MECHANISMY A LÉČBA DROGOVÝCH ZÁVISLOSTÍ. M. Šustková - Fišerová

Transkript

1 MECHANISMY A LÉČBA DROGOVÝCH ZÁVISLOSTÍ M. Šustková - Fišerová

2 Současné trendy v užívání drog (Evropa, ČR) Klasické drogy Alkohol (6-7% populace ČR závislých), tabák (1/3) Kanabis (v ČR 49% celoživotní prevalence mladistvých) Opioidy (heroin, buprenorfin, fentanyl), stimulancia (pervitin = metamfetamin, kokain, extáze ) Halucinogeny (LSD, psylocibin) V ČR problémových=injekčních uživatelů asi (11 opioidy; 21 pervitin) Novější drogy nové syntetické drogy kathinony (mephedron), syntetické kanabinoidy, piperaziny, tryptaminy, fenylethylaminy, salvia.., přírodní látky Léky (analgetika, psychofarmaka..) KOMBINCE Různé typy uživatelů (rekreační, závislí,

3 DROGY A ZNEUŽÍVANÉ LÁTKY Omamné a psychotropní látky (OPL; Z.167/1998 Sb) Látky různých chemických struktur Látky s různými mechanismy účinků a různými efekty Centrální účinek (ovlivnění CNS) odměna, zážitek, úleva Některé látky navozují při opakovaném podávání stav závislosti

4 DROGY A ZNEUŽÍVANÉ LÁTKY podle hlavního efektu Stimulační efekt zvýšení energie, bdělosti, zlepšení nálady Psychostimulancia Empatogeny, entaktogeny Tlumivý efekt sedace, relaxace, útlum bolesti, anestezie, útlum strachu. Psychedelický efekt halucinace, změna vnímání reality i sebe. Kombinovaný efekt

5 BDZ, barbituráty, disociativní anestetika, alkohol Opioidy, stimulanty, cannabis, halucinogeny, alkohol alkohol AKUTNÍ EFEKT 6 7 Molecular mechanisms of drug action I. Koob, 1998

6 CHRONICKÝ EFEKT Molecular mechanisms of neuroadaptation II. Koob, 1998

7 Forma a znaky užívání látky Množství užívané látky Psychoaktivní účinky (intoxikace) Toxické a jiné biochemické účinky Závislost Chronická onemocnění Nehody,zranění akutní onemocnění Akutní sociální problémy Chronické sociální problémy

8 Závislost na návykových látkách (= toxikománie, drogová závislost atp.) = psychický někdy i fyzický stav charakterizovaný změnami chování a dalšími reakcemi, které vždy zahrnují nutkání užívat drogu opakovaně (ustavičně nebo intermitentně) pro její psychické účinky a dále proto, aby se zabránilo vzniku nepříjemných stavů vznikajících při nepřítomnosti drogy v organismu.

9 Drogové závislosti = MKN 10 F10 F19..Duševní poruchy chování vyvolané účinkem psychoaktivních látek (F10 = alkohol, F11 = opioidy, F12 = kanabinoidy, F13 = sedativa nebo hypnotika, F14 = kokain, F15 = stimulancia, F16 = halucinogeny, F17 = tabák, F18 = organická rozpouštědla, F19 = jiné psychoaktivní látky) Syndrom závislosti pro jednu látku, třídu látek, širší řadu různých látek

10 Klinická diagnóza závislosti: Pokud během posledního roku došlo ke třem a více z následujících projevů: Silná touha nebo pocit puzení užívat látku Potíže v kontrole užívání látky Somatický odvykací stav Průkaz tolerance Postupné zanedbávání jiných potěšení nebo zájmů ve prospěch látky Pokračování přes jasný důkaz škodlivých následků

11 Rizikové faktory závislosti Biologicko - enetické faktory DROGA -účinek drogy - způsob aplikace - věk, brzké užití -dostupnost, cena Prostředí - nejistota zázemí domova -zneužívání dětí - rodiče závislí - vliv vzoru - vliv party - prostředí, úspěšnost - atp. MOZKOVÉ MECHANISMY ZÁVISLOST

12 Bio-psycho-socio-spirituální model závislosti Biologická úroveň biologické faktory, výzkum CNS, genetika (nikotinové receptory α4β2; alkohol synové; pohlaví = ženy citlivější), věk (mladiství a děti zvýšená rizika), atd. Psychologická úroveň psychogenní vlivy a faktory (osobnostní dispozice porucha závislosti na odměně, nízká sebedůvěra, úzkost, deprese) atd. Sociální úroveň kontext, ve kterém se vše děje (dostupnost, pohled na drogy, bezprostřední okolí) atd. Spirituální úroveň vztah k tomu, co mne přesahuje, co dává smysl životu vůbec atd. IMPULS

13 Základní pojmy v DZ Craving = bažení po droze Reinforcement = posilující účinek; reinforcer = posilovač posiluje bažení po droze směřující k aplikaci drogy A) - pozitivní: odměna (např. euforie) přímo zvyšuje pravděpodobnost pokračování v užívání - negativní: podnětem je ulehčení od nepříjemných a/nebo bolestivých stavů (např. fyzické a psychické/motivační symptomy abstinenčního syndromu) B) - nepodmíněný (=droga, abstinenční syndrom) - podmíněný stimulus spojený s aplikací drogy, který zvyšuje pravděpodobnost opakování dávky (=paraphrenalia vazby prostředí např. injekční stříkačka, cigaretová krabička, kouř, atp.)

14 Základní pojmy v DZ Tolerance = vyhasínání účinku při opakovaném podávání - nutnost zvyšovat dávku příslušné drogy pro dosažení původního efektu při opakovaném užívání Abstinenční příznaky = nepříjemné psychické někdy i fyzické symptomy po vysazení drogy (= withdrawal ) Senzitizace = zvýšená reaktivita organismu k příslušné droze během abstinence Neuroadaptace = kaskády neuronálních změn v příslušných neuronálních okruzích, jež se účastní procesů rozlišení významnosti, kontrolních mechanismů, motivace, odměny, paměti, rozhodovacích procesů atp. (neuroplasticita zúčastněných neuronálních struktur)

15 Výzkum mechanismů DZ Experimenty na zvířatech modely závislosti neuro-behaviourální výzkum molekulární(sub-buněčný), genetický výzkum, atp. Epidemiologický výzkum populace genetika dvojčata a adoptivní studie, atp. Experimentální studie u lidí využití citlivých zobrazovacích technik, epigenetické studie Klinické studie farmakoterapie DZ Výzkum farmakoterapeutických preventivních přístupů

16 Experimentální výzkum na zvířatech behaviourální metody obecné modely pro testování chování testování motoriky, aktivity explorační aktivita, motorické schopnosti paměti - bludiště strachu a úzkosti vyvýšené bludiště sociální interakce modely drogové závislosti

17

18

19

20

21

22 Experimentální modely DZ auto aplikace drogy ( selfadministrace ) (intracerebrální autostimulace elektrickými impulsy) podmíněná preference místa ( conditioned place preference ) test rozpoznání drogy mezi různými látkami ( drug discrimination )

23 - i.v.-auto-aplikace i.v. auto-aplikace

24

25

26

27 PODMÍNĚNÁ PREFERENCE MÍSTA fyziologický roztok droga

28 Účinek známých drog v experimentálnich modelech drogové závislosti Experimentální model Látky, které vykazují posilujicí účinek Látky, u nichž,,posilující" účinek nebyl prokázán Test auto-aplikace (,,self-administration ) Psychostimulancia (amfetamin, kokain), opiáty (morfin, heroin), disociativní anestetika (PCP), barbituráty, kanabis, benzodiazepiny, ethylalkohol, nikotin, rozpouštědla Halucinogeny Test,,podmíněné preference místa ( conditioned place preference ) Psychostimulancia (amfetamin, kokain), opiáty (morfin, heroin), benzodiazepiny, ethylalkohol, nikotin, rozpouštědla Disociativní anestetika (PCP) (navozuji averzi k místu podmíněnému drogou), Barbituráty (?) Test,,schopnosti rozpoznání drogy ( discriminative-cue effect ) Prakticky všechny dosud známé drogy mají v testu schopnost být zvířetem rozpoznány mezi ostatními látkami

29

30

31

32 Další modely výzkum závislosti (preklinické, lidské) Vysoce citlivé zobrazovací techniky PET metoda (positron emission tomography; značené ligandy; fluorodeoxyglukoza) PET-CT (X-ray computed tomography), PET-MRI (magnetizace) kombinace SPECT metoda (single-photon emission computed tomography); gamma-emise radionuklid; 3-D obrazy) MRI (magnetic resonance imaging); měkké tkáně, orgány EEG (electro-encephalo graphy) Kombinace různých testů a metod podmíněné chování, mikrodialýza

33 PET studie

34 Mechanismus vzniku závislosti -funkce oblastí CNS

35 Basic subcortical structures of the limbic system Structures important for emotion, behavior, motivation, long-term memory, olfaction; Interactions with cortex an nucleus accumbens pravý gyrus cingulum longitudinal fissura levft gyrus cingulum left fornix septum bulbus olfactorius left thalamus left hippocampus medulla thalamus corpora mammillaria left amygdala

36 Centra blaženosti a dopaminergní systém

37 AMPHETAMINE DA DOPAC HVA hr % of Basal Release Accumbens Caudate Accumbens COCAINE DA DOPAC HVA NICOTINE hr Time After Amphetamine % of Basal Release Accumbens % of Basal Release % of Basal Release Drogy zvyšují hladinu dopaminu ve striatu mnohonásobně více Time After Cocaine Accumbens 5 hr ETHANOL Dose (g/kg ip) Time After Nicotine Source: Di Chiara and Imperato hr Time After Ethanol

38 Zobrazení lidského mozku v různých časech po podání metamfetaminu a kokainu (basální ganglia) koncentrace drog v CNS [11C]d-methamphetamine min [11C]cocaine min after application podání [11C]D-methamfetaminu a [11C]kokainu (nľ19 for each drug) axiální zobrazení v oblastech sekce bazálních ganglií. Rychlá dostupnost do mozku u obou látek, ale - [11C]Dmethamfetamin přetrvává v CNS mnohem déle než [11C]kokain. (Fowler et al, 2008)

39 Farmakokinetika stimulačních drog v lidském striatu ve vztahu k pocitu odměny ( high pocitu) Pocit high koreluje s koncentrací dopaminu (DA) a s mírou zvýšení této koncentrace kokain x metylphenidátu oba blokují DA reuptake uvolňování DA je ukončeno aktivací autoreceptorů: T1/2 kokainu = 20min, T1/2 MP = 60min kokain, MP x AMPh různé mechnismy účinku (Volkow et al, 2011)

40 Dopamin v nucleus accumbens odměna a očekávání odměny Zvýšení koncentrace dopaminu v nucleus accumbens hlásí odchylku od očekávané odměny ve směru plus proto dojde k největším zvýšením dopaminu při prvních setkáních s drogou a tento efekt opakovaným podáváním drogy klesá Koncentrace dopaminu se zvyšuje na podnět spojený s drogou cue efekt při očekávání odměny (princip podmínění)

41 Kokainem vyvolané změny v koncentracích dopaminu v nucleus accumbens u potkanů (kokain aplikován 1x denně 10mg/kg, injekčně i.p.) 1. Injekce kokainu = střední efekt; po 7-denní aplikaci rozvoj senzitizace = mnohem větší zvýšení uvolňování dopaminu; 2. Fyziologický roztok podaný před kokainem = žádný efekt; aplikovaný 3 dny po ukončení sedmidenní aplikace kokainu = zvýšení koncentrace dopaminu = očekávání odměny = princip podmínění. (podle Kalivas and Duffy, 1990)

42 mpfc Očekávaná momentální odměna ( cue efekt spojený s parafrenáliemi) aktivuje okruh ventro-kortiko-baso-gangliární. (aktivace významně koreluje s očekávanou velikostí odměny). Střední mozek, ventrální striatum (=nucleus accumbens) citlivě reagují na důležitost očekávané odměny. Nac c VTA Parafrenália = prvky spojené s užíváním drogy (injekční stříkačka, cinkot skleniček, láhev, kouř, spolu-uživatel. podmíněný efekt, cue efekt Haber and Knutson,

43 Během závislosti (při opakovaném užívání drogy) dochází k down regulaci D2 receptorů v NAC a zároveň ke snížené aktivitě/aktivaci oblastí OFC Correlations between striatal D2R availability and metabolism in prefrontal brain regions (control subjects + cocaine and methamphetamine addicts) (Volkow et al, 2010)

44 Drogy oslovují různé lidi různým způsobem ZINGERUV TROJÚHELNÍK DROGA (nebo patologické hráčství.atp. vzorec rychlé odměny) VNITŘNÍ NASTAVENÍ (set) (setting) = zkušenosti, nálada, očekávání... bolest,vyčerpání, strach, KONTEXT = okolí fyzické a sociální... různé typy stresu

45 Neurotransmiterové systémy hrající roli v DZ Dopamin hlavní pro návyk (craving, odměna, očekávání ) prakticky u všech drog; DA přímo ovlivňují stimulancia Opioidy endogenní opioidní systém odměna a reinforcement účinků opiátů i alkoholu a nikotinu Serotonin regulace biologických rytmů, funkcí jako je chuť, sexuální chování, emoce; hraje roli v konzumaci alkoholu; SSRI GABA alkohol, BZD, barbituráty; antagonisté GABA systému blokují kozumaci alkoholu u potkanů endogenní kanabinoidy - odměna ACh nikotin glutamát - excitační AK; léčba antagonisty CRF vyplavuje stresové hormony při odměně, abstinenci i senzitizaci

46 Závislostní cyklus u DZ závislostní cyklus se skládá ze stádií: - binge / intoxikace/ nestřídmý příjem drogy - withdrawal / negativní vliv odnětí drogy/ abstinenční příznaky - preoccupation / craving / výlučné zaujetí drogou snaha najít neuronální substráty/okruhy pro tato stádia výzkum využití ve (farmako)terapii

47 Preoccupation/anticipation craving Prefrontal cortex: orbital, medial and cingulate Subjective effects craving Thal Sensory information Hippocampus Context Executive control mpfc (AC) DS OFC VS GP AMG Hippo BLA Conditioned cues Insula Interoceptive cue Negative emotional state Stress CeA-AMG,BNST Reinforcement NAC shell/core GO Habits Thalamus Dorsal striatum CRF NE DA Brain stem DA Hypothalamus & brainstem effectors (autonomic, somatic, neuroendocrine) VTA SNc VGP DGP DS= dorsal striatum; VS= ventrlas striatum; BNST= bed nucleus of stria terminalis; GP= globus palidus;bla= basolateral amygdala; AC= anterior commissure; OFC = orbitofrontal cortex; mpfc = medial prefrontal cortex; glutamát; dopamin; noraddrenalin, CRF, dynorfin Withdrawal/ negative affect Binge/intoxication

48 binge / intoxication (DA, opioidy, kanabinoidy, Glu) withdrawal / negative affect (Noradr, CRF, dynorfin) preoccupation / anticipation / craving (Glu) (J.F.Koob a N.D.Volkow, Neuropsychopharmacology REVIEWS

49 U normálního mozku (člověk komplexně zdravý = stav well being ) = když jsou příslušné neuronální okruhy vybalancované = je nastavena funkční vhodná inhibiční kontrola i rozhodovací PFC = prefrontální kortex; OFC = orbitofrontální kortex; ACC = anterior cingulate cortex procesy

50 When these circuits are balanced = proper inhibitory control and decision making When the enhanced expectation value of the drug in the reward, motivation, and memory circuits overcomes the control circuit, this favors a positive-feedback loop initiated by the consumption of the drug and perpetuated by the enhanced activation of the motivation/drive and memory circuits. Volkow et al,2010, PNAS 108 (37)

51 Mechanismus vzniku závislosti - účinky *účinek akutní. odměna ihned, krátkodobě (h) dopamin v mezokortikální oblasti opioidy *účinek chronický adaptace, závislost, tolerance odměna s delším opakováním dopamin opioidy *vysazení syndrom vysazení bažení (craving) *účinek provokační dávky během abstinence senzitizace abstinenční příznaky zpoždění, dlouhodobé (dny) s opakováním odměna velmi dlouhodobý stav (měsíce..) dopamin opioidy CRF po dávce: dopamin opioidy CRF

52 Riziko vzniku závislosti a vzestup tolerance droga psychická závislost somatická závislost tolerance opiáty pervitin kokain kanabinoidy + - (+/-) - LSD extáze benzodiazepiny barbituráty alkohol tabák

53 Na komplexním modelu DZ jsou založeny komplexní léčebné strategie u DZ (včetně případné farmakoterapie): snížit odměňovací vlastnosti drogy (drog) zvýšit odměňovací vlastnosti přirozených zdrojů odměny utlumit/odstranit drogou podmíněné/naučené vazby zvýšit motivaci k aktivitám, které nejsou spojeny s drogou zesílit mechanismy inhibiční kontroly

54 LÉČBA DROGOVÝCH ZÁVISLOSTÍ detoxifikace *(x detoxikace), abstinence substituce prevence relapsu = anti-cravingová léčba adjuvantní léčba primární a sekundární prevence vždy nutný komplexní přístup spojení farmakoterapie (pokud je třeba) a psychoterapie, následná péče, životní náplň, změny ve společnosti

55 Detoxifikace - detoxifikace = očištění těla od drogy během léčby závislosti, snaha o zmírňování abstinenčních příznaků = snížení rizika relapsu - detoxikace = léčba předávkování, otravy

56 Detoxifikace zmírňování abstinenčních příznaků Alkohol - až delirium tremens! clomethiazol, tiaprid, melperon, (BDZ) Benzodiazepiny křečové stavy! postupně pomalu snižovat dívku BZD atypická antipsychotika, SSRI Opioidy možná opioidní substituce SSRI, trazodon, neuroleptika Stimulancia kokain, amfetaminy antidepresiva (SSRI, TCA, trazodon), neuroleptika Tabák nikotin subtituce nebo premedikace anti-cravingovými léřivy

57 Substituce Snaha o zmírnění rizik hlavní drogy aplikace (p.o., s.lingv. ), pomalejší nástup efektu, mírnější a delší průběh ( pouze určitá saturace systému ) Pouze u některých drog Opioidy (heroin) methadon, buprenorfin (+naloxon) Tabák nikotin náplast, žvýkačka, inhalátor Stimulancia (pervitin) - methylfenidát

58 Možné farmakologické přístupy prevence relapsu drogové závislosti: * Pozitivní posilovací účinek Farmakologie prevence odměny anti-cravingové látky Podmíněné chování prevence očekávání odměny * Negativní posilovací účinek Farmakologie zmírnění příznaků z odnětí léčba ve fázi detoxifikace Podmíněné chování potlačení tvorby vazby při neuroadaptaci potlačení podmíněné vazby syndromu z odnětí

59 Anti-cravingové látky * opioidní systém: antagonisté: naltrexon, nalmefen agonisté/antagonisté: buprenorfin (kombinace buprenorfinu s naloxonem omezuje možnost buprenorfinu i.v.) zneužívání * serotonergní systém: SSRI (= inhibitory uptake) - fluoxetin atp. *serotonergní a noradrenergní systém (=inhibitory uptake): bupropion *glutamatergní systém: antagonisté - acamprosat *cholinergní systém: vareniklin

60 LÉČBA DZ Rubešovo schéma kurability (osobnostní výbava v interakci s drogou) Návyková látka v čase omezuje schopnosti a možnosti člověka souběžně s nárůstem psychopatologických projevů Léčba musí být vhodně načasovaná = u závislého je nutná dostatečná vnitřní motivace k léčbě a současně ještě dostatek fyzických aj. předpokladů ke spolupráci na léčebném procesu 120 procenta Narůstající čas schopnosti problémy

61 Terénní program Kontaktní centrum Detoxifikace (psychiatrické léčebny a kliniky, AT ambulance) Substituční léčba Ambulantní léčba (stacionáře, AT ambulance, poradny) Střednědobá léčba (AT oddělení, psychiatrických léčeben a klinik) Dlouhodobá léčba (terapeutické komunity) Doléčovací centra

62 INFORMACE o OPL a DZ informační portál NMS ČR (Národní monitorovací středisko) při Úřadu vlády ČR EMCDDA = Evropské monitorovací středisko pro drogy a drogovou závislost (Lisabon) web ústavu farmakologie Historie, příčiny a léčení drogových závislostí Systém péče o drogově závislé - seznam služeb pro drogově závislé v ČR kontaktní adresy Taneční drogy 1. a 2. část Databáze vzorky extáze Specifické weby:

63 Děkuji za pozornost.