SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jedna tableta obsahuje escitalopramum 10 mg (ve formě escitaloprami oxalas)

Transkript

1 Sp.zn. sukls54028/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Escitalopram Stada 10 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje escitalopramum 10 mg (ve formě escitaloprami oxalas) Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Bílé oválné (cca 8,1x5,6 mm) potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba depresivních epizod. Léčba panické poruchy s nebo bez agorafobie. Léčba sociální úzkostné poruchy (sociální fobie). Léčba generalizované úzkostné poruchy. Léčba obsedantně kompulzivní poruchy. 4.2 Dávkování a způsob podání Bezpečnost denních dávek vyšších než 20 mg nebyla prokázána. Escitalopram Stada se užívá v jedné denní dávce společně s jídlem nebo nalačno. Depresivní epizody Obvyklá dávka je 10 mg jednou denně. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možno dávku zvýšit na maximálně 20 mg denně. Antidepresivní účinek obvykle nastupuje po 2-4 týdnech léčby. Po ústupu příznaků je pro upevnění terapeutické odpovědi nutné pokračovat v léčbě po dobu nejméně 6 měsíců. Panická úzkostná porucha s nebo bez agorafobie Doporučená úvodní dávka je 5 mg denně během prvního týdne a poté se zvyšuje na 10 mg denně. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možno dávku zvýšit na maximálně 20 mg denně. Nejvyššího účinku je dosaženo přibližně po 3 měsících léčby. Léčba trvá několik měsíců. Sociální úzkostná porucha 1

2 Obvyklá dávka je 10 mg jednou denně. K ústupu příznaků dochází obvykle během 2-4 týdnů. Poté může být dávka v závislosti na individuální odpovědi pacienta snížena na 5 mg denně nebo zvýšena na maximálně 20 mg denně. Sociální úzkostná porucha je onemocnění s chronickým průběhem. Doporučená délka léčby k upevnění terapeutické odpovědi je 12 týdnů. Dlouhodobá léčba respondérů byla studována 6 měsíců a může být individuálně zvážena jako prevence relapsu onemocnění. Přínos léčby by měl být přehodnocován v pravidelných intervalech. Sociální úzkostná porucha je dobře definované diagnostické označení pro specifické onemocnění, které by se nemělo zaměňovat s nadměrnou ostýchavostí. Farmakoterapie se doporučuje pouze tehdy, pokud onemocnění podstatně omezuje pacienta v zaměstnání nebo společenském životě. Význam farmakoterapie v porovnání s kognitivně-behaviorální terapií nebyl hodnocen. Farmakoterapie je však součástí celkového léčebného přístupu k pacientovi. Generalizovaná úzkostná porucha Úvodní dávka je 10 mg jednou denně. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možno dávku zvýšit na maximálně 20 mg denně. Dlouhodobá léčba respondérů užívajících 20 mg denně byla hodnocena po dobu nejméně 6 měsíců. Přínos léčby a dávka by měly být přehodnocovány v pravidelných intervalech (viz bod 5.1). Obsedantně kompulzivní porucha (OCD) Úvodní dávka je 10 mg jednou denně. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možno dávku zvýšit na maximálně 20 mg denně. OCD patří mezi chronická onemocnění. Pacienti by měli být léčeni dostatečně dlouhou dobu, aby došlo k plnému ústupu symptomů. Přínos léčby a dávka by měly být přehodnocovány v pravidelných intervalech (viz bod 5.1). Starší pacienti (nad 65 let) Úvodní dávka je 5 mg jednou denně. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možné zvýšit dávku až na 10 mg denně (viz bod 5.2). Účinnost přípravku Escitalopram Stada v léčbě sociální úzkostné poruchy nebyla u starších pacientů zkoumána. Děti a dospívající (do 18 let) Escitalopram Stada by neměl být používán k léčbě dětí a dospívajících do 18 let (viz bod 4.4). Snížená funkce ledvin Dávkování u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CL cr do 30 ml/min) je zapotřebí zvýšené opatrnosti (viz bod 5.2). Snížená funkce jater Pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater by měli užívat úvodní dávku 5 mg denně po dobu prvních dvou týdnů léčby. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možno dávku zvýšit na 10 mg denně. Opatrnost a pečlivá titrace dávky jsou nezbytné u pacientů s významným snížením funkce jater (viz bod 5.2). Pomalí metabolizátoři cytochromu CYP2C19 U pacientů, o nichž je známo, že jsou pomalí metabolizátoři enzymového systému CYP2C19, se 2

3 doporučuje úvodní dávka 5 mg denně po dobu prvních dvou týdnů léčby. V závislosti na individuální odpovědi pacienta je možno dávku zvýšit na 10 mg denně (viz bod 5.2). Příznaky z vysazení doprovázející ukončení léčby Je třeba se vyvarovat náhlého vysazení přípravku. Při ukončování léčby escitalopramem by měla být dávka postupně snižována během nejméně 1-2 týdnů, aby se snížilo riziko příznaků z vysazení (viz bod 4.4 a 4.8). Pokud se během snižování dávky nebo po ukončení léčby vyskytnou obtížně snesitelné příznaky, může být zvážen návrat k předchozí předepsané dávce. Následně může lékař pokračovat ve snižování dávky, které by ale mělo probíhat mnohem pomaleji. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na escitalopram nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Současná léčba neselektivními ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy (MAO inhibitory) je kontraindikována z důvodu rizika vzniku serotoninového syndromu doprovázeného agitovaností, tremorem, hypertermií apod. (viz bod 4.5). Kombinace escitalopramu a reverzibilních MAO-A inhibitorů (např. moklobemid) nebo reverzibilního neselektivního MAO inhibitoru linezolidu je kontraindikována z důvodu rizika vzniku serotoninového syndromu (viz bod 4.5). Escitalopram je kontraindikován u pacientů se známým prodloužením QT intervalu nebo se syndromem vrozeného dlouhého QT intervalu. Je kontraindikováno současné podávání escitalopramu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Následující zvláštní upozornění a opatření se vztahují na celou skupinu SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu). Použití u dětí a dospívajících do 18 let Escitalopram Stada by neměl být používán k terapii dětí a dospívajících do 18 let. Sebevražedné chování (pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a hněv) byly v klinických studiích mnohem častěji pozorovány u dětí a dospívajících léčených antidepresivy v porovnání s těmi, kteří byli léčeni placebem. Jestliže je přesto na základě klinické potřeby rozhodnuto o léčbě, pacient by měl být pečlivě sledován pro výskyt sebevražedných symptomů. Navíc nejsou k dispozici údaje o dlouhodobé bezpečnosti u dětí a dospívajících týkající se růstu, dospívání a rozvoje kognitivních a behaviorálních funkcí. Paradoxní úzkost U některých pacientů s panickou poruchou se při zahájení léčby antidepresivy mohou zvýraznit symptomy úzkosti. Tato paradoxní reakce obvykle odezní během dvou týdnů léčby. Ke snížení pravděpodobnosti výskytu anxiogenního účinku se doporučuje léčbu zahájit nižší úvodní dávkou (viz bod 4.2). Záchvaty křečí Podávání escitalopramu má být ukončeno u všech pacientů, u kterých se objeví záchvaty. U pacientů s nestabilní epilepsií je třeba se vyhnout podávání přípravků typu SSRI a pacienti s kontrolovanou epilepsií musí být pečlivě sledováni. Podávání SSRI je třeba ukončit, pokud se četnost záchvatů 3

4 zvýší. Mánie Přípravky typu SSRI by měly být používány s opatrností u pacientů s anamnézou mánie/hypománie. U pacientů, kteří vstoupí do manické fáze, je nutno přípravky typu SSRI vysadit. Diabetes U pacientů s diabetem může léčba přípravky typu SSRI narušit kontrolu glykemie (ve smyslu hypoglykemie/hyperglykemie). Může být nutné upravit dávkování inzulinu a/nebo perorálních antidiabetik. Sebevražda/ sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (příhod souvisejících se sebevraždou). Toto riziko přetrvává, dokud nedojde k významné remisi. Jelikož se zlepšení stavu nemusí projevit během několika prvních nebo i více týdnů léčby, měli by být pacienti pečlivě sledováni, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stadiích uzdravování zvýšit. Také další psychiatrická onemocnění, u nichž je přípravek Escitalopram Stada předepisován, mohou být doprovázena zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc mohou tato onemocnění probíhat společně s depresivní poruchou. Při léčbě pacientů s dalšími psychiatrickými onemocněními se proto musí dodržovat stejná opatření, jako při léčbě pacientů s depresivní poruchou. Pacienti, kteří mají v anamnéze výskyt příhod souvisejících se sebevraždou, nebo ti, kteří vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby, mají vyšší riziko sebevražedných myšlenek nebo pokusů o sebevraždu a měli by být během léčby pečlivě sledováni. Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných u dospělých trpících psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování u mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy. Pacienti, a zvláště ti, kteří mají zvýšené riziko, by měli být během léčby pečlivě sledováni, a to především na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni na to, že je nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a na to, že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. Akatizie/ psychomotorický neklid Léčba SSRI/SNRI může být doprovázena rozvojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným nebo úzkostným neklidem a potřebou pohybu, často spojenými s neschopností zůstat sedět či stát v klidu. Pravděpodobnost výskytu je nejvyšší během prvních několika týdnů léčby. U pacientů s těmito příznaky může být zvýšení dávky škodlivé. Hyponatremie Hyponatremie, pravděpodobně způsobená nepřiměřeným uvolňováním antidiuretického hormonu (syndrom SIADH), byla vzácně pozorována při léčbě SSRI a zpravidla se upraví po ukončení léčby. U pacientů se zvýšeným rizikem hyponatremie je zapotřebí opatrnosti (starší pacienti nebo pacienti s cirhózou nebo při současné léčbě s přípravky, které mohou způsobit hyponatremii). Krvácení Při léčbě SSRI byly hlášeny případy podkožního krvácení jako je ekchymóza a purpura. U pacientů užívajících SSRI se doručuje opatrnost, zejména při současném užívání perorálních antikoagulancií nebo jiných přípravků ovlivňujících funkci krevních destiček (např. atypická antipsychotika, fenothiaziny, většina tricyklických antidepresiv, kyselina acetylsalicylová, nesteroidní antirevmatika (NSAID), tiklopidin, dipyridamol) a u pacientů se sklony ke krvácení. ECT (elektrokonvulzivní terapie) 4

5 Klinická zkušenost se současným podáváním SSRI a ECT je omezená, a proto je zapotřebí zvýšené opatrnosti. Serotoninový syndrom Pokud se escitalopram podává současně s léčivými přípravky, které mají serotonergní účinky, jako je sumatriptan nebo jiné triptany, tramadol a tryptofan, je zapotřebí opatrnosti. Ve vzácných případech byl u pacientů užívajících SSRI současně se serotonergně působícími léčivými přípravky hlášen serotoninový syndrom. Kombinace symptomů jako agitovanost, tremor, myoklonus a hypertermie může naznačovat rozvoj serotoninového syndromu. V takovém případě musí být léčba SSRI a serotonergními přípravky neprodleně přerušena a zahájena symptomatická léčba. Třezalka tečkovaná Současné podávání SSRI a rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) může zvýšit riziko výskytu nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Příznaky z vysazení doprovázející ukončení léčby Příznaky z vysazení jsou při ukončování léčby časté, obzvláště pokud je ukončení náhlé (viz bod 4.8). V klinických studiích se vyskytovaly nežádoucí účinky během ukončování léčby u 25 % pacientů léčených escitalopramem a u 15 % pacientů užívajících placebo. Riziko výskytu příznaků z vysazení závisí na několika faktorech, k nimž patří délka léčby, dávka užívaná během léčby a rychlost snižování dávky. Závratě, smyslové poruchy (včetně parestezie a pocitů elektrických výbojů), poruchy spánku (včetně nespavosti a živých snů), agitovanost nebo úzkost, nauzea a/nebo zvracení, tremor, zmatenost, pocení, bolest hlavy, diarea, palpitace, emoční labilita, podrážděnost a poruchy zraku se vyskytly nejčastěji. Tyto symptomy jsou obvykle mírné až střední intenzity, ale u některých pacientů může být jejich intenzita závažná. Příznaky se obvykle objevují během prvních dnů po ukončení léčby, ale mohou se též velmi vzácně vyskytnout u pacientů, kteří zapomněli užít předepsanou dávku. Příznaky obvykle spontánně odezní během dvou týdnů, ale u některých pacientů mohou přetrvávat delší dobu (2-3 měsíce či déle). Při ukončování léčby se proto doporučuje vysazovat escitalopram postupným snižováním dávky během několika týdnů nebo měsíců, dle individuální potřeby pacienta (viz bod 4.2 Příznaky z vysazení doprovázející ukončení léčby ). Ischemická choroba srdeční Z důvodu omezených klinických zkušeností u pacientů s ischemickou chorobou srdeční se doporučuje opatrnost (viz bod 5.3). Prodloužení QT intervalu Bylo zjištěno, že escitalopram způsobuje na dávce závislé prodloužení QT intervalu. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu a ventrikulárních arytmií včetně torsade de pointes a to převážně u žen, pacientů s hypokalemií nebo s již existujícím prodloužením QT intervalu nebo jiným srdečním onemocněním (viz body 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 a 5.1). Opatrnost se doporučuje u pacientů se signifikantní bradykardií, nebo u pacientů s nedávno prodělaným akutním infarktem myokardu nebo nekompenzovaným srdečním selháním. Poruchy elektrolytové rovnováhy jako je hypokalemie nebo hypomagnesemie zvyšují riziko maligních arytmií a měly by být upraveny před zahájením léčby escitalopramem. U pacientů se stabilizovaným srdečním onemocněním by se mělo před zahájením léčby zvážit EKG 5

6 vyšetření. Pokud se během léčby escitalopramem objeví známky srdeční arytmie, léčba by měla být přerušena a mělo by být provedeno EKG vyšetření. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce Kontraindikované kombinace: Ireverzibilní neselektivní inhibitory MAO Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky u pacientů léčených SSRI v kombinaci s ireverzibilními neselektivními inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), a to i v případě následné léčby inhibitory monoaminooxidázy po předchozí nedávno ukončené léčbě SSRI (viz bod 4.3). V některých případech došlo ke vzniku serotoninového syndromu (viz bod 4.8). Escitalopram je kontraindikován v kombinaci s neselektivními ireverzibilními IMAO. Léčba escitalopramem může být zahájena 14 dní po ukončení léčby ireverzibilními IMAO. Mezi ukončením léčby escitalopramem a začátkem léčby neselektivními ireverzibilními IMAO je třeba zachovat interval alespoň 7 dní. Reverzibilní selektivní MAO-A inhibitor (moklobemid) Vzhledem k riziku vzniku serotoninového syndromu je kontraindikováno současné užívání MAO-A inhibitoru (moklobemid) a escitalopramu (viz bod 4.3). Pokud je však taková kombinace nutná, je zapotřebí zahájit léčbu nejnižší doporučenou dávkou a pečlivě sledovat pacienta. Reverzibilní neselektivní MAO inhibitor (linezolid) Antibiotikum linezolid je reverzibilní neselektivní inhibitor MAO a neměl by být podáván pacientům léčeným escitalopramem. Pokud je však tato kombinace nutná, použije se minimální dávkování současně s pečlivým sledováním pacienta (viz bod 4.3). Ireverzibilní selektivní MAO-B inhibitor (selegilin) Při současné léčbě s ireverzibilním inhibitorem MAO-B selegilinem je zapotřebí zvýšené opatrnosti vzhledem k riziku vzniku serotoninového syndromu. Dávky selegilinu nepřesahující 10 mg denně byly bezpečně užívány s racemickým citalopramem. Prodloužení QT intervalu Farmakokinetické a farmakodynamické studie mezi escitalopramem a jinými léčivými přípravky, které prodlužují QT interval, nebyly provedeny. Aditivní účinek escitalopramu a těchto léčivých přípravků nelze vyloučit. Proto je současné podávání escitalopramu a léčivých přípravků, které prodlužují QT interval, jako jsou antiarytmika třídy IA a III, antipsychotika (např. fenothiazinové deriváty, pimozid, haloperidol), tricyklická antidepresiva, některé antimikrobiální látky (např. sparfloxacin, moxifloxacin, erythromycin i.v., pentamidin, antimalarika, zejména halofantrin), některá antihistaminika (astemizol, mizolastin) kontraindikováno. Kombinace vyžadující zvláštní pozornost Serotonergně působící léčivé přípravky Současné podávání se serotonergně působícími léčivými přípravky (např. tramadol, sumatriptan a jiné triptany) může vést ke vzniku serotoninového syndromu. Léčivé přípravky snižující práh pro vznik záchvatů 6

7 SSRI mohou snižovat práh pro vznik záchvatů. Při současném užívání s léčivými přípravky, které také mohou snižovat práh pro vznik záchvatů (např. tricyklická antidepresiva, SSRI, neuroleptika fenothiaziny, thioxanteny a butyrofenony; meflochin, bupropion a tramadol), je zapotřebí zvýšené opatrnosti. Lithium, tryptofan Byly hlášeny případy zvýšení účinku SSRI při současném užívání s lithiem nebo tryptofanem, proto musí současné podávání SSRI s těmito přípravky probíhat za zvýšené opatrnosti. Třezalka tečkovaná Současné užívání SSRI a rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) může zvýšit výskyt nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Krvácení Při kombinaci escitalopramu a perorálních antikoagulancií může dojít k ovlivnění jejich antikoagulačního účinku. Pacienti užívající perorální antikoagulancia by měli být při zahájení a ukončení léčby escitalopramem pečlivě sledováni (viz bod 4.4). Alkohol Při současném požití alkoholu a escitalopramu se nepředpokládají farmakodynamické ani farmakokinetické interakce. Avšak podobně jako při užívání jiných psychofarmak se nedoporučuje požívat alkohol během léčby. Farmakokinetické interakce Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku escitalopramu Metabolismus escitalopramu je zprostředkován především systémem CYP2C19, menší měrou se mohou též podílet systémy CYP3A4 a CYP2D6. Metabolismus hlavního metabolitu S-DCT (demethylovaný escitalopram) je pravděpodobně částečně katalyzována systémem CYP2D6. Při současném podávání escitalopramu a omeprazolu v dávce 30 mg jednou denně (inhibitor CYP2C19) došlo k středně významnému zvýšení (přibližně 50%) plazmatických koncentrací escitalopramu. Současné podávání escitalopramu s cimetidinem v dávce 400 mg dvakrát denně (středně silný enzymatický inhibitor) vedlo k středně významnému (přibližně 70%) zvýšení plazmatických koncentrací escitalopramu. Při podávání escitalopramu v kombinaci s cimetidinem se doporučuje opatrnost. Může být nutné upravení dávky. Při současném podávání s inhibitory systému CYP2C19 (např. omeprazol, esomeprazol, fluvoxamin, lansoprazol a tiklopidin) nebo s cimetidinem se proto doporučuje opatrnost. V závislosti na výskytu nežádoucích účinků během konkomitantní léčby může být nezbytné snížení dávky escitalopramu. Vliv escitalopramu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků Escitalopram je inhibitor enzymového systému CYP2D6. Doporučuje se opatrnost při současném podávání escitalopramu s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány převážně tímto enzymovým systémem a které mají úzký terapeutický index, např. flekainid, propafenon, metoprolol (pokud se užívá při srdečním selhání) nebo s některými přípravky působícími na CNS, které se metabolizují převážně systémem CYP2D6, např. antidepresiva jako je desipramin, klomipramin a nortriptylin nebo antipsychotika jako je risperidon, thioridazin a haloperidol. Může být zapotřebí upravit dávkování užívaných přípravků. Při současném podávání s desipraminem nebo metoprololem došlo v obou případech k dvojnásobnému zvýšení plazmatických hladin těchto dvou substrátů CYP2D6. Studie in vitro prokázaly, že escitalopram může způsobit slabou inhibici CYP2C19. V případě 7

8 současného užívání léčivých přípravků, které jsou metabolizovány prostřednictvím systému CYP2C19, se doporučuje opatrnost. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Klinické údaje s užíváním escitalopramu v těhotenství jsou pouze omezené. Ve studiích reprodukční toxicity prováděných s escitalopramem u potkanů byly pozorovány embryofetotoxické účinky, avšak nebyl zaznamenán zvýšený výskyt malformací (viz bod 5.3). Escitalopram Stada by neměl být během těhotenství užíván, pokud to není nezbytně nutné a vždy pouze po pečlivém zvážení poměru rizika a prospěšnosti. Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI v těhotenství, zvláště v jeho pozdním stádiu, může zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Zjištěné riziko je přibližně 5 případů na 1000 těhotenství. V běžné populaci se objevují 1-2 případy PPHN na 1000 těhotenství. Novorozenci matek, které užívaly Escitalopram Stada do pozdních stadií těhotenství a obzvláště v posledním trimestru, by měli být pečlivě sledováni. Je nutné se vyvarovat náhlého ukončení léčby během těhotenství. U novorozenců, jejichž matky užívaly SSRI/SNRI do pozdních stadií těhotenství, se mohou vyskytnout následující příznaky: respirační tíseň, cyanóza, apnoe, záchvaty křečí, nestabilní tělesná teplota, obtíže s krmením, zvracení, hypoglykemie, hypertonie, hypotonie, hyperreflexie, tremor, nervozita, podrážděnost, letargie, neutišitelný pláč, somnolence a poruchy spánku. Tyto symptomy mohou být způsobeny serotonergními účinky nebo se jedná o příznaky z vysazení. Ve většině případů se tyto komplikace vyskytnou okamžitě nebo brzy (do 24 hodin) po porodu. Kojení Předpokládá se, že se escitalopram vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení během léčby nedoporučuje. Fertilita Studie na zvířatech prokázaly, že citalopram může ovlivnit kvalitu spermií (viz bod 5.3). Spontánní hlášení u některých SSRI prokázala, že vliv na kvalitu spermií je reverzibilní. Vliv na lidskou fertilitu zatím nebyl pozorován. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Ačkoli nebyl prokázán vliv escitalopramu na duševní funkce nebo na psychomotorické schopnosti, je třeba vzít v úvahu, že kterékoli psychofarmakum může ovlivnit schopnost úsudku a obvyklých dovedností. Pacienti by měli být upozorněni na možné ovlivnění schopnosti řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky se objevují nejčastěji během prvního nebo druhého týdne léčby a jejich intenzita a frekvence se zpravidla v průběhu léčby snižuje. Nežádoucí účinky známé pro skupinu SSRI a hlášené také po podávání escitalopramu v klinických studiích kontrolovaných placebem nebo po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a četnosti výskytu. Četnosti jsou převzaty z klinických studií a nejsou upraveny vůči placebu. Četnosti jsou definovány jako: velmi časté ( 1/10) časté ( 1/100 až <1/10) méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/10000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit). 8

9 Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 to <1/10) Méně časté ( 1/1000 to <1/100) Vzácné ( 1/10000 to <1/1000) Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Vyšetření Zvýšení tělesné hmotnosti Snížení tělesné hmotnosti Abnormální výsledky vyšetření funkce jater Srdeční poruchy Poruchy krve a lymfatického systému Tachykardie Bradykardie Ventrikulární arytmie včetně torsade de pointes, prodloužení intervalu QT na EKG Trombocytopenie Poruchy nervového systému Insomnie, somnolence, závratě, parestezie, tremor Poruchy vnímání chuti, poruchy spánku, synkopa Serotoninový syndrom Dyskineze, poruchy hybnosti, konvulze, psychomotorický neklid/akathizie 2 Poruchy oka Mydriáza, poruchy zraku Poruchy ucha a labyrintu Tinitus Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Sinusitida, zívání Epistaxe Gastrointestin ální poruchy Nauzea Průjem, zácpa, zvracení, sucho v ústech Gastrointestiná lní krvácení (včetně rektálního krvácení) Poruchy ledvin a močových cest Retence moči Poruchy kůže a podkožní tkáně Zvýšené pocení Urtika, alopecie, vyrážka, Ekchymóza, angioedém 9

10 pruritus Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Artralgie, myalgie Endokrinní poruchy Poruchy metabolismu a výživy Cévní poruchy Snížení chuti k jídlu, zvýšení chuti k jídlu Neadekvátní sekrece ADH Hyponatrémie, anorexie 2 Ortostatická hypotenze Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Únava, pyrexie Edém Poruchy imunitního systému Anafylaktické reakce Poruchy jater a žlučových cest Hepatitida Poruchy reprodukčního systému a prsu Muži: porucha ejakulace, impotence Ženy: metroragie, menoragie Galaktorea Muži: priapismus Psychiatrické poruchy Úzkost, neklid, abnormální sny, Ženy a muži: snížení libida, Bruxismus, agitovanost, nervozita, záchvaty paniky, stavy zmatenosti Agresivita, depersonalizace, halucinace, příhody související se sebevraždou (viz bod 4.4) Mánie, sebevražedné myšlenky a sebevražedné chování 1) Ženy: anorgasmie 1) Během užívání escitalopramu nebo záhy po přerušení léčby byly hlášeny případy sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování (viz bod 4.4). 10

11 2 ) Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny pro celou terapeutickou skupinu SSRI (viz bod 4.4). Skupinové účinky Epidemiologické studie především ty, které byly provedené u pacientů ve věku 50 let a výše ukázaly zvýšené riziko fraktur kostí u těch pacientů, kteří užívají selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo tricyklická (TCA) antidepresiva. Mechanismus vedoucí k tomuto riziku není znám. Prodloužení QT intervalu Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu a ventrikulárních arytmií včetně torsade de pointes, především u žen, pacientů s hypokalémií nebo s již existujícím prodloužením QT intervalu či jiným srdečním onemocněním (viz body 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 a 5.1). Příznaky z vysazení doprovázející ukončení léčby Ukončení léčby SSRI/SNRI (zejména je-li náhlé) vede obvykle ke vzniku příznaků z vysazení. Závratě, smyslové poruchy (včetně parestezie a pocitů elektrických výbojů), poruchy spánku (včetně insomnie a živých snů), agitovanost nebo úzkost, nauzea a/nebo zvracení, tremor, zmatenost, pocení, bolest hlavy, průjem, palpitace, emoční labilita, podrážděnost a zrakové poruchy se vyskytly nejčastěji. Tyto symptomy jsou obvykle mírné až střední intenzity a spontánně odezní, avšak u některých pacientů mohou být závažné a/nebo trvat delší dobu. Není-li již léčba escitalopramem dále nutná, doporučuje se její ukončování postupným snižováním dávky (viz bod 4.2 a 4.4). 4.9 Předávkování Toxicita Klinické údaje o předávkování escitalopramem jsou omezené a v mnoha případech zahrnují současné předávkování jinými přípravky. Ve většině případů byly hlášeny mírné nebo žádné symptomy. Fatální případy předávkování escitalopramem byly pro samotný escitalopram hlášeny vzácně; většina případů zahrnovala předávkování souběžnou medikací. Dávky v rozmezí 400 a 800 mg samotného escitalopramu byly užity bez závažných symptomů. Symptomy Symptomy pozorované při předávkování escitalopramem zahrnují příznaky, které se vztahují především k centrální nervové soustavě (od závratě, tremoru a agitovanosti až ke vzácným případům serotoninového syndromu, křečím a kómatu), ke gastrointestinálnímu systému (nauzea/zvracení), ke kardiovaskulárnímu systému (hypotenze, tachykardie, prodloužení intervalu QT a arytmie) a k poruše rovnováhy elektrolytů/tekutin (hypokalemie, hyponatremie). Léčba Specifické antidotum není k dispozici. Je nutno zajistit a udržet volné dýchací cesty, zajistit odpovídající oxygenaci a respirační funkce. Je třeba zvážit výplach žaludku a podání aktivního uhlí. Výplach žaludku je nutno provést co nejdříve po zjištěném perorálním požití. Doporučuje se sledovat srdeční a životně důležité funkce a zavést obecná symptomatická podpůrná opatření. U pacientů s městnavým srdečním selháním/bradykardií, u pacientů, kteří současně užívají léky, které prodlužují QT interval nebo u pacientů s narušeným metabolismem, např. s poruchou funkce jater, se v případě předávkování doporučuje monitorovat EKG. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antidepresiva, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu ATC skupina: N 06 AB 10 11

12 Mechanismus úči nku Escitalopram je selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) s vysokou afinitou k primárnímu vazebnému místu. Váže se také na alosterické místo serotoninového transportéru s 1000krát nižší afinitou. Escitalopram nemá žádnou nebo má jen nízkou afinitu k řadě receptorů včetně 5-HT 1A, 5-HT 2, DA D 1 a D 2 receptorů, α 1 -, α 2 -, β-adrenoceptorů, histaminových H 1, cholinergních muskarinových, benzodiazepinových a opioidních receptorů. Inhibice zpětného vychytávání 5-HT je pravděpodobně jediným mechanismem, který objasňuje farmakologické a klinické účinky escitalopramu. Farmakodynamické účinky V dvojitě zaslepené placebem kontrolované EKG studii u zdravých dobrovolníků byla změna proti počáteční hodnotě QTc (měřená s korekcí dle Fridericia) 4,3 ms (90% Cl: 2,2; 6,4) při dávce 10 mg/den a 10,7 ms (90% Cl: 8,6; 12,8) při supraterapeutické dávce 30 mg/den (viz body 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 a 4.9). Klinická účinnost Depresivní epizody Účinnost escitalopramu v akutní léčbě depresivních epizod byla prokázána ve třech ze čtyř dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných krátkodobých (8 týdnů) studiích. Ve studii dlouhodobé prevence relapsu bylo 274 pacientů, kteří reagovali na léčbu v úvodní 8týdenní otevřené fázi studie s escitalopramem v dávce 10 nebo 20 mg denně, následně náhodně rozděleno do dvou skupin. V jedné skupině léčba pokračovala escitalopramem ve stejné dávce, ve druhé placebem. Druhá fáze studie trvala 36 týdnů. Relaps onemocnění nastal u pacientů léčených v průběhu celé studie escitalopramem významně později ve srovnání s pacienty, kteří dostávali ve druhé fázi studie placebo. Sociální úzkostná porucha Účinnost escitalopramu byla potvrzena ve třech krátkodobých (12 týdnů) studiích a v dlouhodobé studii (6 měsíců) prevence relapsu onemocnění. Účinnost byla rovněž prokázána ve studii (24 týdnů) prováděné za účelem nalezení optimální dávky escitalopramu (5, 10 a 20 mg). Generalizovaná úzkostná porucha Účinnost escitalopramu v dávkách 10 a 20 mg denně byla prokázána ve čtyřech ze čtyř placebem kontrolovaných studiích. Data shromážděná ze tří studií s podobným uspořádáním zahrnující 421 pacientů léčených escitalopramem a 419 pacientů užívajících placebo prokázala 47,5 % a 28,9 % respondérů a 37,1 % a 20,8 % remitérů. Setrvalý účinek byl pozorován od prvního týdne. Zachování účinnosti escitalopramu v dávce 20 mg denně bylo prokázáno v randomizované 24-76týdenní studii u 373 pacientů, kteří reagovali na léčbu během úvodní 12týdenní otevřené fáze studie. Obsedantně kompulzivní porucha V randomizované dvojitě zaslepené studii s 20 mg escitalopramu denně se celkové skóre na škále Y- BOCS po 12 týdnech odlišovalo od placeba. Po 24 týdnech byl účinek 10 mg i 20 mg escitalopramu denně významně superiorní vůči placebu. Prevence relapsu byla prokázána v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované 24týdenní studii u pacientů, kteří reagovali na léčbu v 16týdenní otevřené studii s 10 mg a 20 mg escitalopramu denně. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti 12

13 Absorpce Absorpce je téměř úplná a nezávislá na příjmu potravy. (Střední doba k dosažení maximální koncentrace (Tmax) je 4 hodiny po opakovaném podávání). Absolutní biologickou dostupnost escitalopramu lze očekávat kolem 80 %, podobně jako je tomu pro racemický citalopram. Distribuce Zdánlivý distribuční objem (V d,β /F) po perorálním podání je přibližně l/kg. Escitalopram a jeho hlavní metabolity se na plazmatické bílkoviny váží z méně než 80 %. Biotransformace Escitalopram se metabolizuje v játrech na demethylované a didemethylované metabolity. Oba jsou farmakologicky účinné. Alternativně probíhá oxidace dusíku na N-oxid. Vlastní mateřská látka i její metabolity se částečně vylučují ve formě glukuronidů. Po opakovaném podávání jsou střední koncentrace demethylovaného metabolitu obvykle % a didemethylovaného < 5 % koncentrace escitalopramu. Biotransformace escitalopramu na demethylovaný metabolit je zprostředkována systémem CYP2C19. Do určité míry se také mohou podílet enzymy CYP3A4 a CYP2D6. Eliminace Eliminační poločas po opakovaném podávání (t 1/2 β) je zhruba 30 hodin a perorální plazmatická clearance (Cl oral ) je zhruba 0,6 l/min. Hlavní metabolity mají výrazně delší poločas vylučování. Escitalopram a hlavní metabolity se eliminují játry (metabolicky) a ledvinami, přičemž větší část užité dávky se vyloučí močí ve formě metabolitů. Farmakokinetika je lineární. Ustáleného stavu plazmatické hladiny je dosaženo během 1 týdne. Při podávání denní dávky 10 mg dosahuje plazmatická hladina průměrné hodnoty 50 nmol/l, s rozmezím nmol/l. Starší pacienti (nad 65 let) Escitalopram se u starších pacientů eliminuje pomaleji ve srovnání s mladšími. Systémová expozice (AUC) je zhruba o 50 % vyšší u starších pacientů ve srovnání s mladými zdravými dobrovolníky (viz bod 4.2). Snížená funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (stupeň A a B podle klasifikace Child- Pugh) byl eliminační poločas přibližně dvakrát delší a expozice přibližně o 60 % vyšší oproti osobám s normální funkcí jater (viz bod 4.2). Snížená funkce ledvin U racemického citalopramu byl u pacientů se sníženou funkcí ledvin (CLCR ml/min) zjištěn delší biologický poločas a mírné prodloužení expozice. Plazmatické koncentrace metabolitů nebyly zjišťovány, ale mohou být zvýšené (viz bod 4.2). Polymorfismus U pomalých metabolizátorů CYP2C19 dosahuje plazmatická koncentrace escitalopramu dvojnásobné výše ve srovnání s rychlými metabolizátory. U pomalých metabolizátorů CYP2D6 nebyla pozorována významná změna expozice (viz bod 4.2). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Vzhledem k tomu, že překlenovací toxikokinetické a toxikologické studie s escitalopramem a citalopramem u potkanů prokázaly podobný profil, nebyla prováděna úplná obvyklá série neklinických studií. Proto mohou být všechny údaje o citalopramu použity pro escitalopram. Ve srovnávacích několikatýdenních toxikologických studiích s potkany vykázaly escitalopram a 13

14 citalopram v obecně toxických dávkách kardiotoxicitu včetně kongestivního srdečního selhání. Kardiotoxicita souvisí spíše s maximálními plazmatickými koncentracemi než se systémovými expozicemi (AUC). Maximální plazmatické koncentrace při hladinách nezpůsobujících žádný účinek převyšovaly 8krát hodnoty dosahované při klinickém použití, zatímco AUC pro escitalopram byla pouze 3-4krát vyšší než expozice dosahovaná při klinickém použití. Hodnoty AUC pro S-enantiomer citalopramu byly 6-7x vyšší než expozice dosahovaná při klinickém použití. Toto zjištění pravděpodobně vysvětluje zvýšený vliv biogenních aminů, tj. sekundárně k primárním farmakologickým účinkům způsobujícím hemodynamické účinky ve smyslu snížení průtoku koronárními cévami a ischemii. Přesný mechanismus kardiotoxicity u potkanů však není znám. Klinické zkušenosti s citalopramem a zkušenosti z klinických studií s escitalopramem nenaznačují, že by uvedená zjištění měla vliv na klinické užití. Po dlouhodobém podávání escitalopramu a citalopramu potkanům byl v některých tkáních (plíce, nadvarlata, játra) pozorován zvýšený obsah fosfolipidů. Nálezy v nadvarlatech a játrech byly zaznamenány při expozicích podobných expozicím u člověka. Tento účinek je reverzibilní po ukončení podávání. Akumulace fosfolipidů (fosfolipidóza) byla u zvířat pozorována při podávání mnoha léčiv typu amfifilních kationtů. Není známo, zda je tento jev významný pro člověka. V toxikologické studii zaměřené na sledování vlivu na vývoj plodu u potkanů byly pozorovány embryotoxické účinky (snížená hmotnost plodu a reverzibilní zpoždění osifikace kostí) při hodnotách AUC přesahujících hodnoty dosahované při klinickém použití. Nebyl zaznamenán zvýšený výskyt malformací. Pre - a postnatální studie prokázaly snížené přežívání v období laktace při hodnotách AUC přesahujících hodnoty při klinickém použití. Studie na zvířatech prokázaly, že citalopram způsobuje snížení indexu fertility a těhotenského indexu, snížení počtu implantací a abnormality spermií při vyšších hladinách, než je při expozici u lidí. Pro escitalopram nejsou k dispozici žádná data ze studií na zvířatech týkající se této problematiky. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa (E460) koloidní bezvodý oxid křemičitý sodná sůl kroskarmelosy (E468) magnesium-stearát (E470b) Potah tablety: hypromelosa (E464) makrogol 400 oxid titaničitý (E171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 4 roky. 14

15 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení OPA/Al/PVC-Al blistr, baleno v papírové krabičce. Velikost balení: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 200 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 Bad Vilbel Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 30/446/13-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU