Autoimunitní procesy. Jana Švarcová, Tereza Popelková

Transkript

1 Autoimunitní procesy Jana Švarcová, Tereza Popelková

2 Autoimunitní onemocnění fyziologický jev - schopnost imunitního systému rozpoznávat antigeny vlastních tkání (homeostatické mechanizmy) autoimunitní onemocnění autoimunitní reakce vedoucí k poškození tkání zánět hlavní rys autoimun. chorob označení IMID (immune mediated inflammatory disorders)

3 Etiologie autoimunitních chorob Vnitřní faktory genetické asociace s MHC - HLA geny geny kódující cytokiny deficit/nadbytek určitého cytokinu geny regulující apoptózu hormonální častější u žen (dospívání porod těhotenství) rozdílná citlivost regulačních T-buněk k estrogenům u žen a mužů Vnější faktory spouštěče infekce různé mechanizmy; kombinace stres aktivace neuroendokrinní osy a hormonální dysbalance léky modifikace autoantigenů a porušení regulačních mechanizmů Chemikálie UV záření

4 Autoimunitní onemocnění Postupný vznik Fáze: vnímavost genetická predispozice iniciace porucha tolerance tvorba protilátek propagace známky zánětlivého poškození tkání regulace zhojení zánětu (spontánně/léčba) nezhojený zánět progrese (jeden/více orgánů) Konečné stádium nevratné poškození

5 Autoprotilátky Ig specificky namířeny proti vlastním tkáním Orgánově specifické a nespecifické Nález = diagnóza autoimunitní choroby Prognostický ukazatel, ukazatel aktivity či podtypu Nález je nutno posuzovat s klinickými symptomy

6 Klasifikace autoimunitních onemocnění Orgánově specifické autoimunitní choroby Diabetes mellitus 1.typu - postižení ostrůvků slinivky břišní Hashimotova thyreoiditida a Graves- Basedowova nemoc - štítná žláza Celiakie, Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida - zažívací ústrojí Roztroušená skleróza, Guillain-Barrého syndrom - CNS Addisonova nemoc -nadledviny Primární biliární cirhóza, sklerozující cholangitida, autoimunitní hepatitida játra Systémové autoimunitní choroby Revmatoidní artritida - postižení kloubů, méně často plic nebo kůže Systémový lupus erythematodes (SLE) - multiorgánové postižení (zvláště ledviny a mozek), postižení kůže, kloubů, ledvin, srdce, mozku, erytrocytů aj. Sklerodermie - pojivové tkáně (kolagenóza); chronický progredující charakter. Nejprve postihuje kůži a pohybový systém, později vnitřní orgány. Sjögrenův syndrom - postižení slinných žláz, slzných žláz, kloubů Goodpastureův syndrom - postižení plic a ledvin Wegenerova granulomatóza - nekrotizující vaskulitida, postihuje dýchacího ústrojí s tvorbou granulomů a glomerulonefritidou Polymyalgia rheumatica - zánětlivé revmatické onemocnění; především starší populace. Bolest ramenních a pánevních pletenců a šíjových svalů, spojená s výraznou ztuhlostí Temporální artritida/velkobuněčná artritida - postižení tepen hlavy a krku

7 Revmatoidní artritida (RA) systémové onemocnění zánětlivá polyartritida (chronický zánět - synoviální hypertrofie s infiltrací zánětlivých b., destrukce kloubní chrupavky a dekalcifikace kosti) výskyt převážně mladí nemocní (20-40 let) a premenopauzální ženy převaha žen k mužům (2-3 : 1) přibližně 1 % populace

8 RA hlavním příznakem RA symetrický otok a bolestivost kloubů; zejména drobné klouby rukou a nohou ranní ztuhlost trvající déle než 1 hod. postupně vede k rozvoji kloubních destrukcí a deformit etiologie příčina vzniku a rozvoje RA stále neznámá. Na vzniku se podílí více faktorů (gen. predispozice, virové a bakteriální Ag), které aktivují imunitní systém. U 80 % pacientů přítomny revmatoidní faktory (AB proti Fc fragmentu IgG).

9 Účinek cytokinů na patogenezi RA autoantigen aktivace a proliferace T-buněk produkce prozánětlivých cytokinů vznik autoimunitní reakce postižené ložisko lymfocyty, neutrofily, makrofágy klíčová úloha T-lymfocyty, které poté aktivují B-buňky produkující Ab v postiženém kloubu zánětlivé buňky produkují ROS (původně určené pro likvidaci Ag) nadbytek radikálů destrukce chrupavky (chondrocyty) a kostních buněk

10 Diagnostika - Laboratorní nálezy zánětlivé markery I. reaktanty akutní fáze zánětu (CRP), FW elektroforéza sérových bílkovin akutní/chronický stav (α 2 -globuliny/ γ-globuliny), Alb synoviální tekutina žlutá, zakalená a má sníženou viskozitu

11 Diagnostika - Laboratorní nálezy II. autoprotilátky: revmatoidní faktory (RF) Ab reagují s Fc částí molekuly IgG % pacientů s RA (tzv. séropozitivni) 20 % pacientů test negativní (tzv. séronegativní) antinukleární protilátky (ANA) - pozitivní % případů protilátky proti citrulinovanému cyklickému peptidu (ACPA) velká specifičnost 80 % pacientů (1 % populace) antiperinukleární faktory (APF)

12 Diagnostika RA III. anamnéza se zaměřením na revmatologickou symptomatologii artrosonografie (časná stádia RA) RTG vyšetření kloubů MR

13 Roztroušená skleróza (RS) chronické zánětlivé onemocnění CNS, při kterém dochází k poškození nervové tkáně odbouráváním myelinu a následně k rozpadu axonů cílovými antigeny autoimunitního útoku - antigeny myelinové pochvy obalující nervová vlákna

14 Epidemiologie RS vliv zeměpisné šířky (u nás nejčastější invalidizující onemocnění z neurologických příčin u mladších pacientů); výskyt onemocnění se zvyšuje se vzdáleností od rovníku, nejhojnější je v mírném pásu severní polokoule počátek onemocnění mezi let převaha žen k mužům, cca 2:1 prevalence v ČR cca 100/ obyvatel genetická dispozice

15 Patogeneze RS iniciátory nemoci Tlymfocyty (autoagresivní) vznik mnohočetných zánětlivých ložisek (tzv. plaků) v bílé hmotě mozku a míše velikost plaků mm - cm

16 Projevy nemoci RS příznaky ložiskové i celkové neurologické příznaky - dány dráhou, v jejímž průběhu se demyelinizace a axonální ztráta odehrávají rozmanitost příznaků různé lokality mozku, míchy a zrakových nervů nejčastější příznaky začátku onemocnění - poruchy zraku (tzv. optická neuritida) a poruchy citlivosti, poruchy rovnováhy 30 % nemocných - poruchy učení, pozornosti, rychlosti zpracování informací a paměti nejzávažnějšími příznaky - poruchy hybnosti (1-4 končetiny v různých kombinacích). Reverzibilita poruch hybnosti je větší na počátku onemocnění. příznaky celkové únava, poruchy spánku, změny nálad (poruchy nálad - až 55 % pacientů; velmi často deprese)

17 Diagnostika RS dg cíl - průkaz diseminace zánětlivého procesu v prostoru CNS a čase; definitivní diagnóza - stanovena podle charakteru průběhu podezření na toto onemocnění abnormální výsledky tří pomocných vyšetření: MR, vyšetření MMM a evokované potenciály (EP) definitivní stanovení diagnózy RS - McDonaldova kritéria; zásadní přínos těchto kritérií - začlenění MR nálezů (tzn. zahrnují klinický, laboratorní a radiologický nález)

18 Diagnostika - Laboratorní nálezy vyšetření MMM - intratekální syntéza IgG kvalitativně přítomnost oligoklonálních IgG pásů kvantitativně zvýšená produkce IgG v CNS Typ 1 v séru i v moku pouze polyklonální IgG normální nález Typ 2 oligoklonální proužky pouze v moku lokální syntéza IgG (např. RS) Typ 3 oligoklonální proužky v moku a další oligoklonální proužky v likvoru i v séru lokální syntéza IgG a produkce protilátek v organizmu (např. chronická infekce CNS, RS)

19 Humorální imunita u RS antigeny u RS: cizorodé (viry spalniček, zarděnek, herpes) vlastní autoantigeny neuronů (myelin) MBP - AA sekvence tohoto proteinu obdobná u většiny živočichů (Mr Da) - lokalizace cytoplazmatická strana myelinové vrstvy - shoda v AA sekvenci pozice např. se sekvencemi hemaglutininu viru chřipky, polymerázou HBV, proteiny virů spalniček a EBV!! k indukci onemocnění stačí shoda pouze v několika AA proteinu MBP Hlavní proteiny autoimunitní imunopatologické reakce: MBP - myelinový bazický protein PLP - proteolipidový protein MOG - myelinový oligodendrocytární glykoprotein MAG - glykoprotein asociovaný s myelinem

20 Autoimunitní postižení endokrinního systému Hashimotova thyreoiditida Graves-Basedowova choroba Diabetes mellitus I. typu Addisonova choroba Autoimunitní polyglandulární syndrom

21 Graves-Basedowova choroba hyperfunkce thyroidu (thyreotoxikóza) projevy hyperthyroidismus thyreotoxikóza často exoftalmus

22 Graves-Basedowova choroba struma měkká, difúzní, bohatě vaskularizovaná (víry, šelesty); u starších pacientů tvorba uzlů hypermetabolický syndrom kůže vlhká, opocená, teplá, vypadávání vlasů, třepení nehtů úzkostnost, emoční labilita, svalová slabost a atrofie (tyreotoxická myopatie) jemný třes rukou, nespavost, neklid, tlaky v očích váhový úbytek (v krátké době i > 10 kg) často se zvýšenou chutí k jídlu výrazné kardiovaskulární příznaky starší pac. tachykardie, poruchy rytmu (fibrilace síní)

23 Diagnostika ft4, TSH, ft3 doplnění: anti-tpo_ab, TRAK (Ab proti tyreoidálnímu receptoru) UZ nehomogenní ŠŽ, uzlovatění a typická vysoká perfuze

24 Systémový lupus erythematodes (SLE) chronické zánětlivé onemocnění, které může postihnout všechny tkáně a orgány v těle genetická dispozice HLA DR2, HLA DR3 převážně ženy (9:1), prevalence 1:4000 imunopatogeneze ukládání imunokomplexů ve tkáních: glomeruly nefritida kůže motýlovitý erytém ve tváři diskoidní lupus (horní část trupu, paže, krk, hlava) fotosenzitivita

25 Klinický obraz a diagnostika celkové projevy - postižení CNS (bolesti hlavy, křeče, cévní mozková příhoda; poruchy nálad a chování, deprese, poruchy koncentrace a paměti) artritida nebo artralgie zánět pohrudnice / zánět osrdečníku anémie ledviny lupusová glomerulonefritida proteinurie, sediment válce, erytrocyturie, pyurie

26 Diagnostika - Laboratorní nálezy autoprotilátky proti jaderným Ag (ANA) autoprotilátky proti dsdna ( 70 % nemocných) antikardiolipinové Ab antikardiolipinový sy. KO leukocyty, erytrocyty, trombocyty, Hb FW, CRP

27 KAZUISTIKY

28 Pacientka, 41 let Kazuistika I. OA: běžné dětské nemoci. V dětství opakované angíny, v 18 letech tonzilektomie. RA: otec po infarktu myokardu, vysoký TK; matka léčena pro deprese a sníženou fci štítné žlázy; bratr zdráv NO: v poslední době trpí velkým stresem, rozvod před 6 měsíci. Před měsícem prodělána protahovaná viróza doprovázená bolestí svalů a kloubů. Od této doby pociťování únavy, nechutenství a v odpoledních hodinách teplota (do 37,5 C). Před týdnem otoky kloubů, silně bolestivé; bolestivá chůze. Ráno ztuhlost kloubů, cca 2 hodiny. Pro kloubní obtíže znemožněn výkon zaměstnání grafička.

29 Kazuistika I. Fyzikální vyšetření: TK 100/60; P 72/min; T 37,3 C; uzliny nehmatné, ŠŽ nezvětšena; srdeční akce pravidelná HK symetrický otok kloubů; klouby teplé, bolestivost při stisku/pohybu, nedovření pěsti DK kyčel volná pohyblivost; kolenní klouby oteklé, teplé, možnost výpotku Páteř volná pohyblivost Laboratoř: FW 75/88; KO norma; CRP 46,3 mg/l; základní BCH norma; Moč/sediment - norma? Dg?

30 Kazuistika II. Pacientka, 34 let: NO: časté pocení, netolerance tepla, únava, nesoustředěnost, padání vlasů, řidší stolice, úbytek váhy (7 kg/rok), bušení srdce, zvýšená klidová srdeční frekvence (cca 120/min) OA: před 10 lety-nespecifikované onem. ŠŽ RA: bez pozoruhodností FA: HA

31 Kazuistika II. Fyz.vyšetření: TK 120/55 mmhg, TF 118/min, DF 14/min, teplota 36,7 C, opocená, řidší vlasy, exoftalmus, mírně zvětšená ŠŽ, systolický šelest nad mitrální chlopní Laboratoř: biochemie v normě, TSH (0,002 miu/l), glykémie (20 mmol/l), ft4 (42,7 pmol/l), TRAK (25 IU/l) RTG: norma EKG: sinusová tachykardie? Dg? Které onemocnění způsobilo výše popsané symptomy a nálezy? Imunopatolo. mechanismy tohoto onem.? Jaké jiné příznaky by přicházely u pacientky v úvahu? Můžeme na základě popsaných nálezů očekávat přítomnost jiného autoimunitního onem., jestli ano, tak jakého + testy na předpokládané jiné autoim.onem.?