Příloha č. 1 k opravě rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls38632/2008

Transkript

1 Příloha č. 1 k opravě rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls38632/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Haloperidol Decanoat-Richter injekční roztok 70,52 mg/ml 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna ampule po 1,0 ml obsahuje haloperidoli decanoas 70,52 mg (odpovídá haloperidolum 50 mg). Pomocné látky: sezamový olej na injekci Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok. Žlutý nebo zelenožlutý (max. Y 1 ) roztok, čirý a prakticky prostý částic. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Udržovací léčba chronické schizofrenie a jiných psychóz, zejména pokud se akutní léčba haloperidolem ukázala jako účinná. Dále je indikován k léčení jiných duševních poruch a poruch chování, kde psychomotorický neklid vyžaduje udržovací terapii. 4.2 Dávkování a způsob podání Haloperidol Decanoat-Richter je určen pro použití u chronicky psychotických pacientů, kteří vyžadují dlouhodobou parenterální antipsychotickou léčbu. Před zavedením terapie přípravkem Haloperidol Decanoat- Richter musí být pacienti stabilizováni vhodnou antipsychotickou medikací. Haloperidol Decanoat-Richter je určen pouze dospělým a je uzpůsoben podání jednou měsíčně pro většinu pacientů. Podává se hlubokou intramuskulární injekcí do gluteální oblasti. Haloperidol Decanoat-Richter se nesmí podávat intravenózně! Nedoporučuje se podávat více než 3 ml na dávku, protože větší objem již působí nepříjemné lokální pocity. Vzhledem k individuální variabilitě odpovědi na neuroleptika má probíhat počáteční terapie individuálně, nejlépe titrací dávky pod klinickým dohledem. Individuální úvodní dávka závisí na závažnosti projevů a na tom, jak velké dávky vyžadovala udržovací perorální medikace před přechodem na léčení depotním přípravkem. Úvodní dávka přípravku Haloperidol Decanoat-Richter se doporučuje ve výši desetinásobku až patnáctinásobku předchozí denní dávky perorálního haloperidolu. To pro většinu pacientů představuje úvodní dávku 25 mg -75 mg přípravku Haloperidol Decanoat-Richter. Nesmí se překročit maximální úvodní 1/9

2 dávka 100 mg. V závislosti na individuální odpovědi pacienta se dávkování může postupně zvyšovat o 50 mg, dokud není dosaženo optimálního terapeutického účinku. Přiměřená měsíční dávka přípravku Haloperidol Decanoat-Richter často bývá asi dvacetinásobek předchozí denní dávky perorálního haloperidolu. V průběhu úprav dávkování anebo exacerbace psychotických symptomů je možno doplňovat terapii přípravkem Haloperidol Decanoat-Richter ještě i nedepotním haloperidolem. Obvyklý interval mezi jednotlivými injekcemi je 4 týdny. Rozdílnosti v odpovědi pacientů na léčbu si však mohou vynutit úpravu dávkovacího intervalu. U starších a oslabených nemocných se doporučuje zahájit nízkými dávkami, zpočátku 12,5-25 mg haloperidolu (0,25-0,5 ml přípravku Haloperidol Decanoat-Richter) každé 4 týdny. Tuto dávku je možné zvyšovat v závislosti na odpovědi pacienta. Léčivá látka se při nižších teplotách může z roztoku vysrážet. Srážení lze zabránit ohřátím ampulky v rukou. Podat se smí pouze čirý roztok. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na haloperidol nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku; Parkinsonova choroba nebo jiné extrapyramidové onemocnění; Akutní intoxikace alkoholem, hypnotiky-analgetiky a/nebo psychotropními látkami; Komatózní stavy; Leze bazálních ganglií; Nesmí se podávat dětem a mladistvým do 18 let věku; Klinicky významné kardiální onemocnění (např. nedávný infarkt myokardu, dekompenzované srdeční selhání, srdeční arytmie léčené antiarytmiky třídy Ia a III); Prodloužení intervalu QT; Současné užití léků, o kterých je známo, že prodlužují interval QT; Ventrikulární arytmie nebo torsade de pointes v anamnéze, bradykardie, antrioventrikulární blokáda II. nebo III. stupně; Nekorigovaná hypokalemie. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití K zabránění možné neočekávané přecitlivělosti k haloperidolu se doporučuje před aplikací přípravku Haloperidol Decanoat-Richter podat haloperidol perorálně. Vyhodnocení přínosu a rizika léčby haloperidolem je nutné provést ještě před zahájením léčby a pacienti s rizikovými faktory pro komorovou arytmii jako je onemocnění srdce, anamnéza náhlé smrti v rodině a/nebo prodloužení intervalu QT, neupravená elektrolytová nerovnováha, subarachnoidální krvácení, hladovění nebo alkoholismus, musí být pečlivě sledováni (EKG a hladina draslíku v krvi), zejména v počátečním období léčby, aby byla udržována vyrovnaná hladina v plasmě. 2/9

3 Haloperidol se má opatrně podávat pacientům, o kterých je známo, že jsou pomalí metabolizátoři CYP2D6 a v průběhu užívání inhibitorů cytochromu P450. Musí se předcházet současnému užívání antipsychotických látek. Před zahájením léčby haloperidolem se musí vyšetřit EKG. V průběhu léčby se potřeba monitorování EKG stanoví podle individuálních potřeb. Dávka haloperidolu musí být snížena, pokud se během léčby interval QT prodlužuje a léčba se musí přerušit, pokud interval QT přesáhne 500 msec. Doporučuje se také pravidelné sledování hladiny elektrolytů v plasmě. Data ze dvou velkých observačních studií ukázala, že starší pacienti s demencí léčení antipsychotiky mají mírně zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s těmi, kteří antipsychotika neužívají. Z dostupných dat však nelze spolehlivě odhadnout přesnou míru rizika a i jeho příčina zůstává neznámá. Haloperidol není určen k léčbě poruch chování způsobených demencí. V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby přípravkem Haloperidol Decanoat-Richter tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření. Protože se haloperidol metabolizuje v játrech, doporučuje se opatrnost u pacientů s poruchami jater. Po zahájení podávání přípravku Haloperidol Decanoat-Richter je nutné přizpůsobit dávku orálně užívaných antikoagulancií. Při současném podávání látek tlumících CNS může přípravek Haloperidol Decanoat-Richter zvyšovat jejich účinek a způsobit dechový útlum. Z toho důvodu, zejména u starých pacientů, je nutné tuto skutečnost brát v úvahu při stanovení dávky. Jsou některé důkazy o tom, že Haloperidol Decanoat-Richter snižuje práh citlivosti vůči záchvatům. Proto je třeba opatrnosti u nemocných s epilepsií a za okolností, které predisponují ke vzniku křečí (např. odnětí alkoholu a poškození mozku) Tyroxin může zvyšovat toxicitu přípravku Haloperidol Decanoat-Richter. Proto by měl být u pacientů s hypertyreózou podáván pouze se zvláštní opatrností. Antipsychotická léčba u těchto pacientů musí být vždy doprovázena adekvátní léčbou tyreostatiky. Tak jako jiné antipsychotické látky ani Haloperidol Decanoat-Richter se nesmí podávat samostatně v těch případech, kdy převažuje deprese. Může se kombinovat s antidepresivy kzvládnutí takových stavů, kde se společně projevuje deprese a psychóza. Haloperidol může ovlivňovat metabolismus tricyklických antidepresiv (klinický význam není znám). Pokud je nutná současná antiparkinsonická terapie, je třeba s ní pokračovat ještě několik týdnů po poslední injekci přípravku Haloperidol Decanoat-Richter, protože Haloperidol Decanoat-Richter má velmi dlouhý poločas. Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání haloperidolu pacientům, o kterých je známo, že jsou pomalí metabolizátoři CYP2D6. Opatrnosti je třeba také v případě současné terapie inhibitory cytochromu P Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Stejně jako všechna neuroleptika i Haloperidol Decanoat-Richter může zvyšovat útlum centrálního nervového systému vyvolaný jinými léky tlumícími CNS, včetně alkoholu, hypnotik, sedativ nebo silných analgetik. Zesílený účinek na CNS byl zaznamenán při kombinaci s metyldopou. Byly pozorovány interakce při současném podávání léků, o kterých je známo, že prodlužují interval QT (antiarytmika třídy Ia III, oxid arsenitý, halofantrin, levacetylmethadol, mesoridazin, glatifloxacin, moxifloxacin, dolansetron-mesylát, meflochin, sertindol a cisaprid) a léků, o kterých je známo, že způsobují elektrolytovou nerovnováhu. 3/9

