Psychiatrie. Jiří Raboch, Pavel Pavlovský a kolektiv. Univerzita Karlova v Praze Nakladatelství Karolinum PSYCHIATRIE.indd

Transkript

1 Psychiatrie Jiří Raboch, Pavel Pavlovský a kolektiv Univerzita Karlova v Praze Nakladatelství Karolinum 2012 PSYCHIATRIE.indd :57

2 Recenzenti: doc. MUDr. Jiří Beran, CSc. prof. MUDr. Eva Češková, CSc Univerzita Karlova v Praze, 2012 ISBN PSYCHIATRIE.indd :57

3 Vedoucí kolektivu spoluautorů: prof. MUDr. Jiří Raboch, DrSc. doc. MUDr. Pavel Pavlovský, CSc. Kolektiv autorů: MUDr. Martin Anders, Ph.D. MUDr. Pavel Doubek doc. RNDr. Zdeněk Fišar, CSc. PhDr. PaedDr. Pavel Harsa, Ph.D. MUDr. Pavla Hellerová doc. MUDr. Karel Hynek, CSc. MUDr. Dana Janotová, CSc. doc. MUDr. Roman Jirák, CSc. MUDr. Eva Kitzlerová, Ph.D. PhDr. Pavel Král, Ph.D. 1 doc. MUDr. Ivo Paclt, CSc. prof. MUDr. Hana Papežová, CSc. PhDr. Josef Pavlát doc. MUDr. Pavel Pavlovský, CSc. MUDr. Petr Popov MUDr. Ladislav Procházka prof. MUDr. Jiří Raboch, DrSc. MUDr. Miroslav Sekot doc. RNDr. Pavel Stopka, Ph.D. 2 prof. MUDr. Karel Šonka, DrSc. 3 Marek Šusta, MA, Ph.D., MBA MUDr. Vlastimil Tichý 1 MUDr. Petra Uhlíková MUDr. Tereza Uhrová doc. MUDr. Jan Vevera, Ph.D. MUDr. Irena Zrzavecká prof. MUDr. Petr Zvolský, DrSc. doc. MUDr. Ilja Žukov, CSc. PSYCHIATRIE.indd :57

4 Pracoviště autorů Psychiatrická klinika, 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Praze a Všeobecná fakultní nemocnice, Praha 1 Ústřední vojenská nemocnice, Praha 2 Přírodovědecká fakulta, katedra zoologie, Univerzita Karlova v Praze 3 Neurologická klinika, 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Praze a Všeobecná fakultní nemocnice, Praha PSYCHIATRIE.indd :57

5 Obsah 1. Obecná část / Psychiatrie jako jeden ze základních lékařských oborů historický vývoj / Ontogeneze lidské psychiky / Genetika v psychiatrii / Neurobiologie v psychiatrii / Neurochemie / Psychiatrické vyšetření / Psychologické vyšetřovací metody / Komunikace s pacientem / Elektroencefalografie / Zobrazovací metody v psychiatrii / Obecná psychopatologie / Vědomí a jeho poruchy / Myšlení a jeho poruchy / Jednání a vůle a jejich poruchy / Emoce a jejich poruchy / Vnímání a jeho poruchy / Pudy a instinkty a jejich poruchy / Paměť a její poruchy / Osobnost a její poruchy / Agrese a násilí / Speciální část / Klasifikační systémy v psychiatrii / Organicky podmíněné a symptomatické psychické poruchy / Demence / Lehká porucha poznávacích funkcí / Epilepsie /192 PSYCHIATRIE.indd :57

6 Delirium / Návykové nemoci / Schizofrenie / Schizofrenii příbuzné stavy / Afektivní poruchy / Neurotické poruchy / Poruchy příjmu potravy / Psychosomatika a somatoformní poruchy / Poruchy spánku a bdění / Sexuální dysfunkce / Poruchy pohlavní identity, poruchy sexuální preference a psychické a behaviorální poruchy spojené se sexuálním vývojem a orientací / Poruchy osobnosti / Mentální retardace / Dětská a dorostová psychiatrie / Klinická psychofarmakologie / Psychiatrická farmakogenomika / Psychoterapie / Biologické terapie / První pomoc v psychiatrii / Manželství a rodina / Transkulturální psychiatrie / Sociální psychiatrie / Vojenská psychiatrie / Psychiatrická péče ve světle právních norem a soudní psychiatrie / Další právní normy aplikované v psychiatrii / Humanizace psychiatrie, etické normy /457 Literatura nejdůležitější prameny /459 Seznam používaných zkratek /461 Rejstřík /463 PSYCHIATRIE.indd :57

7 1.4 Neurobiologie v psychiatrii Z. Fišar Lidský mozek je extrémně složitý systém tvořený sítí zhruba 100 miliard neuronů a ještě mnohem většího počtu gliových buněk. Přenos signálů v mozku umožněný vzájemným propojením těchto buněk, vznik nových mezibuněčných kontaktů a změny v síle stávajících synapsí jsou základem funkce systémů zajišťujících přenos, zpracování, ukládání a interpretaci informací. Narušení přenosu nervových signálů je výchozím předpokladem při formulaci hypotéz o molekulárních mechanismech vzniku a léčby duševních poruch. Pokrok v této oblasti výzkumu je do značné míry vázán na získání nových poznatků o normální funkci mozku a o mechanismech účinků psychotropních látek ovlivňujících u lidí stav vědomí, afektivitu a psychickou integraci. Neurony, glie, synapse Neurony Nervové buňky (neurony) jsou biochemicky i anatomicky specializované buňky schopné přenosu signálu a synaptického kontaktu s jinými neurony; vedou informaci uvnitř CNS a do zbytku těla nebo z něj. Každý neuron je napojen až na tisíce dalších neuronů. Kromě různých druhů nervových buněk jsou v mozku také různé typy gliových buněk, což jsou malé buňky funkčně spojené s neurony. Stálost vnitřního prostředí CNS udržuje hematoencefalická bariéra, která zajišťuje regulaci přísunu metabolitů do CNS a odsun zplodin látkové přeměny; významný je především transport glukózy, aminokyselin a iontů. Podle působení neuronů na další neurony se rozlišují excitační, inhibiční a modulační neurony. Neurony obsahují podobné buněčné složky jako jiné buňky, tj. plazmatickou membránu, jádro, jadérko, jadernou membránu, neuroplazmu a organely (mitochondrie, hladké endoplazmatické retikulum, ribosomy, drsné endoplazmatické retikulum, Golgiho aparát, lyzosomy atd.). Kromě běžných buněčných složek mají neurony morfologicky a funkčně odlišné oblasti, které se specializují na přenos signálu: axon, dendrity a synapse. Důležitou složku neuronů tvoří cytoskelet navzájem interagující a propojené sítě z mikrotubulů, neurofilament a mikrofilament. Vzhledem k velké spotřebě energie nutné pro udržování transmembránových iontových gradientů a pro zajištění plasticity buňky jsou neurony zvláště bohaté na mitochondrie. Polyribosomy PSYCHIATRIE.indd :57

8 1.4 Neurobiologie v psychiatrii 45 lokalizované na drsném endoplazmatickém retikulu poblíž jádra tvoří Nisslovu substanci, která produkuje specifické neuronové proteiny. Axon (neurit) je tenký výběžek z neuronového těla k cílovým buňkám dlouhý mikrometry až metry. Může se větvit, ale obvykle až v oblasti svého zakončení. Pojmenování axon by se správně mělo používat pouze pro neurity obalené gliovou pochvou. Membrána axonu je specializovaná na rychlý přenos elektrického signálu akčního potenciálu. Presynaptické axonové zakončení je specializovaná struktura na konci axonu, která ukládá a uvolňuje transmitery aktivující cílové buňky; obsahuje především mitochondrie a synaptické váčky (měchýřky) s neurotransmitery. Dendrity jsou výběžky (obvykle z buněčného těla), které přijímají signály od jiných nervových buněk; synaptický vstup na dendritech kontroluje elektrickou aktivitu neuronu. Dendrity jsou silnější a kratší než axon, často hodně větvené, takže vytvářejí dendritický strom. Na dendritech některých neuronů lze pozorovat malé zesílené výběžky dendritické trny, které jsou místem vstupu, a někdy také výstupu, informace do buňky (z buňky). Glie Počet gliových buněk (neuroglií, glií) v lidském mozku pravděpodobně převyšuje počet neuronů 10 50krát a tvoří více než polovinu objemu CNS; nejsou elektricky excitovatelné, a tudíž neprodukují akční potenciály. Glie poskytují neuronům podporu a ochranu tím, že je obklopují a udržují tak jejich prostorové uspořádání, dodávají neuronům živiny a kyslík, izolují je od sebe a podílejí se na likvidaci patogenů. Hlavní typy gliových buněk jsou mikroglie, astrocyty (též označované jako astroglie, makroglie), oligodendrocyty (též oligodendroglie) a ependymové buňky (fylogeneticky i ontogeneticky nejstarší glie). Oligodendrocyty tvoří kolem axonů v CNS myelinovou pochvu; v periferním nervovém systému mají tuto úlohu Schwannovy buňky, které jsou další třídou gliových buněk. Myelinová pochva umožňuje rychlejší vedení impulsů axonem. Hlavní úloha myelinové pochvy spočívá v elektrické izolaci jednotlivých částí axonu, tj. izolaci axoplazmy od mimobuněčné tekutiny. Myelinová pochva vzniká kolem mnoha axonů v savčím nervovém systému tím, že výběžek oligodendrocytu nebo Schwannovy buňky spirálovitě obalí axon mnoha vrstvami (10 150) své membrány bohaté na lipidy, přičemž je vytlačena cytoplazma z prostoru mezi dvěma vrstvami membrány. Několikamikrometrová přerušení v myelinové pochvě mezi vedlejšími gliovými buňkami se nazývají Ranvierovy zářezy. Internodium je oblast pokrytá gliovou buňkou mezi dvěma Ranvierovými zářezy. Elektrický proud může snadno protékat přes axonovou plazmatickou membránu pouze v místě Ranvierových zářezů, což zvyšuje rychlost přenosu akčního potenciálu podél axonu. Synapse Synapse jsou specializované oblasti buněčného kontaktu umožňující přenos informace z jednoho neuronu na druhý nebo mezi neurony a receptorovými či efektorovými PSYCHIATRIE.indd :57

9 46 buňkami. Chemické synapse jsou tvořeny presynaptickou částí spolu s přilehlou postsynaptickou (obvykle dendritickou) membránou. Presynaptická a postsynaptická část jsou odděleny synaptickou štěrbinou. Presynaptická část je označována jako synaptický knoflík, synaptický uzlík nebo presynaptický vak. Jedná se o rozšíření neuritu na jeho rozvětvených koncích (synaptická zakončení, terminální boutony) nebo v jeho průběhu ( en passant ) anebo o kombinaci obou forem. Smyslem je zvýšení efektivní plochy kontaktu s cílovou buňkou. V průměru vytváří každý neuron asi 1000 synaptických zakončení, ale počet synapsí na jednom postsynaptickém neuronu může dosahovat i několika desítek tisíc; pokrývají potom značnou část membrán dendritů i buněčného těla. Účinky přenosu signálu na postsynaptickou část mohou být excitační nebo inhibiční; teprve jejich součet v daném čase určuje, zda vznikne akční potenciál. Odezva na neurotransmiter uvolněný z části presynaptické může vzniknout jak v části postsynaptické (transdukce signálu), tak presynaptické (zpětná vazba, obvykle negativní). Pre- a postsynaptická membrána jsou odděleny synaptickou štěrbinou (20 30 nm), která je větší než mezera mezi neurony a gliovými buňkami (15 20 nm). Presynaptické nervové zakončení obsahuje jednak neurotubuly, neurofilamenta a mitochondrie, jednak synaptické váčky (měchýřky), jejichž morfologie se liší podle neurotransmiteru, který obsahují. V excitačních synapsích jsou váčky kulovité, v inhibičních oválné či zploštělé. Uvolňování obsahu synaptických váčků do štěrbiny se uskutečňuje v tzv. aktivní zóně. Často jsou pozorovány přímo v synaptické štěrbině vláknité struktury. Některé váčky obsahují synapsiny, což jsou proteiny, které je vážou k cytoskeletu v blízkosti aktivní zóny; fosforylace synapsinů potom zřejmě vede k uvolnění váčků a exocytóze. Dendritická membrána u synapse je značně obohacena receptory. Elektrondenzní struktury spojené s postsynaptickou membránou (v blízkosti místa nahromadění váčků v presynaptické části) mohou pravděpodobně sloužit k ukotvení receptorů v postsynaptické membráně a mohou obsahovat molekuly zahrnuté do transdukce signálu, tj. do převodu chemického signálu na specifickou buněčnou odezvu. Neurotransmitery mohou být uvolňovány z neuronů difuzí přes membránu, transportem pórem nebo pumpou, nejčastěji však vezikulární sekrecí. Fúze váčků s plazmatickou membránou a uvolnění jejich obsahu je zřejmě obecným mechanismem také pro uvolňování velkých peptidů a proteinů, které normálně neprojdou lipidovou dvojnou vrstvou, a pro inkorporaci iontových kanálů a jiných integrálních proteinů do plazmatické membrány. Předpokládá se, že exocytóza je hlavní způsob uvolňování neurotransmiterů ve většině synapsí, i když zřejmě existuje i nevezikulární uvolňování umožněné transportními proteiny. Neurotransmise je aktivní, časově omezený a nevratný proces, jehož výsledkem je přenos nervového signálu mezi neurony. Po příchodu depolarizační vlny na presynaptické zakončení je elektrický signál převeden (transdukován) na chemický (uvolnění neurotransmiteru), a ten může být v postsynaptické části převeden zase na elektrický signál nebo na jinou změnu buněčných funkcí. Sekrece neurotransmiteru z presynaptické části následuje po vstupu kalcia přes napěťově řízené Ca 2+ -kaná- PSYCHIATRIE.indd :57

10 1.4 Neurobiologie v psychiatrii 47 ly. Množství uvolněného transmiteru přitom závisí na koncentraci nitrobuněčného kalcia. Po opakované stimulaci může docházet ke změnám v množství uvolněného neurotransmiteru. Plasticita neuronů Neuroplasticita popisuje funkční a strukturální změny neuronů a gliových buněk, které nastávají ve vyvíjecím se i v dospělém mozku za účelem přizpůsobení se organismu vnějším i vnitřním podnětům. Jedná se o základní mechanismus adaptace neuronů. Neuroplasticita v dospělém mozku zahrnuje změny dendritických funkcí, reorganizaci synapsí, dlouhodobou potenciaci, dlouhodobou depresi, růst, větvení a rašení dendritů a axonů, synaptogenezi a neurogenezi. K neurogenezi dochází v dospělém mozku především v hipokampu, ale byla zjištěna i v dalších oblastech mozku, jako je bulbus olfactorius a mozeček. Významnou úlohu v synaptické plasticitě a síle synapsí má hustota, velikost a tvar dendritických trnů. Synaptické funkce zahrnují také obousměrnou komunikaci mezi neurony a astrocyty. Synaptická plasticita Synaptickou plasticitou se rozumí především vývoj nových synapsí, změny v síle již existujících synapsí a eliminace synapsí. Synaptická plasticita je zřejmě buněčným základem učení a paměti. K dlouhodobé potenciaci (LTP) a dlouhodobé depresi (LTD) byly popsány další formy plasticity, jako vnitřní plasticita, inhibiční plasticita, homeostatická plasticita a metaplasticita (plasticita synaptické plasticity). Existuje jak postsynaptická, tak presynaptická plasticita. Výsledkem presynaptické plasticity je změna v uvolňování neurotransmiterů; na jednom typu presynaptické plasticity se podílí i endokanabinoidní systém. Hlavní mechanismy postsynaptické plasticity typu LTP jsou spojeny s aktivací ionotropních glutamátových receptorů pro kyselinu (±)α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionovou (AMPA) a N-methyl-D-aspartát (NMDA). AMPA-receptory jsou odpovědné za depolarizaci membrány, která postačuje pro aktivaci NMDA-receptorů, jejichž Ca 2+ -kanály jsou napěťově blokovány hořčíkem; poté dochází ke vtoku kalcia do buňky. Kalcium spouští procesy vedoucí k synaptické plasticitě v dendritických trnech: 1. regulaci iontových kanálů, cytoskeletálních proteinů a syntézy nových proteinů; 2. změny vlastností synaptických AMPA-receptorů; 3. reorganizaci aktinu a modulaci morfologie synaptických trnů; 4. iniciaci lokální syntézy proteinů v trnech a dendritech. Za vznik synaptické plasticity jsou tedy odpovědné glutamátové AMPA-receptory, za její kontrolu NMDA-receptory. Klíčovým procesem dlouhodobé neuroplasticity je regulace exprese genů. Genová exprese je konverze genetické informace z DNA do RNA a odtud do proteinu. Pro zahájení transkripce jsou nutné transkripční faktory. Jsou to regulační proteiny, které se vážou na regulační oblasti promotoru nebo zesilovače transkripce a navozují zahájení transkripce. Většina transkripčních faktorů reguluje transkripci pozitivně. Transkripční faktory lze dělit na obecné transkripční faktory a na speciální transkripční faktory, které se vyskytují v určitých buňkách v určitém období, zvyšují základní PSYCHIATRIE.indd :57

11 48 úroveň transkripce a jsou označovány jako indukovatelné transkripční faktory. Indukovatelné transkripční faktory jsou na DNA rozpoznávány tzv. elementy odezvy (odpovědními úseky, responzivními elementy, angl. response elements). Indukce aktivity transkripčních faktorů se uskutečňuje přes jejich fosforylaci a defosforylaci, vazbu specifického ligandu nebo uvolnění navázaného inhibitoru. Poškození neuroplasticity Mozek je extrémně citlivý na oxidační poškození; jedním z důvodů je jeho vysoká spotřeba kyslíku (kolem 20 % celkové spotřeby). Volné radikály jsou důležité v řadě fyziologických funkcí, ale pokud je jejich metabolismus narušen, mají potenciál poškodit většinu buněčných složek, včetně lipidů (peroxidace), proteinů (karbonylace) a nukleových kyselin (oxidační poškození). Ochranu mozku před účinky reaktivních forem kyslíku a dusíku (RONS) zajišťují endogenní antioxidační systémy, které zahrnují především glutationperoxidázy, dále superoxiddismutázy, peroxiredoxiny, katalázy a vychytávače reaktivních látek, jako je α-tokoferol a kyselina askorbová. Oxidační poškození DNA v neuronech je nejčastěji na úrovni bází a hlavní cestou pro opravu tohoto oxidačního poškození je vyštěpovací oprava báze. Snížená funkce tohoto opravného systému v mozkových buňkách by mohla být jednou z hlavních příčin normálního stárnutí, ale i řady neurologických abnormalit vedoucích např. k Alzheimerově nebo Parkinsonově nemoci. Vyčerpání energetických zásob (např. při ischemii, glutamátergní excitotoxicitě nebo chronickém stresu) vede ke snížené produkci adenosintrifosfátu (ATP) mitochondriemi, poškození procesů závislých na ATP, a tím ke změnám buněčných funkcí. V poslední době bylo prokázáno, že glutamátem indukovaná smrt neuronů je spojena také s apoptózou, tj. s charakteristickou fragmentací DNA, morfologickými změnami, aktivací kalpainu a kaspáz a upregulací nebo translokací faktoru indukujícího apoptózu (AIF) z mitochondrií do jádra. Glutamát ve vysokých koncentracích tedy může indukovat apoptózu jak mechanismy závislými na kaspázách, tak mechanismy nezávislými na těchto proteázách. Ochranu proti neurotoxicitě zajišťují neuronům sodíkové a kalciové pumpy, exprese proteinů vázajících Ca 2+ a různé neurotrofní faktory určující změny exprese NMDA-receptorů, antioxidačních enzymů a antiapoptotických proteinů. Na neuroplasticitu a s ní související změny funkcí různých mozkových struktur má významný vliv chronický stres. Nejdůkladněji je prozkoumán vliv stresu na synaptickou a morfologickou plasticitu hipokampu, neboť se jedná o strukturu mající významnou úlohu při učení a paměti a současně citlivou na stres kvůli vysoké koncentraci glukokortikoidních receptorů. Akutní a chronický stres mají zcela odlišné účinky na neuroplasticitu. Mírný stres po krátkou dobu zvyšuje poznávací schopnosti podporou synaptické plasticity v hipokampu. Oproti tomu při těžkém a dlouhotrvajícím stresu jsou spuštěny procesy pro neuron škodlivé buď přímo, nebo přes zvýšenou neurotoxicitu jiných podnětů a poškození. Obecně mohou být účinky stresu na různé oblasti mozku velmi rozdílné. PSYCHIATRIE.indd :57

12 1.4 Neurobiologie v psychiatrii 49 Neurobiologie duševních poruch Předpokládá se, že symptomy psychiatrických onemocnění jsou spojeny s narušením přenosu, ukládání a zpracování informací v CNS. Na narušení těchto základních funkcí mozku se podílejí abnormality jak neurovývojové, tak neurochemické. Studium neurobiologických základů duševních poruch je důležité pro potvrzení správnosti jejich diagnózy, predikci dalšího vývoje onemocnění, vymezení příčinných mechanismů a stanovení cílů výzkumu jejich léčby. Pokroky v této oblasti jsou dány vývojem neurozobrazovacích, neuropatologických, elektrofyziologických, genetických a neurochemických metod. Ačkoli žádnou z dosud pozorovaných abnormalit nelze považovat za specifický diagnostický znak některého z hlavních psychiatrických onemocnění, pomáhají při objasňování etiologie onemocnění a stanovení terapeutických cílů nových léčiv. Jedním z hlavních problémů je obtížné rozpoznání potenciálního příspěvku předchozího vystavení účinkům psychofarmak k pozorovaným neurobiologickým změnám. Nejvíce poznatků máme o neurobiologii schizofrenie, deprese, úzkosti, agresivity, poruch příjmu potravy a závislostí. K vizualizaci a měření funkce in vivo neurotransmiterových systémů v mozku je využívána pozitronová emisní tomografie (PET) a jednofotonová emisní výpočetní tomografie (SPECT). Pomocí vhodných ligandů lze např. studovat syntézu neurotransmiterů, jejich receptory a přenašeče. Jaderná magnetická rezonanční spektroskopie (MRI) umožňuje studovat chemii mozku in vivo, tj. endogenní metabolity a psychotropní látky. Nové poznatky mohou poskytnout neurofyziologická měření (elektroencefalografie, magnetoencefalografie, polysomnografie, sluchové evokované potenciály a další) a jejich kombinace se zobrazovacími metodami. Pozornost je věnována genetickým a stresovým faktorům, které mohou přes imunoneuroendokrinní a neurochemické účinky ovlivňovat přenos signálu v mozku. Farmakogenetické studie se snaží identifikovat genetické faktory vztažené k účinnosti a vedlejším účinkům psychofarmak, především variabilitu enzymů, přenašečů, receptorů a nukleárních regulátorů transkripce. Pro sledování procesů probíhajících na buněčné úrovni jsou hledány vhodné buněčné, neurochemické, neuroendokrinní, genetické a neuroimunologické parametry měřitelné ve vzorcích mozkomíšního moku, moči, slin, a především periferní krve, které by odrážely změny biochemických procesů v mozku souvisejících s duševní poruchou nebo s účinky psychofarmak. Nejvíce údajů máme o změnách v syntéze, metabolismu a uvolňování neurotransmiterů, o vlastnostech jejich receptorových a přenosových systémů, o funkci G-proteinů, druhých poslů, proteinkináz a fosfatáz, transkripčních faktorů, růstových faktorů a o buněčné energetice. Schizofrenie Neurozobrazovací techniky potvrdily při schizofrenii určité neuroanatomické změny, jako je snížení objemu celého mozku a šedé hmoty, zvětšení objemu komor nebo redukce struktur tvořených bílou hmotou. Strukturální změny v bílé hmotě se dávají do souvislosti s asociativním myšlením a kognitivním deficitem při schizofrenním one- PSYCHIATRIE.indd :57

13 50 mocnění a vzhledem k úloze glií v glutamátergním systému podporují glutamátergní model onemocnění. Výraznější než celkové změny mohou být snížení objemů určitých mozkových struktur, např. šedé hmoty v hipokampu. Strukturální mozkové změny při poruchách nálady jsou menší, ale kvalitativně podobné jako při schizofrenii. Relativně specifické pro schizofrenii může být snížení nebo obrácení mozkové asymetrie. Souhrnně lze říci, že strukturální mozkové abnormality při onemocněních s psychotickými symptomy jsou diagnosticky nespecifické, přetrvávají v průběhu onemocnění a jsou relativně malé ve srovnání s neurodegenerativními nemocemi vedoucími k demenci. K pozorovaným strukturním abnormalitám lze vztáhnout funkční změny, především snížený metabolismus v prefrontální kůře hypofrontalitu, která ale není specifická pro schizofrenii, neboť byla popsána i u poruch nálady a demencí. Neurofyziologické abnormality pozorované při schizofrenii u léčených i neléčených pacientů zahrnují sníženou odchylku amplitudy pomalé negativní komponenty evokovaných potenciálů, která je vyvolána řídkými odlišnými stimuly v sérii předcházejících standardních podnětů (tzv. mismatch negativity). Dalšími změnami při schizofrenii měřitelnými pomocí evokovaných potenciálů jsou abnormální sluchové amplitudy vlny P300 a P50 a prepulsní inhibice. Poruchy sledovacích očních pohybů a narušení architektury spánku (nedostatek non-rem spánku a zkrácení REM latence) patří mezi projevy ovlivňované antipsychotiky a vyskytující se i u poruch nálady. Není pochyb o tom, že schizofrenie je podmíněna i geneticky, přičemž se kombinuje vliv více genů spolu s faktory prostředí. Většina genů asociovaných s onemocněním má vztah ke glutamátergní neurotransmisi. Perspektivní je genetický výzkum prováděný v souvislosti s poruchami sledovacích očních pohybů nebo evokovaných potenciálů. Nový výzkum ukazuje, že existují trvalé nebo dlouhodobé epigenetické mechanismy regulace přepisu genetické informace beze změn v DNA kódu v neuronech, které se podílejí na abnormalitách funkce mozku při různých psychiatrických onemocněních, jako je schizofrenie, deprese a závislosti na návykových látkách. Se vznikem řady duševních poruch je často spojen chronický stres, který aktivuje jak sympatický nervový systém, tak osu hypothalamus-hypofýza-kůra nadledvin (HPA). Proto je věnována pozornost i změnám v neuroendokrinním systému. Hyperkortisolemie a dysregulace osy HPA jsou pravděpodobně vztaženy k akutním fázím různých psychiatrických onemocnění, včetně schizofrenie. Neurochemické základy schizofrenie zahrnují změny v metabolických, neurotransmiterových a neuroendokrinních systémech. Neinvazivní studium in vivo metabolických změn v mozku umožňuje NMR spektroskopie, především protonová nebo 31 P zobrazovací NMR. Při schizofrenii byla nalezena snížená koncentrace NAA (N-acetylaspartát látka považovaná za marker životnosti neuronů) ve frontální nebo temporální kůře; nejedná se ale o specifický znak, neboť podobné změny byly pozorovány i při poruchách nálady. Snížené koncentrace fosfomonoesterů v prefrontální kůře znamenají sníženou syntézu membránových fosfolipidů při schizofrenii. Lze shrnout, že při schizofrenii dochází k narušení neuronální a membránové integrity v oblastech mozku, kde byly pozorovány i strukturální a funkční změny. PSYCHIATRIE.indd :57

14 1.4 Neurobiologie v psychiatrii 51 Poznatky o neurochemii schizofrenie vycházejí především z měření syntézy, metabolismu a transportu neurotransmiterů a z vlastností jejich receptorových systémů. Dřívější in vitro vazebné a radiografické receptorové studie jsou nyní upřesňovány pomocí in vivo receptorových studií s použitím PET a SPECT. Nejrozšířenější neurochemickou hypotézou schizofrenie je dopaminová hypotéza, podle níž jsou psychotické symptomy u schizofrenie vztaženy jednak k dopaminergní hyperaktivitě v mozku, především v mezolimbických a striatálních oblastech (což vede ke vzniku pozitivních symptomů), jednak k dopaminergnímu deficitu v prefrontálních mozkových oblastech (což vede ke vzniku negativních symptomů). Důkazy pro tuto hypotézu jsou především nepřímé, založené na blokádě dopaminových receptorů antipsychotiky a na psychomimetických účincích agonistů dopaminových receptorů. Řada důkazů nasvědčuje tomu, že dopaminergní dysfunkce při schizofrenii je sekundární ke glutamátergní dysfunkci. Podle glutamátergní hypotézy hypofunkce glutamátu v kortikostriatálních projekcích vede ke spouštěcím efektům v thalamokortikální smyčce, které mají za následek senzorické přehlcení, změny koncentrace dopaminu a psychotické symptomy. Glutamátergní hypotézu podporují např. pozorování indukce psychotických symptomů antagonisty NMDA-receptorů (jako je phencyclidin, ketamin, dizocilpin/mk-801). Další neurochemická hypotéza schizofrenie předpokládá, že k nadměrné dopaminergní aktivitě vede nedostatečná funkce inhibiční aminokyselinergní neurotransmise uskutečňované především kyselinou γ-aminomáselnou (GABA). Schizofrenie je zřejmě spojena také s nedostatečnou funkcí acetylcholinových muskarinových receptorů v mozku. Pro úlohu interakcí mezi serotoninergním a dopaminergním systémem v patogenezi schizofrenie svědčí antagonistické účinky atypických antipsychotik na serotoninové 2A receptory (5-HT 2A ). Poruchy nálady Hlavní mozkové struktury spojované s neurobiologií deprese jsou součástí prefrontální kůry a limbického systému (kůra orbitofrontální, dorzolaterální a předního cingula, amygdala a hipokampus). Kognitivní poškození při těžké depresi zahrnuje jednak narušenou koncentraci a pozornost, jednak deficit v explicitní paměti. Tyto poruchy lze dát do souvislosti s abnormalitami funkce dorzolaterální prefrontální kůry, hipokampu a mediálního temporálního laloku. Vzhledem k výskytu anhedonie, snížené motivace a snížené energetické hladiny při depresi se v její patofyziologii a symptomatologii předpokládá účast mezolimbického dopaminergního systému. Dalšími mozkovými strukturami, jejichž funkce, struktura a plasticita mohou být narušeny, jsou proto nucleus accumbens a jeho dopaminergní vstup z ventrální tegmentální oblasti (area tegmentalis ventralis Tsai). Celkově lze říci, že neuropatologické a neurodegenerativní změny v mozku depresivních osob nejsou výrazné. Opakovaně byl zjištěn snížený počet gliových buněk ve frontálních korových oblastech osob s těžkou depresí nebo bipolární afektivní poruchou, což může být výsledek narušené gliogeneze. Snížená hustota neuronů je při depresi méně zřejmá než patologie gliových buněk; navíc je specifická pro určité frontální oblasti a je možné, PSYCHIATRIE.indd :57

15 52 že souvisí s odlišnou etiologií a patologií depresivních poruch u starších a mladších pacientů. Afektivní poruchy mají ve své patogenezi významnou genetickou složku, zvláště bipolární onemocnění, i když odpovídající geny nebyly dosud nalezeny. Byla potvrzena vrozená náchylnost pro vznik afektivních poruch. Odhad rizika je 20 % pro příbuzné prvního stupně bipolárních pacientů a 7 % pro příbuzné prvního stupně unipolárních pacientů. Shoda výskytu maniodepresivního onemocnění je u monozygotních dvojčat kolem 57 %, u dizygotních dvojčat 14 %. Geneticky podmíněnou zvýšenou náchylnost ke vzniku afektivních poruch potvrzují také adopční studie. Nicméně je zřejmé, že genetické faktory samy o sobě nejsou postačující pro vznik onemocnění a že jejich úloha a přenos nejsou dostatečně známy. Nový vývojový model poruch nálady je založen na úloze interakcí určitých genů a okolního prostředí; studuje se především úloha funkčních polymorfismů v genech kódujících přenašeč pro serotonin, monoaminooxidázu A, mozkový neurotrofní faktor, tryptofanhydroxylázu a katechol- -O-methyltransferázu, ale i mnoho dalších kandidátních genů. Pozornost je již dlouhou dobu věnována chronobiologickým hypotézám, které předpokládají, že v patogenezi afektivních poruch jsou zahrnuty poruchy určitých biologických rytmů. Tyto formy deprese by potom mohly být léčeny fototerapií nebo spánkovou deprivací. Měření melatoninu ve slinách nebo plazmě nebo jeho metabolitů v moči ukázala významné změny v koncentraci melatoninu a jeho cirkadiánních změnách u osob v depresivní fázi, především u sezónních afektivních poruch. U více než 50 % depresivních pacientů je mírně zvýšena funkce osy HPA indikovaná např. zvýšenými koncentracemi uvolňovacího faktoru pro kortikotropin (CRF) v mozkomíšním moku. Vyšší aktivita osy HPA v těžké depresivní fázi se projevuje také méně výrazným snížením plazmatických koncentrací adrenokortikotropního hormonu (ACTH) a kortizolu po podání dexamethasonu. Oproti tomu atypická deprese charakterizovaná hyperfagií a hypersomnií je zřejmě spojena s hypokortizolemií. Aktivace osy HPA je ale také charakteristickým znakem chronického stresu a řady neuropsychiatrických poruch. Neurotransmitery, neuromodulátory, peptidové hormony, cytokiny a receptory uvedených molekul zajišťují propojení nervového, endokrinního a imunitního systému. Existuje řada důkazů, že těžká deprese je provázena imunitní odezvou a naopak. Podle interleukinové hypotézy deprese mohou být změny v buněčné a humorální imunitě a v sekreci prostaglandinu při depresi vysvětleny mechanismy vztaženými k nadměrnému uvolňování IL-1β a IL-6. Tyto interleukiny patří mezi hlavní imunitní a zánětlivé mediátory. Indukce deprese cytokiny přitom může být dána jejich vlivem na serotonergní, noradrenergní, glutamátergní a HPA systém. Transdukce nervového signálu v synapsi zahrnuje řadu poměrně složitých procesů, které jsou za normálních podmínek v dynamické rovnováze. Neurochemické hypotézy afektivních poruch předpokládají, že narušení této rovnováhy vede k dlouhodobému ovlivnění neuronové aktivity v určitých oblastech mozku odpovědných za vznik pocitů. První neurotransmiterové hypotézy předpokládaly, že příčina vzniku poruch PSYCHIATRIE.indd :57

16 1.4 Neurobiologie v psychiatrii 53 nálady spočívá ve změněné dostupnosti určitých neurotransmiterů v synapsích. Jejich rozvoj byl podnícen objevem antidepresivních účinků některých látek, zpočátku tricyklických antidepresiv a inhibitorů monoaminooxidázy, později selektivních inhibitorů zpětného vychytávání (reuptake) monoaminových neurotransmiterů a dalších. Protože dostupnost neurotransmiterů je antidepresivy zvýšena velmi rychle, ale terapeutické účinky se projevují až po 2 3 týdnech farmakoterapie, je zřejmé, že pro žádoucí účinky antidepresiv jsou určující adaptivní buněčné změny vyvolané jejich dlouhodobým podáváním. Mezi takové časově náročné procesy patří např. downregulace nebo upregulace receptorů, případně změna jejich senzibility. Podle monoaminové hypotézy deprese jsou patofyziologickým základem deprese snížené koncentrace monoaminových neurotransmiterů v CNS. Zvýšení mimobuněčných koncentrací monoaminů po podávání antidepresiv vede k adaptivním změnám monoaminových systémů, zahrnujícím desenzibilizaci inhibičních auto- a heteroreceptorů, včetně presynaptických α 2 -adrenergních receptorů, serotoninových 1B receptorů a somatodendritických serotoninových 1A receptorů v určitých oblastech mozku. Jako obecný proces snižující monoaminy (bez vztahu k určitým symptomům) mohou být brány zvýšené hladiny monoaminooxidázy typu A, zatímco regionální hustota monoaminových přenašečů má selektivní vliv na jednotlivé monoaminy (se silným vztahem k určitým symptomům). Rozvoj postreceptorových hypotéz afektivních poruch od konce 80. let minulého století byl vyvolán nahromaděním důkazů o tom, že změna odezvy na aktivaci receptorů po chronickém podávání antidepresiv není nezbytně důsledek downregulace a desenzibilizace receptorů. Je nutné brát v úvahu vliv nitrobuněčného propojení různých signálních cest na výslednou neurotransmisi. Nové hypotézy předpokládají, že poruchy nálady jsou způsobeny strukturálními a funkčními změnami neuronů a určitých molekul v mezibuněčných i nitrobuněčných signálních cestách, přičemž antidepresiva a stabilizátory nálady působí proti těmto změnám. Strukturální a funkční abnormality v mozcích osob trpících depresivní poruchou mohou být spojeny s nízkými koncentracemi růstových faktorů, jako je BDNF (mozkový neurotrofní faktor brain-derived neurotrophic factor), zvýšenou aktivitou osy HPA a s glutamátergní neurotoxicitou. Neurotrofní hypotéza deprese předpokládá, že určujícím patofyziologickým rysem deprese jsou narušené mechanismy neuroplasticity v určitých oblastech mozku, přičemž chronický stres a jiné podněty vyvolávající buněčný stres jsou významnými kauzálními faktory ve vývoji tohoto poškození. Dlouhodobé podávání antidepresiv a stabilizátorů nálady vede k opravě narušených mechanismů neuroplasticity; na molekulární úrovni dochází ke zvýšení aktivity transkripčního faktoru aktivovaného v odezvě na zvýšení koncentrace cyklického adenosinmonofosfátu (CREB proteinu), větší expresi neurotrofního faktoru BDNF a jeho receptoru trkb a následně ke zvýšení neuroplasticity a obnově buněčných funkcí. Nové poznatky však ukazují, že tato formulace neurotrofní hypotézy je příliš zjednodušená. Signální přenos zprostředkovaný BDNF je zahrnut v neuroplastických odezvách na stres a na antidepresiva, ale tyto účinky jsou specifické jak pro určité oblasti mozku, tak pro určitá antidepresiva, a fungují na pozadí jiných genetických faktorů a vlivu prostředí. PSYCHIATRIE.indd :57

17 54 S neurotrofní hypotézou koresponduje i zánětlivá a neurodegenerativní hypotéza, podle níž je zvýšená neurodegenerace a narušená neurogeneze při depresi způsobena zánětlivými procesy vztaženými k oxidačnímu a nitrozačnímu stresu, katabolitům tryptofanu v indolamin-2,3-dioxygenázové cestě, prozánětlivým cytokinům a sníženým ω-3 polynenasyceným kyselinám. Protizánětlivé účinky antidepresiv vedou k obnově neurogeneze, která může být snížena zánětlivými procesy. Nové hypotézy se zaměřují na neurobiologické systémy dosud při depresi neprozkoumané. Například účinky ketaminu (nekompetitivní antagonista glutamátových NMDA-receptorů) ukazují, že depresivní symptomy lze zlepšit změnou působení glutamátu, který je hlavním excitačním neurotransmiterem v mozku. Zájem je rovněž věnován vztahu mezi poruchami nálady a interakcemi mezi periferními metabolickými signály a centrálními regulátory příjmu a metabolismu živin. Podle mitochondriální hypotézy je při poruchách nálady pozměněna plasticita, kalciová homeostáza a energetika synapsí a modulátorem odpovědným za účinnost či neúčinnost různých antidepresiv jsou mitochondrie. Podklady pro formulaci této hypotézy pocházejí především ze studia účinků antidepresiv a stabilizátorů nálady na mitochondriální funkce, z in vivo měření změn buněčné energetiky v mozcích depresivních osob a z pozorování změn v mitochondriální DNA. Lze shrnout, že přesné neurobiologické procesy zahrnuté v poruchách nálady nejsou dosud zcela známy; hlavní pozornost je věnována změnám v neurotransmiterových systémech a v plasticitě neuronů. Předpokládá se, že změny kognitivních funkcí, učení, paměti a emocí při depresi jsou dány poškozenou neuroplasticitou v hipokampu, amygdale a mozkové kůře. Změny v neuroplasticitě jsou přitom pravděpodobně způsobeny změnami v účincích neurotransmiterů, hormonů a růstových faktorů. Křížová propojení mezi nitrobuněčnými signálními cestami transdukce signálu ovlivněnými při poruchách nálady, podávání antidepresiv, stresu, apoptóze a synaptické plasticitě znamenají, že změny neuroplasticity mohou být vyvolány v různých místech různých signálních cest a že terapeutická strategie léčby poruch nálady by měla být optimálně zaměřena na více cílů a mechanismů. PSYCHIATRIE.indd :57