se zajištěnými dýchacími cestami je pravděpodobné, že dojde k dechovému útlumu. Je třeba věnovat zvýšenou pozornost úpravě dávky podle potřeb pacienta; může nastat i potřeba podpůrné ventilace. Doporučená počáteční rychlost infuze pro doplňkovou analgezii u spontánně ventilujících pacientů v průběhu anestezie je 0,04 g/kg/min, s titrací podle účinku. Hodnoceno bylo rozmezí rychlosti infuze 0,025 až 0,1 μg/kg/min. U spontánně ventilujících pacientů v průběhu anestezie se bolusové injekce nedoporučují. Přípravek Ultiva by se neměl používat k analgezii u výkonů, kde pacienti zůstávají při vědomí nebo nemají žádnou podporu dýchacích cest v průběhu toho výkonu. Souběžná medikace: Remifentanil snižuje množství nebo dávky inhalačních anestetik, hypnotik a benzodiazepinů potřebných k anestezii (viz bod 4.5). Používá-li se při anestezii současně s remifentanilem isofluran, thiopental, propofol nebo temazepam, snižují se dávky těchto léčiv až o 75 %. Pokyny pro ukončení aplikace/přechod do bezprostřední pooperační fáze: Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku přípravku Ultiva není již po 5 až 10 minutách od ukončení jeho podávání přítomna žádná reziduální opioidní aktivita. Chirurgickým pacientům, u nichž se předpokládají pooperační bolesti, je nutné podat analgetika před ukončením nebo okamžitě 3

4 po ukončení podávání přípravku Ultiva. U analgetik s delším účinkem je třeba ponechat dostatečně dlouhou dobu k dosažení maximálního účinku. Volba analgetika by se měla přizpůsobit typu operace a úrovni pooperační péče. Jestliže před koncem chirurgického výkonu nebyla dostatečně včas podána dlouhodoběji působící analgetika, může být zapotřebí bezprostředně po operaci pokračovat v aplikaci přípravku Ultiva k udržení analgezie, dokud dlouhodoběji působící analgetika nedosáhnou maxima svého účinku. Pokyny pro užití u uměle ventilovaných pacientů na jednotkách intenzivní péče jsou shrnuty v tomto bodě, v odstavci Použití v intenzivní péči. U pacientů ventilujících spontánně se má rychlost infuze přípravku Ultiva zpočátku snížit na 0,1 g/kg/min. Potom se rychlost infuze může každých pět minut zvyšovat nebo snižovat nejvýše o 0,025 g/kg/min, aby se vyvážila úroveň analgezie a dechové frekvence. Přípravek Ultiva má být aplikován pouze v prostředí plně vybaveném pro monitorování a podporu respiračních a kardiovaskulárních funkcí a pod pečlivým dohledem osob zvlášť vyškolených v rozpoznávání a zvládání respiračních účinků silných opioidů. U spontánně ventilujících pacientů se k tlumení pooperačních bolesti nedoporučuje podávat přípravek Ultiva bolusovou injekcí. Podávání pomocí TCI (Target-Controlled Infusion) Úvod a průběh anestezie u ventilovaných pacientů: U dospělých ventilovaných pacientů je při úvodu do anestezie nebo v jejím průběhu při užití TCI nutné podávat přípravek Ultiva spolu s intravenózním nebo inhalačním hypnotikem (viz Tabulka 1 v tomto bodě, odstavec Celková anestezie). V kombinaci s těmito látkami se analgezie dostatečné pro indukci anestezie a k operačnímu výkonu obvykle dosahuje s cílovými krevními koncentracemi remifentanilu v rozmezí 3 až 8 ng/ml. Ultiva by měla být titrována v závislosti na individuální odpovědi pacienta. U pacientů podstupujících výrazně dráždivé (bolestivé) zákroky mohou být nezbytné dávky až 15 ng/ml. Ve výše uvedených dávkách remifentanil významně snižuje množství hypnotika nutného k udržení anestezie. Aby se zabránilo zvýšení hemodynamických účinků, jako je hypotenze a bradykardie, je třeba podávat isofluran a propofol tak, jak je uvedeno výše (viz Tabulka 1 a v odstavci Souběžná medikace v tomto bodě). Informace týkající se krevních koncentrací remifentanilu dosažených při manuálně kontrolované infuzi viz Tabulka 11. Vzhledem k nedostatečným údajům se nedoporučuje podávání přípravku Ultiva za pomoci TCI při anestezii se spontánní ventilací. Pokyny pro ukončení aplikace/přechod do bezprostřední pooperační fáze: Na konci operace, kdy je infuze za pomoci TCI ukončena nebo jsou sníženy cílové koncentrace, dojde pravděpodobně k obnovení spontánní respirace při vypočtené koncentraci remifentanilu v rozmezí 1 až 2 ng/ml. Podobně jako u manuálně kontrolované infuze je třeba ještě před ukončením operace podat dlouhodobě působící analgetika (viz Podávání manuálně kontrolovanou infuzí - Pokyny pro ukončení aplikace/přechod do bezprostřední pooperační fáze v tomto bodě). 4

5 Vzhledem k nedostatečným údajům není podávání přípravku Ultiva pomocí TCI k postoperační analgezii doporučeno. Pediatričtí pacienti (ve věku od 1 do 12 let) Společné podávání přípravku Ultiva a intravenózního anestetika k uvedení do anestezie nebylo podrobně studováno a proto není doporučeno. Podávání přípravku Ultiva pomocí TCI nebylo u pediatrických pacientů studováno a proto není podávání přípravku Ultiva pomocí TCI u těchto pacientů doporučeno. Pro udržování anestezie se doporučují následující dávky přípravku Ultiva: Tabulka 2 Doporučené dávkování pro udržování anestezie u pediatrických pacientů (ve věku od 1 do 12 let) *Souběžně používané anestetikum Bolusová injekce remifentanilu ( g/kg) Kontinuální infuze remifentanilu ( g/kg/min) Počáteční rychlost Typická udržovací rychlost Halothan (úvodní dávka 0,3 MAC) 1 0,25 0,05 až 1,3 Sevofluran (úvodní dávka 0,3 MAC) 1 0,25 0,05 až 0,9 Isofluran (úvodní dávka 0,5 MAC) 1 0,25 0,06 až 0,9 * podávané společně se směsí oxid dusný/kyslík v poměru 2:1 Podává-li se přípravek Ultiva bolusovou injekcí, nesmí být toto podání kratší než 30 sekund. Vlastní chirurgický výkon nesmí začít dříve než 5 minut po zahájení infuze přípravku Ultiva, pokud nebyla souběžně podána bolusová dávka tohoto přípravku. Při podávání samotného oxidu dusného (70%) s přípravkem Ultiva má být typická udržovací rychlost infuze v rozmezí 0,4 až 3 g/kg/min. Ačkoli nebyly provedeny specifické studie u dětí, údaje z klinických studií u dospělých naznačují, že vhodnou počáteční rychlostí je 0,4 g/kg/min. Pediatričtí pacienti by měli být monitorováni a dávka titrována podle hloubky analgezie vhodné pro daný chirurgický výkon. Souběžná medikace: Ve výše uvedených doporučených dávkách remifentanil významně snižuje množství hypnotika potřebné k udržení anestezie. Aby se předešlo zvýšení hemodynamických účinků, jako je hypotenze a bradykardie, měly by se isofluran, halothan a sevofluran podávat ve výše uvedených doporučených dávkách. Pro kombinaci remifentanilu s jinými hypnotiky, než která jsou uvedena v tabulce výše, nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné stanovit dávkovací doporučení (viz tento bod, odstavec Dospělí - Souběžná medikace). 5

6 Pokyny pro péči o pacienta bezprostředně po operaci Zahájení podávání alternativních analgetik před ukončením podávání přípravku Ultiva: Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku přípravku Ultiva není již po 5 až 10 minutách od ukončení jeho podávání přítomna žádná reziduální opioidní aktivita. Chirurgickým pacientům, u nichž se předpokládají pooperační bolesti, je nutné podat analgetika před ukončením podávání přípravku Ultiva. Je třeba poskytnout dostatečný časový interval pro dosažení nástupu maximálního účinku dlouhodobě působících analgetik. Volba analgetika, jeho dávka a doba podávání by měly být předem naplánovány a musí se přizpůsobit typu operace a úrovni pooperační péče (viz bod 4.4). Novorozenci a kojenci (ve věku do 1 roku) K dispozici jsou pouze omezené zkušenosti z klinických studií týkající se užití remifentanilu u novorozenců a kojenců (děti mladší 1 roku, viz bod 5.1). Farmakokinetický profil remifentanilu u novorozenců a kojenců (děti ve věku do 1 roku) je po korekci podle rozdílů v tělesné hmotnosti srovnatelný s farmakokinetickým profilem u dospělých (viz bod 5.2). Nicméně vzhledem k nedostatečným klinickým údajům nelze stanovit doporučení pro dávkování u této věkové skupiny. Použití TIVA (Total Intravenous anaesthesia): K dispozici jsou omezené zkušenosti z klinických studií týkajících se užití remifentanilu pro TIVA u kojenců (viz bod 5.1). Klinické údaje však nejsou dostatečné k tomu, aby bylo možno na jejich základě provést doporučení pro dávkování. Anestezie v kardiochirurgii Podávání pomocí manuálně kontrolované infuze Tabulka 3 Doporučené dávkování při anestezii v kardiochirurgii Indikace Bolusová injekce remifentanilu ( g/kg) Kontinuální infuze remifentanilu ( g/kg/min) počáteční typická rychlost udržovací rychlost Intubace nedoporučuje se 1 Udržování anestezie - Isofluran (počáteční dávka 0,4 MAC) 0,5 až 1 1 0,003 až 4 - Propofol (počáteční dávka 50 g/kg/min) Pokračování v pooperační analgezii před extubací 0,5 až 1 1 0,01 až 4,3 nedoporučuje se 1 0 až 1 Úvod do anestezie: Po podání hypnotika k dosažení ztráty vědomí se má přípravek Ultiva podávat infuzí o počáteční rychlosti 1 g/kg/min. Použití bolusových injekcí přípravku Ultiva 6

7 se při indukci anestezie u kardiochirurgických pacientů nedoporučuje. K endotracheální intubaci se má přistoupit nejdříve 5 minut po zahájení infuze přípravku Ultiva. Udržování anestezie: Po endotracheální intubaci se má rychlost infuze přípravku Ultiva titrovat podle individuálních potřeb pacienta. V případě potřeby je možné podávat i doplňkové bolusové dávky. Vysoce rizikovým kardiakům, např. se slabou ventrikulární funkcí nebo při operaci srdečních chlopní, má být podávána bolusová dávka maximálně 0,5 g/kg. Tato doporučení pro dávkování platí i při kardiochirurgických výkonech v mimotělním oběhu (kardiopulmonálním bypassem) v řízené hypotermii (viz odstavec Anestezie v kardiochirurgii v bodě 5.2). Souběžná medikace: Ve výše uvedených doporučených dávkách remifentanil významně snižuje množství hypnotika potřebné k udržení anestezie. Aby se předešlo zvýšení hemodynamických účinků, jako je hypotenze a bradykardie, měly by se isofluran nebo propofol podávat ve výše uvedených doporučených dávkách. Pro kombinaci remifentanilu s jinými hypnotiky, než která jsou uvedena v tabulce výše, nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné stanovit dávkovací doporučení (viz tento bod Dospělí - Souběžná medikace). Pokyny pro pooperační péči o pacienta Pokračování v pooperační analgezii přípravkem Ultiva před extubací: Doporučuje se, aby se během převodu pacientů na oddělení pooperační péče zachovala rychlost infuze přípravku Ultiva z poslední operační fáze. Po přijetí na oddělení pooperační péče musí být pečlivě monitorována hloubka anestezie a sedace a rychlost infuze přípravku Ultiva přizpůsobena individuálním potřebám pacienta (další informace týkající se léčebného postupu u pacientů na jednotce intenzivní péče viz odstavec Použití v intenzivní péči v tomto bodě). Zvolení alternativní analgezie před ukončením podávání přípravku Ultiva: Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku přípravku Ultiva není již po 5 až 10 minutách od ukončení jeho podávání přítomna žádná reziduální opioidní aktivita. V dostatečném předstihu před zastavením aplikace přípravku Ultiva musejí být pacientům podána alternativní analgetika a sedativa, aby mohl nastoupit jejich terapeutický účinek. Volba konkrétních léčiv, jejich dávkování a doba podání by měly být naplánovány před extubací. Doporučení pro ukončení podávání přípravku Ultiva: Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku přípravku Ultiva byly u kardiochirurgických pacientů zaznamenány bezprostředně po ukončení podávání přípravku Ultiva hypertenze, třesavka a bolesti (viz bod 4.8). Aby se snížilo riziko těchto nežádoucích účinků, musí být před ukončením infuze přípravku Ultiva podána alternativní analgetika (tak, jak je uvedeno výše). Infuzi přípravku Ultiva se doporučuje ukončit postupným snižováním dávky o 25% a to v přinejmenším 10minutových intervalech až do úplného vysazení infuze. Při odpojování od ventilátoru se rychlost infuze přípravku Ultiva nemá zvyšovat. Rychlost infuze se má pouze snižovat a případná potřeba zvýšené analgezie se má krýt doplňkovým podáním alternativních analgetik. Hemodynamické změny, např. hypertenzi a tachykardii, se doporučuje korigovat jinými vhodnými léčivy. Pokud jsou podávány jiné opioidy jako součást režimu k přechodu na alternativní analgezii, musí být pacient pečlivě sledován. Přínos z poskytnutí odpovídající analgezie v pooperačním období musí vždy převážit potenciální riziko dechového útlumu souvisejícího s těmito přípravky. 7

8 Podávání pomocí TCI Úvod do anestezie a udržování anestezie: U dospělých ventilovaných pacientů je při úvodu do anestezie nebo při udržování anestezie při užití TCI nutné podávat přípravek Ultiva spolu s intravenózním nebo inhalačním hypnotikem (viz Tabulka 3). V kombinaci s těmito látkami se analgezie dostatečné pro kardiochirurgický výkon obvykle dosahuje při horní hranici rozmezí cílových krevních koncentrací remifentanilu doporučených pro všeobecnou chirurgii. Při titraci remifentanilu v závislosti na individuální odpovědi pacienta byly v klinických studiích použity krevní koncentrace až do 20 ng/ml. Ve výše uvedených dávkách remifentanil významně snižuje dávky hypnotik nutných k udržení anestezie. Aby se zabránilo zvýšení hemodynamických účinků, jako je hypotenze a bradykardie, je třeba podávat isofluran a propofol tak, jak je uvedeno výše (viz Tabulka 3 a odstavec Souběžná medikace v tomto bodě) Informace týkající se krevních koncentrací remifentanilu získaných při manuálně kontrolované infuzi viz Tabulka 11. Pokyny pro ukončení aplikace/přechod do bezprostřední pooperační fáze: Na konci operace, kdy je infuze za pomoci TCI ukončena nebo jsou sníženy cílové koncentrace, dojde k obnovení spontánní respirace pravděpodobně při vypočtené koncentraci remifentanilu v rozmezí 1 až 2 ng/ml. Podobně jako u manuálně kontrolované infuze je třeba ještě před ukončením operace podat dlouhodobě působící analgetika (viz odstavec Podávání pomocí manuálně kontrolované infuze - Doporučení pro ukončení podávání přípravku Ultiva v tomto bodě). Vzhledem k nedostatečným datům nelze vytvořit doporučení k použití přípravku Ultiva formou TCI pro pooperační analgezii. Pediatričtí pacienti (ve věku od 1 do 12 let) Nejsou k dispozici údaje dostatečné ke stanovení doporučené dávky při použití v kardiochirurgii. Použití v intenzivní péči Dospělí Přípravek Ultiva může být podáván k navození analgezie u uměle ventilovaných pacientů na jednotce intenzívní péče. Sedativa se doplňují podle potřeby. Bezpečnost a účinnost přípravku Ultiva u uměle ventilovaných pacientů na jednotce intenzivní péče byly hodnoceny v dobře kontrolovaných klinických studiích po dobu až 3 dnů (viz odstavec Pacienti se sníženou funkcí ledvin vyžadující intenzivní péči v tomto bodě a v bodě 5.2). Proto není doporučeno používat přípravek Ultiva k delší léčbě, než jsou 3 dny. Použití přípravku Ultiva pomocí TCI nebylo hodnoceno u pacientů na jednotce intenzivní péče a proto podávání přípravku Ultiva pomocí TCI není u těchto pacientů doporučeno. Doporučená úvodní dávka přípravku Ultiva pro dospělé je od 0,1 μg/kg/min (6 μg/kg/hod) do 0,15 μg/kg/min (9 μg/kg/hod). Rychlost infuze by měla být zvyšována postupně o 0,025 μg/kg/min (1,5 μg/kg/hod) tak, aby bylo dosaženo žádané úrovně analgezie. Po každém zvýšení dávky by měly následovat minimálně pětiminutové intervaly. Úroveň analgezie a sedace by měla být pečlivě monitorována, pravidelně vyhodnocována a rychlost infuze přípravku Ultiva přizpůsobena hloubce analgezie. Jestliže je dosaženo dávky 0,2 μg/kg/min (12 μg/kg/hod) a není dosaženo požadované hloubky sedace, doporučuje se přidání vhodného 8

9 sedativa (viz níže). Dávka tohoto sedativa by měla být přizpůsobena požadované úrovni sedace. Pokud je třeba dosáhnout lepší úrovně analgezie, je možné dále zvyšovat dávku přípravku Ultiva o 0,025 μg/kg/min (1,5 μg/kg/hod). Tabulka 4 shrnuje úvodní infuzní dávky a typický rozsah dávkování pro zajištění analgezie u jednotlivých pacientů: Tabulka 4 Doporučené dávkování pro užívání přípravku Ultiva na jednotkách intenzivní péče Kontinuální infuze μg/kg/min (μg/kg/hod) Úvodní rychlost Rozsah 0,1 (6) 0,15 (9) 0,006 (0,38) 0,74 (44,6) Podávání přípravku Ultiva formou bolusu se na jednotkách intenzivní péče nedoporučuje. Podání přípravku Ultiva sníží nároky na současné podávání dalších sedativ. Obvyklé úvodní dávky sedativ, pokud jsou nutná, jsou uvedeny v Tabulce 5. Tabulka 5 Doporučená zahajovací dávka sedativ, pokud jsou nutná: Sedativum Bolus (mg/kg) Infuze (mg/kg/h) Propofol do 0,5 0,5 Midazolam do 0,03 0,03 Aby byla možná titrace dávky obou léků, přidané sedativum nemá být smícháno s přípravkem Ultiva ve stejném infuzním vaku. Přídatná analgezie u uměle ventilovaných pacientů podstupujících dráždivé (bolestivé) zákroky: Aby bylo dosaženo dostatečné analgezie u uměle ventilovaných pacientů podstupujících nepříjemné a/nebo bolestivé zákroky, jako je endotracheální odsávání, převazy ran a fyzioterapie, může být nezbytné zvýšení dosavadní dávky přípravku Ultiva. Je doporučené udržovat dávku přípravku Ultiva alespoň na úrovni 0,1 μg/kg/min (6 μg/kg/hod) po dobu minimálně 5 minut před začátkem výše uvedených nepříjemných zákroků. Další zvýšení dávky přípravku Ultiva o % může následovat každé 2 až 5 minut, pokud předpokládáme zvýšené nároky na analgezii. K dosažení anestezie u těchto zákroků byla použita průměrná dávka 0,25 μg/kg/min (15 μg/kg/hod) s maximem 0,74 μg/kg/min (45 μg/kg/hod). Zavedení alternativní analgezie před ukončením podávání přípravku Ultiva: Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku přípravku Ultiva není již po 5 až 10 minutách od ukončení jeho podávání přítomna žádná reziduální opioidní aktivita. Při podávání přípravku Ultiva je třeba vzít v úvahu možnost vzniku tolerance a hyperalgezie. Z těchto důvodů musejí být v dostatečném předstihu před zastavením aplikace přípravku Ultiva pacientům podána alternativní analgetika a sedativa k prevenci hyperalgezie a souvisejících hemodynamických změn. Tyto látky musí být podány s dostatečným předstihem, aby stihl nastoupit jejich terapeutický účinek. Zvolena mohou být dlouhodobě působící analgetika perorální, intravenózní nebo lokální analgetika kontrolovaná sestrou nebo pacientem. Dávky těchto 9

10 analgetik mají být při snižování dávky přípravku Ultiva titrovány podle individuálních potřeb pacienta. Volba konkrétních léčiv, jejich dávkování a doba podání mají být naplánovány před ukončením podávání přípravku Ultiva. Při prodlouženém podávání μ-opioidních agonistů existuje možnost rozvoje tolerance. Pokyny pro extubaci a ukončení podávání přípravku Ultiva: K dosažení hladkého vysazení přípravku Ultiva se doporučuje postupné snižování dávky na 0,1 μg/kg/min (6 μg/kg/hod) až jednu hodinu před extubací pacienta. Po extubaci by měla být dávka přípravku Ultiva snižována o 25 % v alespoň 10minutových intervalech, až do úplného ukončení infuze. Během postupného snižování umělé ventilační podpory by neměla být dávka přípravku Ultiva zvyšována, dávka by měla být pouze snižována a v případě potřeby by měla být použita jiná analgetika. Po ukončení aplikace přípravku Ultiva by měla být intravenózní kanyla pročištěna nebo odstraněna, aby se zabránilo neúmyslnému podání léčiva. Pokud jsou při přechodu k alternativní analgezii podávány jiné opioidy, musí být pacient pečlivě sledován. Přínos z podávání analgetik v pooperačním období by měl vždy převážit potenciální riziko dechového útlumu. Pediatričtí pacienti vyžadující intenzivní péči Údaje o použití přípravku Ultiva u dětských pacientů nejsou dostupné. Pacienti se sníženou funkcí ledvin vyžadující intenzivní péči U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin, včetně těch, kteří vyžadují umělou podporu funkce ledvin, není třeba upravovat doporučené dávky přípravku Ultiva. Vylučování karboxylového metabolitu je však u pacientů se sníženou funkcí ledvin sníženo (viz bod 5.2). Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti (nad 65 let) Celková anestezie: Protože u starších pacientů byla pozorována vyšší citlivost na farmakologické účinky remifentanilu, má být úvodní dávka remifentanilu u pacientů starších než 65 let o polovinu nižší, než je doporučená dávka pro dospělé; později má být dávka titrována podle individuální potřeby nemocného. Toto přizpůsobení dávky se týká všech fází anestezie (tj. úvodu do anestezie, při jejím udržování i při pokračování v analgezii bezprostředně po operaci). Vzhledem ke zvýšené citlivosti starších pacientů na přípravek Ultiva by měla být počáteční cílová koncentrace při použití TCI v rozmezí 1,5 až 4 ng/ml s následnou titrací dle odpovědi pacienta. Anestezie v kardiochirurgii: Počáteční snížení dávky není nutné (viz odstavec Anestezie v kardiochirurgii v tomto bodě). Intenzivní péče: Není zapotřebí snižovat úvodní dávku (viz odstavec Použití v intenzivní péči v tomto bodě). 10

11 Obézní pacienti Při manuálně kontrolované infuzi se u obézních pacientů doporučuje dávku přípravku Ultiva snížit a stanovit podle ideální tělesné hmotnosti, protože clearance a distribuční objem remifentanilu u této populace korelují více s ideální než se skutečnou tělesnou hmotností. Při výpočtu ideální tělesné hmotnosti (LBM) použité ve farmakokinetickém modelu podle Minta je LBM pravděpodobně podhodnocována u žen s indexem tělesné hmotnosti (BMI) vyšším než 35 kg/m 2 a u mužů s BMI vyšším než 40 kg/m 2. Aby se u těchto pacientů zamezilo podání nedostatečné dávky, měl by být remifentanil při použití TCI titrován pečlivě v závislosti na individuální odpovědi pacienta. Porucha funkce ledvin Na základě dosavadních hodnocení není u pacientů s poruchou renálních funkcí (včetně pacientů na jednotce intenzivní péče) nutná úprava dávky. Porucha funkce jater Studie provedené s omezeným počtem pacientů s poruchou jaterních funkcí neopravňují k žádným zvláštním doporučením pro dávkování. Nicméně pacienti se závažnou poruchou jaterních funkcí mohou být mírně citlivější k vlivu remifentanilu na útlum dechového centra (viz bod 4.4). Tito pacienti by měli být pečlivě sledováni a dávka remifentanilu upravena podle jejich individuálních potřeb. Neurochirurgické výkony Dosavadní limitované zkušenosti s pacienty podstupujícími neurochirurgické operace ukázaly, že nejsou zapotřebí žádná zvláštní doporučení týkající se dávkování. Pacienti s ASA III/IV Celková anestezie: Protože u pacientů s klasifikací ASA III/IV lze očekávat výraznější hemodynamické účinky silných opioidů, je při podávání přípravku Ultiva těmto pacientům nutná zvláštní opatrnost. Doporučuje se snížení počáteční dávky a následná titrace podle odezvy. U pediatrických pacientů nejsou k dispozici dostatečné údaje, na jejichž základě by bylo možno uvést doporučené dávkování. Při použití TCI by měly být u pacientů s ASA III/IV použity nižší počáteční cílové hodnoty v rozmezí 1,5 až 4 ng/ml, které by měly být postupně upravovány dle odpovědi pacienta. Anestezie v kardiochirurgii: Počáteční snížení dávky není nutné (viz odstavec Anestezie v kardiochirurgii v tomto bodě). 4.3 Kontraindikace Protože přípravek Ultiva obsahuje glycin, je jeho použití pro epidurální a intratékální anestezii kontraindikováno (viz bod 5.3). Přípravek Ultiva je kontraindikován při přecitlivělosti na léčivou látku, kteroukoliv složku přípravku a na jiné analogy fentanylu. Použití přípravku Ultiva jako samostatné látky k navození anestezie je kontraindikováno. 11

12 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek Ultiva má být podáván pouze na pracovištích plně vybavených pro monitorování a podporu respiračních a kardiovaskulárních funkcí a pouze osobami zvlášť vyškolenými v aplikaci anestetik a v rozpoznávání a léčbě očekávaných nežádoucích účinků silně působících opioidů, včetně kardiopulmonální resuscitace. Školení a výcvik těchto osob musí zahrnovat také zprůchodnění a udržování průchodnosti dýchacích cest a umělou plicní ventilaci. U uměle ventilovaných pacientů na jednotce intenzivní péče se nedoporučuje léčba přípravkem Ultiva déle než 3 dny. U pacientů se známou přecitlivělostí na opioidy z jiné skupiny se může po podání přípravku Ultiva projevit hypersenzitivní reakce. Před podáním přípravku Ultiva těmto pacientům je zapotřebí opatrnost (viz bod 4.3). Rychlé odeznění účinku/přechod k alternativní analgezii Vzhledem k velmi rychlému odeznění účinku přípravku Ultiva není již po 5 až 10 minutách od ukončení jeho podávání přítomna žádná reziduální opioidní aktivita. Chirurgickým pacientům, u nichž se předpokládají pooperační bolesti, je nutné podat analgetika před ukončením podávání přípravku Ultiva. Při použití u pacientů na jednotce intenzivní péče je třeba zvážit možnost rozvoje tolerance, hyperalgezie a souvisejících hemodynamických změn. Před ukončením podávání přípravku Ultiva musí být pacientům podána alternativní analgetika a sedativa. K dosažení terapeutického účinku dlouhodobě působících analgetik musí být tato analgetika podána v dostatečném časovém předstihu před ukončením aplikace přípravku Ultiva. Výběr analgetika, dávka a doba podání by měly být naplánovány předem a měly by se přizpůsobit typu operace a úrovni pooperační péče. Pokud jsou při přechodu k alternativní analgezii podávány další opioidy, měl by prospěch z poskytnutí odpovídající analgezie v pooperačním období vždy převážit nad potenciálním rizikem dechového útlumu souvisejícím s těmito přípravky. Ukončení léčby Při rychlém přerušení léčby, zvláště po prolongovaném podávání (déle než 3 dny), byly zaznamenány příznaky z vysazení remifentanilu, včetně tachykardie, hypertenze a agitace. Pokud byly zaznamenány, bylo přínosné infuzi znovu zavést a poté ji postupně vysazovat. U uměle ventilovaných pacientů na jednotkách intenzivní péče se nedoporučuje léčba přípravkem Ultiva delší než 3 dny. Svalová ztuhlost (rigidita) prevence a léčba I při podávání doporučených dávek může nastat svalová ztuhlost. Stejně jako u jiných opioidů souvisí výskyt svalové ztuhlosti s dávkou a rychlostí aplikace. Proto má bolusová injekce trvat minimálně 30 sekund. Svalovou rigiditu navozenou remifentanilem je nutné korigovat podpůrnými opatřeními, vhodnými pro klinický stav nemocného. Silná svalová rigidita vzniklá v úvodu anestezie má být léčena podáním neuromuskulárního blokátoru a/nebo doplňkovým podáním hypnotika. Svalovou rigiditu vzniklou během aplikace remifentanilu jako analgetika lze korigovat zastavením infuze remifentanilu nebo snížením její rychlosti. K odeznění svalové rigidity dojde během několika minut po zastavení infuze s remifentanilem. Alternativně lze podat lék ze skupiny opioidních antagonistů, který však může snížit nebo zcela zrušit analgetický účinek remifentanilu. 12

13 Dechová deprese prevence a léčba Stejně jako u ostatních silných opioidů je hluboká analgezie doprovázená výrazným útlumem dechu. Proto lze tento přípravek používat pouze tam, kde je k dispozici zařízení pro monitorování a resuscitaci při útlumu dýchání. Zvláštní péče by měla být věnována pacientům s respirační dysfunkcí. Dojde-li k útlumu dýchání, je nutné provést okamžitá opatření, včetně snížení rychlosti infuze o 50 % nebo její dočasné přerušení. Na rozdíl od jiných analogů fentanylu nebyl u přípravku Ultiva pozorován návrat útlumu dýchání, a to dokonce ani po delší aplikaci. Vzhledem k tomu, že pooperační období může ovlivnit více faktorů, je důležité, aby po skončení celkové anestezie remifentanilem byl nemocný, dříve než přestane být pod intenzivním dohledem, plně při vědomí s normální frekvencí dechu. Kardiovaskulární účinky Riziko kardiovaskulárních nežádoucích účinků jako jsou hypotenze a bradykardie [které mohou zřídka vést až k asystolii/srdeční zástavě (viz body 4.5 a 4.8)], lze zmírnit snížením rychlosti podání přípravku Ultiva, úpravou dávky současně podávaných anestetik nebo případným použitím vhodných infuzních roztoků, vazopresorických léčiv nebo anticholinergik. Celkově oslabení, hypovolemičtí, hypotensní nebo starší pacienti mohou být na kardiovaskulární účinky remifentanilu citlivější. Neúmyslné podání Po ukončení aplikace může v infuzním setu nebo v kanylách zůstat určité množství přípravku Ultiva, které při propláchnutí infuzního setu infuzní tekutinou, nebo jinými léky může vyvolat opioidní účinky útlum dechu, apnoe a/nebo svalovou rigiditu. Tomu lze předejít tím, že se Ultiva podává buď do přívodní kanyly rychle proudící nitrožilní infuze, nebo samostatným jednoúčelovým žilním přístupem, který se po skončení aplikace odstraní. Novorozenci/kojenci O užití u novorozenců/kojenců (děti do 1 roku) jsou k dispozici pouze omezené údaje (viz body 4.2, odstavec Novorozenci a kojenci (ve věku do 1 roku) a 5.1). Léková závislost Přípravek Ultiva, stejně jako jiné opioidy, může vést ke vzniku závislosti. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Remifentanil není metabolizován plazmatickou cholinesterázou, a proto se nepředpokládají interakce s přípravky metabolizovanými tímto enzymem. Stejně jako u ostatních opioidů je třeba při podávání remifentanilu manuálně nebo pomocí TCI snížit dávky inhalačních a nitrožilních anestetik a benzodiazepinů používaných během anestezie (viz bod 4.2). Jestliže se dávky souběžně aplikovaných léčiv s tlumivým účinkem na CNS nesníží, může se u pacientů výskyt nežádoucích účinků těchto léčiv zvýšit. 13

14 U pacientů, kterým jsou souběžně aplikována léčiva s kardiodepresivními účinky, např. -blokátory nebo blokátory kalciových kanálů, se mohou kardiovaskulární účinky přípravku Ultiva (hypotenze a bradykardie, viz body 4.4 a 4.8) vystupňovat. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Odpovídající a dostatečně kontrolované studie u těhotných žen nebyly provedeny. Přípravek Ultiva je možné v těhotenství podávat pouze pokud potenciální přínos převýší potenciální riziko pro plod. Kojení Není známo, zda je remifentanil vylučován do lidského mateřského mléka. Protože však analogy fentanylu jsou do lidského mateřského mléka vylučovány a po podání remifentanilu byly nalezeny v mléku samic potkanů složky od remifentanilu odvozené, doporučuje se přerušit kojení na dobu 24 hodin po podání remifentanilu. Vliv na průběh porodu K tomu, aby bylo možné remifentanil doporučit k aplikaci během porodu, ať už per vias naturales nebo per sectionem caesaream, není dostatek údajů. Remifentanil prochází placentární bariérou a analogy fentanylu mohou u dítěte způsobit útlum dechového centra. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Po anestezii remifentanilem by pacient neměl řídit ani obsluhovat stroje. Lékař by měl rozhodnout, kdy tyto aktivity mohou být znovu zahájeny. Je vhodné, aby byl pacient při návratu domů doprovázen další osobou a aby se vyvaroval konzumace alkoholických nápojů. 4.8 Nežádoucí účinky K nejčastějším nežádoucím účinkům v souvislosti s podáním remifentanilu patří přímé důsledky farmakologických účinků -opioidních agonistů. Tyto nežádoucí účinky vymizí během několika minut po zastavení aplikace remifentanilu nebo snížení její rychlosti. Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až 1/10), méně časté ( 1/1 000 až 1/100), vzácné ( 1/ až 1/1 000), velmi vzácné ( 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy imunitního systému Vzácné: Psychiatrické poruchy Není známo: U pacientů, kterým byl podáván remifentanil v kombinaci s jedním nebo více anestetiky, byly zaznamenány alergické reakce včetně anafylaxe. Léková závislost. Poruchy nervového systému 14

15 Velmi časté: Vzácné: Není známo: Ztuhlost (rigidita) kosterního svalstva Sedace (při probouzení z celkové anestezie) Konvulze Srdeční poruchy Časté: Vzácné: Není známo: Bradykardie Asystolie/srdeční zástava, obvykle předcházená bradykardií, byla zaznamenána u pacientů dostávajících remifentanil spolu s dalšími anestetiky. Atrioventrikulární blok Cévní poruchy Velmi časté: Časté: Hypotenze Pooperační hypertenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: Méně časté Akutní dechová deprese, apnoe Hypoxie Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Méně časté: Nauzea, zvracení Zácpa Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: Pruritus Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: Méně časté: Není známo: Pooperační třes Pooperační bolesti Léková tolerance Ukončení léčby 15

16 Při rychlém přerušení léčby, zvláště po prolongovaném podávání delším než 3 dny (viz bod 4.4), byly zaznamenány příznaky z vysazení remifentanilu, včetně tachykardie, hypertenze a agitace. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Stejně jako u všech silných opioidních analgetik by se i u remifentanilu mohlo předávkování projevit jeho vystupňovanými farmakologicky předvídatelnými účinky. Vzhledem k velmi krátkému trvání účinku přípravku Ultiva je možnost škodlivých účinků plynoucích z předávkování omezena na časové období bezprostředně následující po podání léčiva. Odezva na zastavení přívodu léčiva do organismu je rychlá; návrat k výchozímu stavu nastává do deseti minut. V případě předávkování nebo při podezření na předávkování je třeba učinit tato opatření: zastavit podávání přípravku Ultiva, zajistit průchodnost dýchacích cest, zahájit asistovanou nebo řízenou ventilaci s kyslíkem a udržovat adekvátní kardiovaskulární funkce. Je-li útlum dechu spojen se svalovou rigiditou, může být k usnadnění asistované nebo řízené ventilace potřebná aplikace neuromuskulárního blokátoru. Hypotenzi lze léčit nitrožilním přívodem tekutin a podáním vazopresorických léčiv; mohou být použita i další podpůrná opatření. Jako specifické antidotum pro zvládnutí těžkého útlumu dechu a svalové rigidity lze nitrožilně podat lék ze skupiny opioidních antagonistů, např. naloxon. Je nepravděpodobné, že by útlum dechu po předávkování přípravkem Ultiva trval déle než účinek opioidního antagonisty. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: opioidní anestetikum, ATC kód N01A H06 Mechanismus účinku Remifentanil je selektivní -opioidní agonista s rychlým nástupem a velmi krátkým trváním účinku. -opioidní účinnost remifentanilu antagonizují opioidní antagonisté, jako je naloxon. Farmakodynamické účinky Po podání remifentanilu pacientům a zdravým dobrovolníkům v bolusových dávkách až do 30 g/kg nenastalo zvýšení hladiny histaminu. Novorozenci/kojenci (děti do 1 roku) 16

17 V randomizované (poměr remifentanilu k halothanu 2:1), otevřené, multicentrické studii paralelních skupin hodnotící 60 kojenců a novorozenců ve věku 8 týdnů (průměr 5,5 týdne) s fyzikálním stavem I-II podle klasifikace ASA, kteří podstoupili pyloromyotomii, byly účinnost a bezpečnost remifentanilu (podávaného formou úvodní kontinuální infuze 0,4 μg/kg/min s následnými doplňkovými dávkami nebo změnami rychlosti infuze podle potřeby) porovnávány s halothanem (podaným v 0,4% koncentraci s dalším zvýšením podle potřeby). Udržování anestezie bylo dosaženo pomocí dodatečného podání 70% oxidu dusného (N 2 O) spolu s 30% kyslíkem. Časy do probuzení byly lepší ve skupině s remifentanilem v porovnání se skupinou s halothanem (nesignifikantně). Užití TIVA (Total Intravenous anaesthesia) děti ve věku 6 měsíců až 16 let TIVA s remifentanilem byla při chirurgických výkonech u dětských pacientů porovnávána s inhalační anestezií ve třech randomizovaných, otevřených studiích. Výsledky jsou shrnuty v tabulce níže. Chirurgický zákrok Chirurgie dolní části břicha/urologický zákrok Chirurgie ORL oblasti Obecná chirurgie nebo chirurgie ORL oblasti Věk (rok), (N) 0,5-16 (120) 4-11 (50) 2-12 (153) Studijní podmínky (udržování) TIVA: propofol (5-10 mg/kg/h) + remifentanil (0,125 1,0 μg/kg/min) Inhalační anestezie: sevofluran (1,0 1,5 MAC) a remifentanil (0,125 1,0 μg/kg/min) TIVA: propofol (3 mg/kg/h) + remifentanil (0,5 μg/kg/min) Inhalační anestezie: desfluran (1,3 MAC) a N 2 O směs TIVA: remifentanil (0,2 0,5 μg/kg/min) + propofol ( μg/kg/min) Inhalační anestezie: sevofluran (1 1,5 MAC) + N 2 O směs Extubace (min) (průměr (SD)) 11,8 (4,2) 15,0 (5,6) (p<0,05) 11 (3,7) 9,4 (2,9) Není významný Srovnatelný čas extubace (na základě omezených údajů) Ve studii hodnotící podávání remifentanilu/propofolu ve srovnání s remifentanilem/sevofluranem při chirurgických zákrocích v dolní části břicha/urologických operacích se při podání remifentanilu/sevofluranu objevovala významně častěji hypotenze a při použití remifentanilu/propofolu pak bradykardie. Ve studii hodnotící podávání remifentanilu/propofolu ve srovnání s kombinací desfluran/oxid dusný při chirurgických zákrocích v ORL oblasti byla u subjektů dostávajících desfluran/oxid dusný pozorována významně vyšší srdeční frekvence ve srovnání se subjekty dostávajícími remifentanil/propofol i ve srovnání s výchozími hodnotami. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Eliminace Po aplikaci doporučených dávek remifentanilu se biologický poločas pohyboval v rozmezí 3 až 10 minut. Průměrná clearance remifentanilu u mladých zdravých dospělých osob dosahuje 40 ml/min/kg. Distribuční objem centrálního kompartmentu je 100 ml/kg a distribuční objem v ustáleném stavu je 350 ml/kg. 17

18 Absorpce Koncentrace remifentanilu v krvi jsou úměrné podanému množství v celém rozmezí doporučených dávek. Při každém zvýšení rychlosti infuze o 0,1 g/kg/min se zvýší koncentrace remifentanilu v krvi o 2,5 ng/ml. Přibližně 70 % remifentanilu se váže na plazmatické proteiny. Biotransformace Remifentanil je opioid metabolizovaný esterázami, který je citlivý na hydrolýzu nespecifickými krevními a tkáňovými esterázami. Produktem této metabolizace je karboxylový metabolit, který je u psů 4600krát méně účinný než remifentanil. Studie u člověka naznačují, že veškerá farmakologická aktivita je spojena s mateřskou látkou. Aktivita tohoto metabolitu proto nemá žádný klinický význam. Poločas metabolitu u zdravých dospělých činí 2 hodiny. U pacientů s normální renální funkcí je čas k vyloučení 95 % primárního metabolitu remifentanilu ledvinami přibližně 7 až 10 hodin. Remifentanil není substrátem plazmatické cholinesterázy. Přestup placentou a vylučování do mateřského mléka Studie zkoumající přestup remifentanilu placentou u březích potkaních a králičích samic prokázaly, že jejich mláďata byla před narozením, během intrauterinního růstu a vývoje, exponována remifentanilu a/nebo jeho metabolitům. Složky odvozené od remifentanilu byly vylučovány do mléka laktujících samic potkanů. V klinické studii u lidí byla koncentrace remifentanilu v krvi plodu asi poloviční než v krvi matky. Koncentrace remifentanilu v umbilikální arterii plodu představovala přibližně 30 % jeho koncentrace v umbilikální véně, což svědčí o tom, že remifentanil je v těle plodu metabolizován. Anestezie v kardiochirurgii V průběhu kardiochirurgických výkonů v mimotělním oběhu (kardiopulmonálním bypassem) v řízené hypotermii (28 C) klesá clearance remifentanilu o přibližně 20 %. Snížením tělesné teploty o 1 C klesne clearance remifentanilu o 3 %. Porucha funkce ledvin Rychlost ústupu sedativního a analgetického účinku remifentanilu není ovlivněna funkcí ledvin. Farmakokinetika remifentanilu není významně ovlivněna u pacientů s různým stupněm snížení renálních funkcí ani při podávání až do doby 3 dnů u pacientů na jednotce intenzivní péče. Clearance metabolitu obsahujícího karboxylovou skupinu je snížená u pacientů s poruchou funkce ledvin. U některých pacientů vyžadujících intenzivní péči se středně závažnou/závažnou poruchou funkce ledvin může koncentrace metabolitu s karboxylovou skupinou přesáhnout hodnotu 250krát vyšší, než jsou hodnoty hladiny remifentanilu v rovnovážném stavu. Klinické údaje prokazují, že nahromadění metabolitu nemá za následek klinicky významné -opioidní účinky, a to i přes podávání remifentanilu v infuzích až po dobu 3 dnů. Pro podávání přípravku Ultiva delší než 3 dny nejsou k dispozici žádné dostupné údaje o bezpečnosti a farmakokinetickém profilu metabolitu. 18

19 Neexistují důkazy, že by při umělé náhradě renálních funkcí docházelo k eliminaci remifentanilu. Hemodialýza snižuje hladiny metabolitu obsahujícího karboxylovou skupinu minimálně o 30 %. Porucha funkce jater Farmakokinetika remifentanilu se u pacientů se závažnou poruchou funkce jater čekajících na transplantaci jater nebo během anhepatické fáze transplantace jater nemění. Pacienti se závažnou poruchou funkce jater mohou být citlivější na respiračně depresivní účinky remifentanilu. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat a dávku remifentanilu jim upravovat podle individuálních potřeb. Pediatričtí pacienti U pediatrických pacientů platí, že průměrné hodnoty clearance remifentanilu a jeho distribučního objemu v ustáleném stavu jsou u mladších dětí vyšší a s přibývajícím věkem až asi do 17 let klesají na hodnoty mladých zdravých dospělých. Eliminační poločas remifentanilu u novorozenců není významně odlišný, což svědčí o tom, že změny analgetického účinku po změnách rychlosti infuze remifentanilu by měly být rychlé a podobné jako u mladých zdravých dospělých. Farmakokinetika karboxylového metabolitu je po korekci podle rozdílů v tělesné hmotnosti u pediatrických pacientů ve věku 2 až 17 let podobná jako u dospělých. Starší pacienti U starších pacientů (> 65 let) je v porovnání s mladými pacienty clearance remifentanilu mírně snížena. S přibývajícím věkem se farmakodynamická účinnost remifentanilu zvyšuje. Střední účinná koncentrace (EC 50 ) remifentanilu potřebná k vytvoření vln na elektroencefalogramu (EEG) je u starších pacientů přibližně o 50 % nižší než u mladých pacientů. U starších pacientů proto má být úvodní dávka remifentanilu nižší o 50 % a další dávkování má být pečlivě titrováno podle individuálních potřeb nemocného. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Remifentanil, podobně jako další analogy fentanylu, vyvolával prodloužení akčního potenciálu (ADP) izolovaných psích Purkyňových vláken. Při koncentracích 0,1 µmol (38 ng/ml) nebyly pozorovány žádné účinky. Účinky byly pozorovány při koncentracích 1 µmol (377 ng/ml) a byly statisticky významné při koncentracích 10 µmol (3770 ng/ml). Tyto koncentrace byly 12násobkem, resp. 119násobkem nejvyšších možných volných koncentrací (nebo 3násobkem resp. 36násobkem nejvyšších možných koncentrací v plné krvi) po podání maximálních doporučených dávek. Akutní toxicita Očekávané příznaky µ-opioidní intoxikace byly pozorovány u neventilovaných myší, potkanů a psů po podání velkého jednotlivého bolusu intravenózních dávek remifentanilu. V těchto studiích přežily nejcitlivější druhy (potkaní samci) podání 5 mg/kg. Hypoxií indukované mozkové mikrohemoragie pozorované u psů byly během 14 dnů od ukončení dávkování reverzibilní. 19

20 Toxicita opakované dávky Bolusové podání remifentanilu neventilovaným potkanům a psům vedlo k respirační depresi ve všech dávkovacích skupinách a k reverzibilním mozkovým mikrohemoragiím u psů. Následující vyšetřování prokázalo, že mikrohemoragie byly způsobené hypoxií a nebyly specifické pro remifentanil. Mozkové mikrohemoragie nebyly pozorovány ve studiích s podáváním infuzí u neventilovaných potkanů a psů, protože tyto studie byly prováděny s dávkami, které nezpůsobovaly závažnou respirační depresi. Z preklinických studií bylo odvozeno, že respirační deprese a její následky jsou nejpravděpodobnějšími příčinami závažných nežádoucích účinků u lidí. Intratékální podání glycinového přípravku bez remifentanilu psům vedlo k neklidu, bolestem a ztrátě koordinace a pohybu zadních končetin. Soudí se, že tyto účinky jsou následkem použití glycinu jako pomocné látky. Vzhledem k lepším pufrovacím vlastnostem krve, rychlejší diluci a nízké koncentraci glycinu v přípravku Ultiva nemají tyto nálezy klinický význam pro intravenózní podávání přípravku Ultiva. Studie reprodukční toxicity Remifentanil snižoval fertilitu u samců potkanů při denním podávání po dobu alespoň 70 dnů. Nebyla prokázána neúčinná dávka. U samic potkanů nebyla fertilita narušena. Teratogenní účinky nebyly u potkanů ani králíků pozorovány. Podávání remifentanilu potkanům v průběhu pozdní gestace a laktace neovlivnilo významně přežití, rozvoj ani reprodukční schopnosti F 1 generace. Genotoxicita Remifentanil nevede k pozitivním nálezům v sériích in vitro ani in vivo testů genotoxicity, s výjimkou in vitro studie lymfomu u myší, která vykazovala pozitivní výsledky s aktivací metabolismu. Protože výsledky lymfomů u myší nemohly být potvrzeny v dalších in vitro ani in vivo testech, nepředpokládá se, že by použití remifentanilu představovalo genotoxické riziko pro pacienty. Kancerogenita Dlouhodobé studie kancerogenity nebyly provedeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Glycin Kyselina chlorovodíková (k úpravě ph) 6.2 Inkompatibility Přípravek Ultiva smí být rekonstituován a ředěn pouze doporučenými infuzními roztoky (viz bod 6.6). Přípravek Ultiva nesmí být rekonstituován, ředěn a smíchán s injekčním roztokem Ringerlaktátu ani s Ringer-laktátem a 5% roztokem glukózy. 20