4 Současné podávání karbamazepinu, fenobarbitalu a rifampicinu výrazně snižuje plasmatické hladiny haloperidolu. Proto může být třeba při kombinaci s těmito látkami dávkování přípravku Haloperidol Decanoat- Richter podle potřeby zvýšit. Po ukončení aplikace těchto enzymových induktorů pak bývá nutné dávky opět snížit. Haloperidol Decanoat-Richter může antagonizovat účinek adrenalinu a jiných sympatomimetik, např. epinefrinu, a může vyvolat inverzi hypotenzivních účinků některých adrenergních blokátorů, jako např. guanethidinu. Haloperidol Decanoat-Richter může snížit antiparkinsonské účinky levodopy. Haloperidol Decanoat-Richter inhibuje metabolismus tricyklických antidepresiv a zvyšuje tak jejich hladiny v plasmě. Toto může vést ke zvýšené toxicitě tricyklických antidepresiv (anticholinergní účinky, kardiovaskulární toxicita, snížení prahu pro vznik křečí). Pokud se dlouhodobější léčba karbamazepinem přidá k léčbě přípravkem Haloperidol Decanoat-Richter, dojde k významnému poklesu hladin haloperidolu v plasmě. Z toho důvodu se v případě takové kombinované léčby musí dávka přípravku Haloperidol Decanoat-Richter zvyšovat, pokud je to nutné a po vysazení karbamazepinu se opět musí dávka snížit. Při kombinaci přípravku Haloperidol Decanoat-Richter s lithiem byl ve vzácných případech hlášen syndrom připomínající encefalopatii. Není jasné, zda jde o vyhraněnou klinickou jednotku, maligní neuroleptický syndrom a/nebo neurotoxicitu způsobenou lithiem. Syndrom podobný encefalopatii zahrnuje zmatenost, desorientaci, bolesti hlavy, poruchy rovnováhy a ospalost. V jednom hlášení byly zaznamenány abnormality EEG bez jiných příznaků. Z toho důvodu je vhodné v kombinační léčbě s lithiem sledovat EEG. Při kombinaci haloperidolu a lithia se doporučuje podat nejnižší účinnou dávku haloperidolu a monitorování plasmatické hladiny lithia, aby tato byla nižší než 1 mmol/l. Léčba se musí okamžitě přerušit, pokud se projeví příznaky podobné encefalopatii. Haloperidol Decanoat-Richter snižuje účinek orálních antikoagulancií. 4.6 Těhotenství a kojení I když byly v jednotlivých případech popsány poporodní vady následkem vystavení plodu haloperidolu v kombinaci s jinými léky, příčinná souvislost nebyla nikdy určena. Po vystavení plodu in utero haloperidolu v posledním trimestru těhotenství byly pozorovány reverzibilní extrapyramidové symptomy. Proto se přínos z podání v těhotenství musí zvážit s ohledem na potenciální riziko pro plod. Haloperidol se vylučuje do mateřského mléka. U kojených dětí byly popsány ojedinělé případy extrapyramidových příznaků. Pokud je podání přípravku Haloperidol Decanoat-Richter považováno za nezbytné, musí se uvážit, zda přínos kojení převáží možná rizika. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Může se projevit jistý stupeň útlumu nebo pokles bdělosti, zejména při vysokých dávkách nebo po zahájení léčby, které se zhoršují při konzumaci alkoholu nebo s jinými látkami tlumícími CNS. Pacientům je třeba poradit, aby v průběhu léčby neřídili a neobsluhovali stroje až do doby, než bude známa jejich citlivost k léčbě. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky po podání přípravku Haloperidol Decanoat-Richter jsou obecně takové, jako po podání haloperidolu. Stejně jako u jiné injekční léčby i po aplikaci přípravku Haloperidol Decanoat-Richter byly pozorovány lokální reakce. 4/9

5 Poruchy krve a lymfatického systému Občas byl hlášen mírný a obvykle přechodný pokles v krevním obraze. Agranulocytóza, trombocytopenie a přechodná leukopenie byly hlášeny pouze vzácně, obvykle když byl haloperidol podáván spolu s další medikací. Endokrinní poruchy Hormonální účinky antipsychotik-neuroleptik zahrnují hyperprolaktinemii, která může způsobit galaktoreu, gynekomastii a oligo- nebo amenoreu. Byly zaznamenány velmi vzácné případy hypoglykemie a snížení sekrece ADH. Psychiatrické poruchy Byly hlášeny občas a zahrnují: depresi, sedaci, agitaci, ospalost, insomnii, bolest hlavy, zmatenost, vertigo, záchvaty grand mal a zjevnou exacerbaci psychotických příznaků. Poruchy nervového systému Neurologické nežádoucí účinky jsou nejčastější. Extrapyramidové příznaky Jako u všech neuroleptik se mohou objevit extrapyramidové příznaky. Akutní dystonické reakce se mohou objevit brzy po začátku terapie, často při vrcholení koncentrace haloperidolu v plasmě, tj. 3-9 dní po injekci. Byly hlášeny okulogyrické krize a dystonické reakce laryngu. Pomaleji se vyvíjejí parkinsonská rigidita, tremor, hypersalivace, bradykineze, akineze, akutní dystonie a akathisie. Anticholinergika by neměla být předepisována rutinně, ale jen v případě skutečné potřeby, protože mohou snížit účinnost přípravku Haloperidol Decanoat-Richter. Tardivní dyskineze Tardivní dyskineze se může objevit u některých pacientů při dlouhodobé terapii nebo po přerušení léčby. Zdá se, že riziko stoupá se zvyšujícím se věkem, se zvyšujícími dávkami a zejména u žen. Projevy mohou přetrvávat a mohou být u některých nemocných ireverzibilní. Syndrom je charakterizován hlavně rytmickými mimovolními pohyby jazyka, obličeje, úst nebo čelisti. Bylo hlášeno, že jemné pohyby jazyka mohou být časným příznakem tardivní dyskineze. Při přerušení medikace v tomto stádiu se syndrom nemusí plně rozvinout. Pokud se objeví příznaky tardivní dyskineze, je třeba okamžitě zastavit přívod léku a pacient musí být převeden na jinou medikaci. Maligní neuroleptický syndrom Jako ostatní antipsychotika, Haloperidol Decanoat-Richter je spojován se vzácnými případy maligního neuroleptického syndromu (NMS), idiosynkratickou reakcí charakterizovanou hypertermií, svalovou rigiditou, autonomní nestabilitou, poruchami vědomí, komatem a zvýšením plasmatických hladin CPK. Časné varovné příznaky autonomní dysfunkce, jako jsou tachykardie, labilní TK a pocení, mohou předcházet nástup hypertermie. Antipsychotická léčba musí být okamžitě vysazena a doporučuje se vhodná podpůrná léčba a pečlivé monitorování. Dantrolen a bromokriptin se ukázaly jako účinné v léčbě maligního neuroleptického syndromu. Poruchy oka Občas se může objevit rozmazané vidění. U starších pacientů se může rozvinout záchvat glaukomu s uzavřeným úhlem. 5/9

6 Srdeční poruchy Občas byla hlášena tachykardie a hypotenze. Prodloužení intervalu QT, torsade de pointes, komorové arytmie včetně fibrilace komor a komorové tachykardie, a srdeční zástava byly hlášeny vzácně, převážně během parenterálního užívání haloperidolu. Rovněž se objevily případy náhlého nevysvětleného úmrtí. Tyto nežádoucí účinky se mohou častěji objevit po vysokých dávkách a u predisponovaných pacientů. Cévní poruchy V souvislosti s antipsychotiky byly hlášeny případy venózního embolismu, včetně plicní embolie a infarktu a případy hluboké žilní trombózy frekvence není známá. Gastrointestinální poruchy Byla hlášena nauzea a zvracení, ztráta chuti k jídlu, dyspepsie a zácpa. Mohou se objevit změny tělesné hmotnosti. Poruchy jater a žlučových cest Byly hlášeny ojedinělé případy funkčních abnormalit jater nebo hepatitidy, nejčastěji cholestatické, a žloutenka. Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácně byly pozorovány reakce hypersenzitivity, jako je kožní vyrážka, kopřivka, anafylaxe, fotosenzitivita, exfoliativní dermatitida a erythema multiforme. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Může se objevit svalová rigidita. Poruchy ledvin a močových cest Občas se může objevit retence moči. Poruchy reprodukčního systému a prsu Občas se může rozvinout priapismus, poruchy erekce, poruchy sexuálních funkcí včetně ejakulace. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Může se objevit periferní edém, nadměrné pocení nebo salivace, sucho v ústech, poruchy regulace tělesné teploty. 4.9 Předávkování Projevuje se zvýrazněním známých farmakologických a nežádoucích účinků haloperidolu. Nejvýraznějšími projevy jsou: těžké extrapyramidové reakce, hypotenze, sedace. Extrapyramidové příznaky se projevují jako svalová rigidita, generalizovaný nebo lokalizovaný tremor. Může se objevit i hypertenze. V extrémních 6/9

7 případech se může rozvinout komatózní stav a respirační deprese s hypotenzí, vedoucí k šokovému stavu. Mohou se též objevit komorové arytmie, někdy spojené s prodloužením intervalu QT. Terapie předávkování: protože specifické antidotum není známo, je léčba převážně podpůrná. U komatózních pacientů je třeba udržovat průchodné dýchací cesty orofaryngeální nebo tracheální rourkou. Respirační deprese může vyžadovat řízené dýchání. Při hypotenzi a oběhovém kolapsu se podávají intravenózně tekutiny, plasma nebo koncentrovaný albumin, a vazopresorické látky jako dopamin nebo noradrenalin. Adrenalin a epinefrin se nesmí užít. Při těžkých extrapyramidových příznacích se podávají antiparkinsonika anticholinergního typu a v podávání se pokračuje několik týdnů. Vysazovat se musí velmi opatrně, protože se mohou objevit extrapyramidové příznaky. Je třeba monitorovat EKG a vitální funkce a v monitorování je třeba pokračovat, dokud se EKG nevrátí k normě. Těžké arytmie se mají léčit vhodnými antiarytmiky. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, ATC kód: N05AD01 Haloperidol Decanoat-Richter je ester haloperidolu a kyseliny dekanové, a tedy depotní neuroleptikum patřící do skupiny butyrofenonů. Po intramuskulární injekci je Haloperidol Decanoat-Richter postupně uvolňován ze svalové tkáně a pomalu hydrolyzován na volný haloperidol, který vstupuje do systémové cirkulace. Haloperidol je silný antagonista dopaminu, a tedy velmi incizivní neuroleptikum. V mozku má haloperidol incizivní účinky na bludy a halucinace (pravděpodobně interakcí s dopaminovými receptory v mezokortikální a limbické oblasti) a inhibiční účinky díky svému působení na bazální ganglia, tj. nigrostriatální svazky, což také zdůrazňuje extrapyramidové motorické nežádoucí účinky (zejména dystonie, akathisie a parkinsonismus). Haloperidol vyvolává účinnou psychomotorickou sedaci, což také vysvětluje jeho příznivé působení při mánii a jiných syndromech s agitovaností. Resocializační působení se pozorovalo u emočně vyprahlých pacientů. Antidopaminovým působením perifernějšího charakteru lze vysvětlit potlačení nauzey a zvracení (cestou chemorecepční spouštěcí zóny, trigger zone ), relaxaci sfinkterů trávicího ústrojí a zvýšené uvolňování prolaktinu (inhibicí aktivity prolaktin inhibujícího faktoru (PIF-dopamin) na úrovni adenohypofýzy). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Podání přípravku Haloperidol Decanoat-Richter jako depotní intramuskulární injekce vede k pomalému a prodlouženému uvolňování volného haloperidolu. Koncentrace v plasmě se zvyšuje pozvolna, vrcholí obvykle během 3-9 dnů po injekci a potom klesá se zjevným poločasem asi 3 týdnů. Při podávání injekcí jednou měsíčně se ustálené hladiny v plasmě dosáhnou za 2-4 měsíce. Farmakokinetika přípravku Haloperidol Decanoat-Richter po intramuskulární injekci je závislá na dávce. Vztah mezi dávkou a hladinou haloperidolu v plasmě je pro dávky pod 450 mg zhruba lineární. Haloperidol snadno prostupuje hematoencefalickou bariéru. Na bílkoviny plasmy se váže z 92%. Haloperidol je metabolizován v játrech a vylučován močí (40%) a stolicí (60%). Asi 1% dávky se vyloučí v nezměněné formě močí. Metabolity nemají neuroleptické účinky. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Údaje v Tabulce 1 označují široké rozmezí bezpečnosti mezi hodnotami pro LD50 ve studii akutní toxicity u zvířat a doporučovanými dávkami u lidí, například nejnižší (pro psa: 90 mg/kg) a nejvyšší (pro potkana: 850 mg/kg) orální dávky LD50 jsou 300 a 2833krát vyšší než maximální doporučené denní orální dávky pro dospělé s průměrnou tělesnou hmotností (0,3 mg/kg). Tabulka 1 LD50 (mg/kg) hodnoty ve studiích akutní toxicity podle způsobu podání Druh i.v. s.c. per os 7/9

8 Myši Potkani Křečci Nejsou údaje Nejsou údaje 405 Králíci 8 Nejsou údaje Nejsou údaje Psi 18 >80 90 V průběhu 18ti měsíční studie bezpečnosti u potkanů se haloperidol zamíchal do normální denní stravy zvířat a byl konzumován v průměrném množství 33,0; 14,5; 6,5 a 3,5 mg/kg/den. Haloperidol v žádném z těchto množství nezpůsobil abnormality, což bylo potvrzeno opakovaně vyšetřením moče, krevními testy, laboratorním vyšetřením krve a makroskopickým a/nebo mikroskopickým sledováním. Ke konci vyhodnocení se však snížila průměrná tělesná hmotnost i příjem potravy u léčených zvířat ve srovnání s neléčenými (kontroly). Snížení hmotnosti mohlo souviset se sníženým příjmem potravy; později však byl pravděpodobnou příčinou tlumící vlivu samotného léku. Sledování bezpečnosti haloperidolu se provedla i ve dvou studiích u psů. V jednom případě dvě skupiny zvířat (6 v každé) dostávalo buď 2,0 nebo 0,5 mg/kg/den během 6 měsíců; druhá neléčená (kontrolní) skupina 6 zvířat byla také sledovaná. Ve druhém případě byly vyhodnocovány tři skupiny zvířat (8 v každé), bylo jim podáváno buď 12,0; 6,0 nebo 2,0 mg/kg/denně během 12 měsíců; dále bylo sledováno 8 neléčených (kontrolních) psů. Žádné smrtelné případy se neobjevily a žádný ze psů v šestiměsíčním sledování neměl toxické projevy ve vztahu k podávané látce (makro nebo mikroskopické). U 12ti měsíčního sledování se nezjistily změny v hmotnosti nebo v hodnotách vyšetření krve a moče. Jedinou viditelnou změnou ve vztahu k léku bylo přechodné zduření prsou a laktace u 6 z 12 fen. Tento účinek se projevil pouze mezi třetím a osmým týdnem podávání a nebyl závislý na dávce. Zvýšení hodnot SGPT a mírné hepatocelulární změny se zjistily hlavně u jedinců dostávajících denní dávku 12 mg/kg (přibližně 120 a 40krát vyšší než průměrná udržovací a maximální denní dávka doporučená pro dospělé průměrné hmotnosti). Hodnoty změn SGPT byly reverzibilní, k normalizaci došlo ve studiích u zvířat asi měsíc po vysazení dávek; játra u obětovaných zvířat ve stejnou dobu také naznačovala, že došlo i k normalizaci buněčných změn. Pokud byl haloperidol podáván potkanům (0,6-3 mg/kg), králíkům (1,0 a 6,0 mg/kg) a psům (1,0-4,0 mg/kg), potomstvo každého z těchto druhů neprokazovalo ve větší incidenci teratogenní účinek než u kontrolní skupiny. U potkanů dostávajících lék v dávce (4,0 mg/kg), která je dostatečná k vyvolání deprese CNS, bylo zaznamenána prodloužená doba porodu. Dostupné údaje naznačují, že vysoké intravenózní dávky u potkanů (3,0 mg/kg) mohou vést ke snížení nidace u tohoto druhu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Benzylalkohol Sezamový olej na injekci 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání 8/9

9 Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení OPC ampule z hnědého skla s bílým bodem v místě zlomu o objemu 1 ml Velikost balení: 5 x 1 ml 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Léčivá látka se může při nižších teplotách v roztoku vysrážet. Sraženinu lze odstranit ohřátím ampulky v dlani před aplikací. Aplikovat lze pouze čirý roztok. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Gedeon Richter Plc. Gyömrői út H-1103 Budapešť Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 68/054/88-S/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /9