Lékové profily. rilmenidinum. Mechanismy podílející se na regulaci krevního tlaku

Transkript

1 rilmenidinum Doc. MUDr. Miroslav Souãek, CSc.; Mgr. Katefiina Vnouãková* II. interní klinika FN a LF MU, Brno; * Pracovi tû klinické farmakologie Centra diabetologie IKEM a Remedia, Praha Souhrn Souãek M, Vnouãková K. Rilmenidinum. Remedia 2004;14: Rilmenidin je antihypertenzivum ze skupiny agonistû imidazolinov ch receptorû. Podstatou jeho mechanismu úãinku je v razné sníïení kardiální a renální sympatické baroreflexní odpovûdi na úrovni I 1 -imidazolinov ch receptorû s následn m sníïením aktivity sympatiku. Po perorálním podání se rychle a dobfie vstfiebává se 100% biologickou dostupností. Úãinnost a sná enlivost rilmenidinu byly iroce prokázány v randomizovan ch srovnávacích studiích u star ích pacientû, hypertonikû s diabetes mellitus a metabolick m syndromem i u pacientû s renálním selháním. NeÏádoucí úãinky rilmenidinu se vyskytují zfiídka, zejména v znamnû ménû ve srovnání se star í generací centrálnû pûsobících antihypertenziv. Indikací pro podávánání rilmenidinu je léãba esenciální hypertenze u dospûl ch pacientû v ech vûkov ch kategorií. Doporuãená dávka je 1 mg dennû (ráno). Klíãová slova: sympatikus I 1 -receptory hypertenze rilmenidin. Summary Souãek M, Vnouãková K. Rilmenidinum. Remedia 2004;14: Rilmenidine, an imidazoline receptor agonist, is an antihypertensive agent. The mechanism of its action consists in inhibition of cardiac and renal sympathetic baroreflex response at the level of I 1 -imidazoline receptors with consequently decreased sympathetic activity. Given orally, it is rapidly absorbed with 100% bioavailability. Efficacy and tolerability of rilmenidine were shown by multiple randomized comparative studies in elderly patients, hypertensive patients with diabetes and the metabolic syndrome and those with renal failure. Side effects of rilmenidine occur rarely, significantly fewer in comparison with older generation of central acting antihypertensive drugs. Rilmenidine is indicated for all age groups of adult patients with essential hypertension. The recommended daily dose is 1 mg (to be given in the morning). Key words: sympathetic I 1 -receptors hypertension rilmenidine. Farmakologická skupina Antihypertenzivum, agonista imidazolinov ch receptorû. Mechanismy podílející se na regulaci krevního tlaku Chemické a fyzikální vlastnosti Rilmenidin je chemicky (N-dicyclopropylmethyl)amino-2-oxazolin. Sumární vzorec: C 10 H 16 N 20 (rilmenidinum) C 10 H 19 N 2 O 5 P(C 10 H 16 N 20. H 3 PO 4 ) (rilmenidini dihydrogenophosphas) Molekulová hmotnost: 180,25 (rilmenidinum) C 10 H 16 N ,25 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec rilmenidinu Obr. 2 Rilmenidin účinkem na I 1 -imidazolinové receptory ovlivňuje centrální i periferní mechanismy regulace TK.

2 278,24 (rilmenidini dihydrogenophosphas) Rilmenidin je v pfiípravku obsaïen ve formû dihydrogenfosfátu pfiibliïnû 1,544 rilmenidin dihydrogenfosfátu odpovídá 1 mg báze rilmenidinu. Souãástí molekuly rilmenidinu je oxazolinov cyklus, kter je velmi podobn imidazolovému. Rozdíl je pouze v pfiítomnosti atomu kyslíku, kter nahrazuje druh atom dusíku v imidazolovém heterocyklu. Právû tato strukturní podobnost s imidazoliny umoïàuje vazbu rilmenidinu k I 1 -receptorûm a rovnûï selektivitu této vazby. Mechanismus úãinku rilmenidinu Základním mechanismem úãinku rilmenidinu je v razné sníïení kardiální a renální sympatické baroreflexní odpovûdi na úrovni I 1 -imidazolinov ch receptorû uloïen ch v LRN (nucleus reticularis lateralis) a v ledvinách [1 3]. V sledkem toho je fyziologické sníïení aktivity sympatiku, ovlivàující fiadu cílov ch orgánû a systémû zapojen ch do regulace krevního tlaku. SníÏení aktivity sympatiku ovlivàuje pfiíznivû nejen kardiovaskulární systém, ale i metabolické rizikové faktory, a tím sniïuje kardiovaskulární riziko léãen ch pacientû. Rilmenidin zasahuje do okamïité (neurální) i pomalé (renální) regulace krevního tlaku, bez nepfiíznivého vlivu na dal í funkce organismu. Krevní tlak (TK) je fiízen tfiemi kontrolními mechanismy. PrÛbûh reakce tûchto mechanismû regulujících krevní tlak (baroreceptory, hormonální systém, renální mechanismy) na náhlou zmûnu v ãase ukazuje obr. 2 [4]. Zatímco vût ina antihypertenziv ovlivàuje pouze jeden z orgánû ãi systémû regulujících TK, rilmenidin pûsobí souãasnû v mozkovém kmeni i v ledvinách dvou hlavních orgánech regulace TK. OkamÏit úãinek je zprostfiedkován pfies I 1 -imidazolinové receptory v mozkovém kmeni (sníïením zv ené aktivity sympatiku) a je zesilován postupn m a dlouhodob m úãinkem v ledvinách (omezením retence vody a Na + ) [5 7]. Centrálním sníïením tonu sympatického nervového systému v oblasti mozkového kmene (LRN) rilmenidinem dochází zároveà ke: sníïení periferní cévní rezistence [8] sníïení reabsorpce Na + [9] úpravû baroreflexní senzitivity [10] regulaci tepové frekvence [11] sníïení plazmatické sekrece reninu [10]. Na rozdíl od agonistû α 2 -adrenergních receptorû má rilmenidin nejen spolehliv antihypertenzní úãinek, ale pfiedev ím v bornou sná enlivost bez centrálních neïádoucích úãinkû. Farmakodynamické vlastnosti Selektivita vazby rilmenidinu k I 1 -imidazolinov m receptorûm byla ovûfiována ve vazebn ch studiích na rûzn ch typech membránov ch preparátû. Selektivita byla urãena stanovením pomûru jeho afinity k I 1 -imidazolinov m receptorûm a k α 2 -adrenergním receptorûm, a dále porovnáním této hodnoty s odpovídajícím pomûrem clonidinu Tab. 1 VYBRANÉ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY RILMENIDINU parametr ãas dosaïení maximální plazmatické koncentrace t max (h) 2 maximální plazmatická koncentrace po dávce 1 mg (ng/ml) 3,5 Léčivý přípravek obsahující rilmenidin registrovaný v ČR biologická dostupnost (%) 100 vazba na plazmatické bílkoviny (%) <11 distribuãní objem V d (l/kg) 5 7 plocha pod kfiivkou plazmatick ch koncentrací AUC (ng. h/ml) 38 hodnota biologick poloãas eliminace t 1/2 (h) 8,5 renální clearance Cl ren (ml/min) a guanfacinu [12]. Rilmenidin ukázal 2,5krát selektivnûj í vazbu neï clonidin a 3,5krát neï guanfacin. V jiné studii, jejímï autorem je rovnûï Bricca a kol., byla s pouïitím tkání lidského mozkového kmene stanovena IC 50 rilmenidinu (tj. koncentrace potfiebná k 50% inhibici vazby [ 3 H] clonidinu vázaného na membrány LRN) na 593 ±47 nm a moxonidinu > nm [13]. Antihypertenzní úãinky krátkodobého i dlouhodobého podávání rilmenidinu byly demonstrovány v fiadû experimentálních modelû hypertenze [14 17]. U spontánnû hypertenzních potkanû vedlo intravenózní podání rilmenidinu (0,1 1 mg/kg) ke sníïení krevního tlaku a srdeãní frekvence závislému na dávce. Dlouhodobé podávání rilmenidinu formou subkutánní infuze vedlo u tûchto potkanû rovnûï k poklesu tûchto parametrû závislému na dávce. U králíkû sniïoval rilmenidin v dávce 22 µg/kg hodnoty krevního tlaku o 24 % a rovnûï horní i dolní plateau kfiivky renálního sympatického baroreflexu. Rilmenidin sniïuje plazmatickou hladinu noradrenalinu a vyplavování katecholaminû v dfieni nadlevinek, coï pfiispívá k jeho antihypertenznímu úãinku. Úãinek léãby rilmenidinem na funkce endotelu a destiãek sledovala studie Remkové a kol. [18]. Bylo pozorováno sníïení plazmatické hladiny von Willebrandova faktoru (p <0,05), sníïení agregace destiãek bylo evidentní jiï po t dnu léãby, zejména v ak po 1 a 3 mûsících podávání rilmenidinu. Farmakokinetické vlastnosti [19 23] Po perorálním podání se rilmenidin rychle a témûfi úplnû vstfiebává. Biologická dostupnost je 100% a není ovlivnûna potravou. Antihypertenzní úãinek nastupuje také pomûrnû rychle,

3 Obr. 3 Antihypertenzní úãinnost rilmenidinu v porovnání s referenãními antihypertenzivy byl pozorován 1 hodinu po perorální aplikaci jednorázové dávky 1 mg. Tento úãinek pfietrvává hodin po dávce 1 mg, hodin po dávce 2 mg a hodin po 3 mg rilmenidinu. Po perorálním podání 1 mg rilmenidinu zdrav m dobrovolníkûm i pacientûm s hypertenzí s normálními funkcemi ledvin dosahovala maximální plazmatická koncentrace 3,5 ng/ml (2,7 4,3 ng/ml). Po podání jednotliv ch dávek 0,5, 1, 2 a 3 mg zdrav m dobrovolníkûm se zvy- ovala maximální plazmatická koncentrace lineárnû v závislosti na dávce (1,4, 3,25, 5,41, resp. 10,79 ng/ml). âas dosaïení c max je 2 hodiny a s dávkou se nemûní. Plocha pod kfiivkou plazmatické koncentrace (AUC) je 38 ng. h/ml. Rilmenidin se velmi slabû váïe na plazmatické bílkoviny (<11 %, 7,5 % na albumin a 3,5 % na kysel α 1 -glykoprotein). Distribuãní objem ãiní 5 7 l/kg. V organismu rilmenidin nepodléhá first-pass metabolismu, v játrech se biotransformuje pouze asi 5 % podané dávky na neúãinné metabolity (hydrol zou a/nebo oxidací oxazolinového jádra). Rilmenidin je primárnû eliminován v nezmûnûné formû moãí, % dávky je vylouãeno renálnû. Renální clearance se pohybuje mezi 297 a 330 ml/min, celková clearance je vy í ml/min. Ménû neï 1 % dávky rilmenidinu je vyluãováno do stolice. Biologick poloãas eliminace rilmenidinu dosahuje 8,5 hodiny. Rilmenidin je z organismu odstraniteln dial zou. U pacientû se závaïn m po kozením renálních funkcí dochází k prodlouïení biologického poloãasu eliminace a sní- Ïení renální clearance (viz dále v ãlánku). Není známo, zda rilmenidin pfiechází do matefiského mléka. Klinické zku enosti Klinické zku enosti v léãbû hypertenze Rilmenidin byl zkoumán v rámci mnoha studií u pacientû s mírnou a stfiednû tûïkou esenciální hypertenzí. K prokázání jeho antihypertenzní úãinnosti bylo provedeno nûkolik dvojitû slep ch studií porovnávajících jeho úãinek s placebem [24]. U mírné aï stfiednû tûïké hypertenze prokázal rilmenidin schopnost normalizovat TK u více neï 60 % hypertonikû. Pro vût inu hypertenzních pacientû se ukázala b t dostateãnû úãinnou dávka 1 mg/den. V rámci randomizované studie [24] bylo 126 hypertonikû rozdûleno do 2 skupin podle hodnoty TK: mírná hypertenze (95< dtk <104 mm Hg) a stfiednû závaïná hypertenze (105< dtk <115 mm Hg). U obou skupin pacientû sníïil rilmenidin v porovnání s placebem v znamnû systolick i diastolick krevní tlak. Poãet normalizovan ch i respondujících pacientû byl oproti placebu v obou skupinách v znamnû vy í. V echny dvojitû zaslepené, placebem kontrolované studie s rilmenidinem prokázaly v znamné sníïení jak systolického (stk), tak i diastolického (dtk) krevního tlaku. Úãinky rilmenidinu byly rovnûï ovûfieny v podmínkách bûïné klinické praxe ve studii zahrnující více neï pacientû s hypertenzí. V rámci této farmakoepidemiologické studie normalizoval rilmenidin krevní tlak u 83 % pacientû. Bylo prokázáno, Ïe rilmenidin je úãinn bez ohledu na pacientûv zdravotní profil a vûk. Pokles hodnot systolického a diastolického krevního tlaku ãinil u mlad ch i star ích hypertonikû -28 mm Hg, resp. -19 mm Hg [11] (obr. 4). ada studií prokázala, Ïe úãinnost rilmenidinu je z hlediska normalizace krevního tlaku srovnatelná s referenãními antihypertenzivy ze skupiny diuretik, β-blokátorû, inhibitorû ACE ãi blokátorû kalciov ch kanálû. Úãinnost a sná enlivost rilmenidinu v dávce 1 aï 2 mg/den v porovnání s hydrochlorothiazidem v dávce 25 aï 50 mg/den byly vyhodnoceny v kontrolované, dvojitû slepé studii u pacientû s mírnou a stfiednû tûïkou esenciální hypertenzí. Antihypertenzní úãinnost byla v obou skupinách srovnatelná, av ak na rozdíl od HCTZ se ve skupinû léãené rilmenidinem neobjevily zmûny v iontech [25]. U 90 pacientû s mírnou a stfiednû tûïkou esenciální hypertenzí byla provedena multicentrická dvojitû slepá studie s dobou sledování 8 t dnû. Byl porovnán úãinek rilmenidinu v dávce 1 aï 2 mg/den a atenololu 50 aï 100 mg/den. Po 8 t dnech terapie byl poãet normalizovan ch pacientû 66 %, resp. 65 %. Tepová frekvence zûstala pfii léãbû rilmenidinem stabilní, zatímco u atenololu do lo k jejímu signifikantnímu sníïení [26]. Úãinnost a sná enlivost byla rovnûï porovnána s inhibitorem ACE captoprilem. V prûbûhu 8t denní dvojitû slepé randomizované studie do lo pfii podávání rilmenidinu v dávce 1 aï 2 mg/den a captoprilu v dávce 50 aï 100 mg/den k v znamnému a srovnatelnému sníïení TK [27]. Tyto závûry potvrzuje také 6mûsíãní studie, která porovnávala úãinnost rilmenidinu a captoprilu u diabetikû 2. typu [28]. Ve 4mûsíãní dvojitû slepé randomizované studii s paralelními skupinami zahrnujícími 52 hypertonikû s mírnou a stfiednû tûïkou esenciální hypertenzí a metabolick m syndromem byla u rilmenidinu v dávce 1 2 mg/den prokázána úãinnost srovnatelná s amlodipinem v dávce 5 10 mg/den ve smyslu jak sníïení TK, tak i jeho normalizace [29] (obr. 4). Dlouhodobá antihypertenzní úãinnost rilmenidinu Aby se prokázala dlouhodobá úãinnost rilmenidinu, byla provedena celá fiada klinick ch studií. Bylo zji tûno, Ïe se jedná o antihypertenzivum poskytující dlouhodobou kontrolu hypertenze a nedochází u nûj k poklesu úãinnosti. Rilmenidin uïívalo po dobu 12 mûsícû 317 hypertonikû, 69 % s mírnou a 31 % se stfiednû tûïkou hypertenzí. V prûbûhu 12 mûsícû v znamnû poklesly hodnoty stk i dtk vleïe i vestoje o 25 mm Hg, resp. o 17 mm Hg. Normotenze byla bûhem 6 mûsícû léãby dosaïena celkem u 80 % pacientû, a po 12 mûsících léãby dokonce u 84 % pacientû. Asi 60 % z 227 normotenzních pacientû uïívalo ve 12. mûsíci léãby rilmenidin

4 Obr. 4 Antihypertenzní úãinnost rilmenidinu u rûzn ch skupin hypertenzních pacientû v dávce 1 mg/den. Bylo zji tûno, Ïe podávání rilmenidinu poskytuje dlouhodobou kontrolu hypertenze a nedochází u nûj k poklesu úãinnosti [30]. Klinické zku enosti v léãbû hypertrofie levé komory srdeãní Pfii léãbû rilmenidinem dochází k v znamné redukci masy levé komory [31], která se statisticky nijak neli í od redukce dosaïené pomocí ostatních antihypertenziv. Navíc bylo u pacientû s poãáteãní diastolickou dysfunkcí zaznamenáno zlep ení funkce levé komory. První studie s rilmenidinem u hypertonikû s hypertrofií levé komory (HLK) pfiinesla velmi zajímavé v sledky ve smyslu sníïení indexu masy levé komory (LVMI). Po 1 roce léãby do lo k v znamnému poklesu LVMI o 14 %. Regrese HLK byla doprovázena souãasn m zlep ením kontroly TK, diastolické funkce i arteriální compliance. Pokles LVMI byl rovnûï potvrzen kontrolovanou dvojitû slepou studií s nifedipinem [32]. Ve studii zahrnující 219 hypertonikû potvrdil rilmenidin svou schopnost redukovat HLK [33]. Cílem studie bylo vyhodnotit úãinek monoterapie rilmenidinem (1 aï 2 mg/den) na hypertrofii levé komory u 219 pacientû s mírnou aï stfiednû tûïkou hypertenzí, analyzovat vztah mezi zmûnou TK a redukcí HLK a zhodnotit úãinek rilmenidinu na diastolickou funkci. Léãba rilmenidinem signifikantnû zredukovala hypertrofii levé komory o 16,4 % a signifikantnû zlep ila diastolickou funkci srdeãní komory (obr. 5). Obdobn úãinek byl pozorován ve studii VERITAS, která ukázala, Ïe rilmenidin v prûmûrné dávce 1,42 mg v znamnû sníïil krevní tlak i po 2 letech léãby (z v chozího 163 ±10/100 ±5 mm Hg na 136 ±10/84 ±7 mm Hg). U 188 pacientû s hypertrofií LK pfii vstupu do studie do lo zároveà Obr. 5 k v znamnému sníïení indexu masy levé komory (LVMI, p <0,001) [34]. Klinické zku enosti u pacientû s hypertenzí a diabetes mellitus Rilmenidin, díky sniïování nadmûrné aktivity sympatiku, nabízí hypertonikûm s diabetem 2. typu antihypertenzní úãinnost s fiadou dal ích pfiízniv ch úãinkû. U hypertonikû s diabetem 2. typu normalizuje systolick a diastolick TK ve stejném rozsahu jako captopril [28]. Léãba rilmenidinem a captoprilem v znamnû sniïovala systolick i diastolick TK. SníÏení hodnot se mezi skupinami statisticky neli ilo. U pacientû nebyly zaznamenány Ïádné zmûny laboratorních hodnot. V obou sledovan ch skupinách do lo navíc ke sníïení mikroalbuminurie. SníÏení mikroalbuminurie pfii léãbû rilmenidinem je srovnatelné s captoprilem. Nedávno publikovaná retrospektivní anal za pacientû s hypertenzí a diabetes mellitus potvrdila spolehlivou antihypertenzní úãinnost rilmenidinu u tûchto pacientû. V prûbûhu 12 mûsícû léãby rilmenidinem do lo rovnûï k pfiíznivému ovlivnûní laãné glykémie (z v chozích 7,2 ±1,8 mmol/l na 6,8 ±1,7 mmol/l na konci sledování) a plazmatick ch hladin triglyceridû (z 1,76 ±0,82 mmol/l na 1,63 ±0,72 mmol/l) [35]. Klinické zku enosti u pacientû s hypertenzí a dyslipidémií Rilmenidin je ve vztahu k lipidovému metabolismu neutrální nebo má v porovnání s ostatními antihypertenzivy na metabolismus lipidû naznaãen pozitivní vliv. V kontrolované studii proti atenololu vykázal rilmenidin pozitivní vliv na parametry metabolismu. Hodnoty lipidû na zaãátku a po 8 t dnech léãby se vzájemnû li í. Hladina celkového cholesterolu se u rilmenidinu mírnû, statisticky nev znamnû sníïila. Lipoproteinové frakce se v kaïdé skupinû chovaly odli nû: koncentrace HDL cholesterolu ve skupinû atenololu poklesla (p <0,01), zatímco ve skupinû léãené rilmenidinem poklesla koncentrace LDL cholesterolu (p <0,03) [26]. V kontrolované studii proti captoprilu vykázal rilmenidin neutralitu k parametrûm metabolismu lipidû [27]. Klinické zku enosti v léãbû metabolického syndromu SniÏování nadmûrné aktivity sympatiku pfiiná í v hody i v léãbû pacientû Vliv rilmenidinu na sníïení echokardiografick ch parametrû hypertrofie levé komory

5 Tab. 2 V SKYT NEÎÁDOUCÍCH ÚâINKÒ U HYPERTENZNÍCH PACIENTÒ LÉâEN CH RILMENIDINEM (v monoterapii nebo v kombinaci) neïádoucí úãinek v skyt u pacientû v skyt v celkové s monoterapií rilmenidinem (%) populaci studie (%) sucho v ústech 5,4 5,6 ospalost 4,4 4,5 bolesti hlavy 2,2 2,9 otoky dolních konãetin 0,5 0,9 ka el 0,3 0,4 impotence 0,2 0,2 hypotenze 0,7 0,8 s metabolick m syndromem. Dvojitû slepá, kontrolovaná, randomizovaná studie proti amlodipinu byla zamûfiena kromû úãinkû rilmenidinu na krevní tlak i na inzulinovou rezistenci a parametry trombogeneze [29]. Do sledované skupiny bylo na období 4 mûsícû zafiazeno 47 obézních hypertonikû s hypertriglyceridémií (2,3 mmol/l a více) a sníïenou glukózovou tolerancí. Po 4 mûsících léãby byla ve skupinû s rilmenidinem v porovnání se skupinou s amlodipinem v raznû sníïena glykémie po zátûïi glukózou ve 120. minutû (ogtt o 0,81 mmol/l). Ve skupinû léãené rilmenidinem do lo ve srovnání se skupinou léãenou amlodipinem k vût ímu poklesu PAI-1 (-25 % vs -3 %), pfiiãemï aktivita antigenu PAI-1 byla sníïena jen ve skupinû s rilmenidinem. Ke sníïení hodnot fibrinogenu a t-pa antigenu do lo statisticky nev znamnû v obou skupinách. Úãinek rilmenidinu na funkci endotelu a trombocytû hodnotila rovnûï studie u dosud neléãen ch pacientû s esenciální hypertenzí. Po 3 mûsících léãby byl prokázán v znamn pokles plazmatické hladiny von Willebrandova faktoru (p <0,05) ukazatele zlep ení funkce endotelu, sníïení spontánní agregability destiãek (p <0,05) a plazmatick ch hladin β-tromboglobulinu ukazatele sníïení aktivace destiãek [18]. V souãasné dobû probíhá v âeské a Slovenské republice klinická studie MATRIX, která hodnotí antihypertenzní úãinnost a sná enlivost rilmenidinu v porovnání s blokátorem kalciov ch kanálû nitrendipinem u pacientû s metabolick m syndromem X. Sekundárnû studie sleduje rovnûï vliv rilmenidinu na parametry inzulinové rezistence. Klinické zku enosti u pacientû s poru enou renální funkcí Pfii podávání rilmenidinu nedochází k jeho akumulaci v organismu. MÛÏe b t proto pfiedepisován i pacientûm s renálním selháváním, pokud je clearance kreatininu vy í neï 15 ml/min. Rilmenidin se z organismu primárnû vyluãuje moãí. Jeho eliminace tak pfiímo souvisí se stupnûm selhání ledvin. ProdlouÏení biologického poloãasu eliminace u tûchto pacientû sice zvy uje plateau plazmatické koncentrace, farmakokinetick rovnováïn stav v ak není naru en. Nejsou proto k dispozici dûkazy o akumulaci léãiva v organismu nebo projevech nesná enlivosti léãby [36]. Jin mi slovy zpomalení eliminace u pacientû se zhor enou renální funkcí není doprovázeno zv en m v skytem neïádoucích úãinkû ãi projevy jeho toxické akumulace. RovnûÏ nedochází k ovlivnûní laboratorních testû ãi renálních funkcí [36]. Pfiízniv renoprotektivní úãinek rilmenidinu ve smyslu sníïení mikroalbuminurie u pacientû s diabetes mellitus je v ãlánku popsán dfiíve [28]. Rebound fenomén Rilmenidin se selektivnû váïe na I 1 -imidazolinové receptory a jen minimálnû na α 2 -adrenergní receptory. Díky této preferenãní vazbû se rilmenidin vyznaãuje vysokou bezpeãností i absencí rebound fenoménu. Ve dvou kontrolovan ch studiích byly po vysazení léãby rilmenidinem sledovány kardiovaskulární parametry: jedna ze studií srovnávala rilmenidin s atenololem [26], druhá s clonidinem [37]. Ani v jedné z tûchto studií se prûmûrné hodnoty krevního tlaku a tepové frekvence po vysazení léãby rilmenidinem v znamnû neli ily od hodnot namûfien ch v referenãním období pfied zahájením léãby. V obou studiích do lo v kontrolních skupinách (atenolol, clonidin) po pfieru ení léãby k prudkému zv ení tepové frekvence. Sná enlivost a neïádoucí úãinky Díky selektivní vazbû na I 1 -imidazolinové receptory nabízí rilmenidin dobrou sná enlivost léãby vyjádfienou mnohem niï ím v skytem centrálních vedlej ích neïádoucích úãinkû pozorovan ch u star í generace centrálních antihypertenziv. V skyt ospalosti a pocitu sucha v ústech se u rilmenidinu neli í od placeba a je v porovnání s clonidinem v znamnû niï í [38] (tab. 2). Z více neï pacientû léãen ch rilmenidinem bûhem jednoho roku pouze 0,7 % pacientû pfieru ilo léãbu kvûli ospalosti nebo pocitu sucha v ústech. Je zajímavé, Ïe dva nejãastûji se vyskytující neïádoucí úãinky, únavu a pocit sucha v ústech, nahlásilo ve skupinû s monoterapií 5,2 % a 5,4 % pacientû ve skupinû s kombinovanou terapií 8,3 % a 6,8 % [11]. Úãinnost a sná enlivost rilmenidinu byly iroce prokázány v randomizovan ch srovnávacích studiích u star ích pacientû, hypertonikû s diabetem a metabolick m syndromem i u pacientû s renálním selháním. Navíc byla v bor- 24hodinová úãinnost rilmenidinu (ambulatorní monitorování krevního tlaku ABPM) Obr. 6

6 Tab. 3 LÉâIVÉ P ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ RILMENIDIN AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âr název pfiípravku léková forma velikost orig. balení v robce zemû v robce registraãní ãíslo exspirace Tenaxum por tbl nob 30 x 1 mg Les Laboratoires Francie 58/477/97-C 24 mûsícû Servier ná sná enlivost ve smyslu v skytu neïádoucích úãinkû i zmûn laboratorních parametrû potvrzena v rozsáhlé otevfiené multicentrické studii, zahrnující více neï pacientû bez ohledu na pfiidruïené rizikové faktory [11]. V âeské a Slovenské republice byly s rilmenidinem provedeny 2 klinické studie IV. fáze. Do obou studií bylo zafiazeno celkem 407 pacientû s mírnou aï stfiednû tûïkou hypertenzí. V obou studiích do lo k v znamnému poklesu krevního tlaku, kter dosáhl normalizace (<140/90 mm Hg) u 69 %, resp. 56 % pacientû. V obou studiích byl rovnûï pozorován mírn, ale statisticky v znamn pokles tepové frekvence (ze 75, resp.74 na 71 tepû/min, p <0,05). RovnûÏ sná enlivost rilmenidinu byla v obou studiích velmi dobrá [39,40]. Pfii dávkování 1x dennû byla prokázána 24hodinová úãinnost rilmenidinu v kontrole systolického i dastolického tlaku vleïe i vestoje [41,42] (obr. 6). Pfiíjem potravy neovlivàuje biologickou dostupnost rilmenidinu, je moïné jej uïívat kdykoliv, pfiiãemï dosaïená plazmatická koncentrace i úãinnost jsou srovnatelné. Zafiazení do souãasné palety léãiv Rilmenidin pûsobí na dvou úrovních regulace krevního tlaku, zasahuje jak do okamïité (neurální), tak do pomalé (renální) regulace. Byla prokázána srovnatelná úãinnost s centrálnû pûsobícími antihypertenzivy první generace, ale bez v skytu typick ch neïádoucích úãinkû. Jeho úãinnost je srovnatelná s ostatními antihypertenzivy prvé volby. Je moïné jej s tûmito antihypertenzivy kombinovat, nejv hodnûj í kombinace se zdá s diuretiky a inhibitory ACE. Vzhledem k pfiíznivé metabolické neutralitû je s v hodou vyuïíván u hypertonikû s pfiidruïen mi chorobami. Dal í v hodou je dlouhodob antihypertenzní úãinek rilmenidinu. Z praktického hlediska je v hodou snadná titrace cílové dávky. Ve vût inû pfiípadu staãí 1 mg ráno. Indikace Jasnou indikací podávání rilmenidinu je léãba esenciální hypertenze u dospûl ch pacientû v ech vûkov ch kategorií. Rilmenidin je moïné pouïívat nejen u nekomplikované hypertenze, ale vzhledem k jeho vlastnostem (metabolická neutralita) a v znamnému antihypertenznímu úãinku jej lze s v hodou pouïít u hypertenze s pfiidruïen mi onemocnûními: hypertenze s diabetes mellitus hypertenze s metabolick m syndromem hypertenze s dyslipidémií hypertenze s hypertrofií levé komory srdeãní hypertenze u pacientû s renální insuficiencí. NeÏádoucí úãinky Jak je uvedeno v e, u rilmenidinu se prakticky nevyskytují neïádoucí úãinky první generace centrálnû pûsobících antihypertenziv (sedace, sucho v ústech, rebound fenomén, zácpa). Pfiízniv profil neïádoucích úãinkû byl ovûfien ve farmakoepidemiologickém sledování, které zároveà potvrdilo, Ïe rilmenidin neovlivàuje metabolické a biochemické parametry [11]. V dávce 1 mg podávané jednou dennû bûhem kontrolovan ch studií byl v skyt neïádoucích úãinkû srovnateln s placebem. V dávce 2 mg/den pfiípravku rilmenidin prokázaly srovnávací studie s clonidinem (0,15 aï 0,30 mg/den) nebo α-methyldopou (500 aï mg/den), Ïe v skyt neïádoucích úãinkû byl signifikantnû niï í u rilmenidinu neï u clonidinu nebo α-methyldopy. NeÏádoucí úãinky jsou pfii doporuãeném dávkování vzácné, mírné a doãasné: astenie, palpitace, nespavost, ospalost, únava pfii námaze, epigastrická bolest, sucho v ústech, diarea, koïní vyráïka, ve v jimeãn ch pfiípadech studené konãetiny, ortostatická hypotenze, sexuální poruchy, úzkost, deprese, svûdûní, edém, kfieãe, nauzea, obstipace a návaly horka. Kontraindikace Podávání rilmenidinu je kontraindikováno pfii pfiecitlivûlosti na úãinnou látku nebo pomocné látky obsaïené v pfiípravku. Rilmenidin rovnûï nesmí uïívat pacienti s tûïkou depresí, tûïkou ledvinnou nedostateãností clearance kreatininu <15 ml/min (vzhledem k nedostatku dostupn ch informací) a gravidní a kojící Ïeny. Lékové interakce Rilmenidin se nemá uïívat souãasnû s inhibitory monoaminooxidázy (MAO). Tricyklická antidepresiva by mûla b t uïívána obezfietnû, protoïe antihypertenzní aktivita rilmenidinu mûïe b t ãásteãnû antagonizována. Vzhledem k tomu, Ïe nebyly pozorovány interakce s jin mi léãivy, mûïe b t rilmenidin souãasnû pouïíván s perorálními antidiabetiky, inzulinem, hypourikemiky, hypolipidemiky, digoxinem, antiarytmiky, antikoagulancii, analgetiky, antiflogistiky, jin mi antihypertenzivy (zvlá tû diuretiky a dihydralazinem, ale i β-blokátory, blokátory kalciov ch kanálû a inhibitory ACE). Dávkování a zpûsob podávání Doporuãená dávka je 1 mg dennû (1 tableta) uïitá ráno v jedné dávce. Pokud je po jednom mûsíci úãinek léãby nedostaãující, je moïno zv it dávkování na 2 mg dennû rozdûlené do dvou dávek (1 mg ráno a 1 mg veãer) uïit ch na zaãátku jídla. Vzhledem k dobré sná enlivosti mûïe b t rilmenidin pfiedepisován star ím hypertonikûm a hypertonikûm s diabetem. V pfiípadû ledvinné nedostateãnosti, je-li clearance kreatininu vy í neï 15 ml/min, není nutná zmûna dávkování. Léãba by mûla b t dlouhodobá. U pacientû, ktefií musí pfieru it léãbu, by mûla b t dávka postupnû sniïována, aãkoliv je málo pravdûpodobné, Ïe se pfii vysazení léãiva objeví rebound fenomén. (viz tab. 3) Balení Literatura [1] Bricca G, Greney H, Dontenwill-Kieffer M, Zhang J, Belcourt A. Heterogenity of the specific imidazoline binding of [ 3 H] idazoxan in the human cerebral cortex. Neurochem Int 1993;22: [2] Ernsberger P, Haxhiu MA, Graff LM, et al. A novel mechanism of action for hypertension control: moxonidine is a selective I 1 -imidazoline agonist. Cardiovasc Drugs Ther 1994; 8: [3] Vauquelin G, De Backer JP, Ladure P, Flamez A. Identification of I 1 and I 2 imidazoline receptors in striatum membranes from different species. Ann N Y Acad Sci 1999;881: [4] Guyton AC, Hall JE, Lohmeier TE, Jackson TE, Kastner PR. Blood pressure regulation: basic consepts. Federation proceedings 1991;40: [5] Bidet M, Poujeol P, Parini A. Effect of imidazolines on Na+ transport and intracellular ph in renal proximal tubule cells. Biochim Biophys Acta 1990;1024: [6] Smyth DD, Penner SB. Renal I 1 -imidazoline receptor-selective compounds mediate natriuresis in the rat. J Cardiovasc Pharmacol 1995;26(suppl 2):S63 7. [7] Cechetto DF, Kline RL. Complementary antihypertensive action of rilmenidine on the pressure-natriuresis relationship and sodium prefe-

7 rence in spontaneously hypertensive rats. J Hypertens 1998;16:S13 S17. [8] Sannajust F, Head GA. Involvement of imidazoline-preferring receptors in regulation of sympathetic tone. Am J Cardiol 1994;74: 7A 19A. [9] Kline RL, van der Mark J, Cechetto DF. Natriuretic effect of rilmenidine in anesthetized rats. Am J Cardiol 1994;74:20A 24A. [10] Burke S, Head G. The effect of chronic rilmenidine on baroreflexes in 2K, 1C hypertensive rabbit. J Hypertens 2002;20:S128. [11] Luccioni R. Evaluation pharmaco-epidemiloque de la rilmenidine chez hypertendus. Presse Med. 1995;24: [12] Bricca G, Dontenwill M, Molines A, et al. Rilmenidine selectivity for imidazoline receptors in human brain. Eur J Pharmacol 1989;163: [13] Bricca G, Zhang J, Greney H, et al. Human brain imidazoline receptors: further characterisation with [3H] clonidine. Eur J Pharmacol Mol Pharmacol 1994;266: [14] Montastruc JL, Macquin-Mavier I, Tran MA, et al. Recent advances in the pharmacology of rilmenidine. Am J Med 1989;87:14S 17S. [15] Laubie M, Poignant JC, Scuvee-Moreau J, et al. Pharmacological properties of (N-dicyclopropylmethyl) amino-2-oxazoline (S 3341), an α 2 -adrenoreceptor agonist. J Pharmacol 1985; 16: [16] Koenig-Berard E, Tierney C, Beau B, et al. Cardiovascular and central nervous system effects of rilmenidine (S 3341) in rats. Am J Cardiol 1988;61:22D 31D. [17] Head GA, Burke SL, Sannajust FJ. Involvement of imidazoline receptors in the baroreflex effects of rilmenidine in conscious rabbits. J Hypertens 2001;19: [18] Remková A, Kratochvíl'ová H. Effect of the new centrally acting antihypertensive agent rilmenidine on endothelial and platelet function in essential hypertension. J Hum Hypertens Aug 2002; 16(8): [19] Bousquet P, Feldman J. Drugs acting on imidazoline receptors: a review of their pharmacology, their use in blood pressure control and their potential interest in cardioprotection. Drugs 1999;58: [20] Aparicio M, Dratwa M, el Esper N, et al. Pharmacokinetics of rilmenidine in patients with chronic renal insufficiency and in hemodialysis patients. Am J Cardiol 1994;74: 43A 50A. [21] Genissel P, Bromet N, Fourtillan JB, et al. Pharmacokinetics of rilmenidine in healthy subjects. Am J Cardiol 1988;61:47D 53D. [22] Singlas E, Ehrhardt JD, Zech P, Pozet N, Genissel P. Pharmacokinetics of rilmenidine. Am J Cardiol 1988;61:54D 59D. [23] Van Zwieten PA. Central imidazoline I 1 -receptors as targets of centrally acting antihypertensives: moxonidine and rilmenidine. J Hypertens 1997;15: [24] Ostermann G, Brisgand B, Schmitt J, et al. Efficacy and aceptability of rilmenidine for mild to moderate systemic hypertension. Am J Cardiol 1988;61:76D 80D. [25] Pelemans W, Corcoran C, Van Dersel A, et al. Efficacy and safety of rilmenidine in elderly patients comparison with hydrochlorothiazide. The Belgian Multicentre Study Group. Am J Cardiol 1994;74:51A 57A. [26] Dallochio M, Gosse P, Fillastre JP, et al. Rilmenidine, a new antihypertensive agent, in the first-line treatment of essential hypertension. A multicentre double-blind study versus atenolol. Arch Mal Coeur Vaiss 1991;84:42. [27] Scemama M, Fevrier B, Neuper I. Lipid profile and antihypertensive efficacy in dyslipidemic hypertensive patients: comparison of rilmenidine with catopril. J Cardiovasc Pharmacol 1995;26(suppl 2):S34 S39. [28] Bauduceau B, Mayaudon H, Dupuy O, et al. Efficacy of rilmenidine versus captopril on microalbuminuria: a pilot study in hypertensive type 2 diabetics. J Cardiovasc Risc 2000;7: [29] De Luca N, Izzo R, Fontana D, et al. Heamodynamic and metabolic effects of rilmenidine in hypertensive patiens with metabolic syndrome X. A double-blind paralel study versus amlodipine. J Hypertens 2000;18: [30] Beau B, Mahieux F, Laurin S, et al. Efficacy and safety of rilmenidine for arterial hypertension. Am J Cardiol 1998;61D 102D. [31] Koldas L, Ayan F, Ikitimur B. Short term effects of rilmenidine on the left ventricular hypertrophy and systolic and diastolic function in patients with essential hypertension: comparison with an angiotenzin converting enzyme inhibitor and calcium antagonist. Jpn Heart J 2003; 44: [32] Trimarco B, Rosiello G, Sarno D, et al. Effects of one-year treatment with rilmenidine on systemic hypertension-induced left verticular hypertrophy in hypertensive patiens. Am J Cardiol 1994;74:36A 42A. [33] Lengyel M, Borbas S, Zorandi A. Regression of left ventricular hypertrophy in mild-to-moderate hypertension in one year of treatment with rilmenidine. Eur Heart J 2000;21(suppl):101. [34] Farsang C, Lengyel M, Borbas S, Zorandi A, Dienes BS. VERITAS Investigators. Value of rilmenidine therapy and its combination with perindopril on blood pressure and left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension (VERITAS). Curr Med Res Opin 2003;19: [35] Meredith PA, Reid JL. Efficacy and tolerability of long-term rilmenidine treatment in hypertensive diabetic patients. A retrospective analysis of a General practice study. Am J Cardiovasc Drugs 2004;4: [36] Lins RL, Daelemans R, Dratwa M, et al. Acceptability of rilmenidine and long-term surveillance of plasma concentrations in hypertensive patiens with renal insufficiency. Am J Med 1989;87:41S 45S. [37] Velasco M, Soltero I, Sukerman M, et al. Double-blind, randomized study of the efficacy, tolerance and rebound effects on the antihypertensive drug rilmenidine: comparative evaluation with clonidine. Curr Ther Res 1993;54: [38] Fillastre JP, Letac B, Galinier F, et al. A multicenter double-blind comparative study of rilmenidine and clonidine in 333 hypertensive patients. Am J Cardiol 1998;61:81D 85D. [39] Widimsk J. Zhodnocení úãinnosti a sná enlivosti rilmenidinu u pacientû s mírnou aï stfiednû tûïkou hypertenzí. Vnitfi Lék 2002;8: [40] Widimsk J. Zhodnocení úãinnosti a sná enlivosti rilmenidinu u pacientû s mírnou aï stfiednû tûïkou hypertenzí. Cor Vasa 2001; 43: [41] Schwarz J, Chapuy P, Chinon JC, et al. Etude de l efficacité antihypertensive et de l acceptabilité de la rilmenidine a long terme: 269 patients traités pendant un an. Expert report [42] Yildiz M, Durakoglugil M, Ceyhan. Evaluation of the antihypertensive efficacy of imidazoline-1 receptor selective agent rilmenidine by using ambulatory blood pressure monitoring. Chronobiol Int 2001;18: