Lékové profily. Gliklazid s fiízen m uvolàováním. 350 Gliklazid s řízeným uvolňováním. MUDr. Marek Honka Interní klinika FN Ostrava

Transkript

1 Gliklazid s fiízen m uvolàováním MUDr. Marek Honka Interní klinika FN Ostrava Souhrn Honka M.. Remedia 2010; 20: V článku autor předkládá přehled známých farmakologických parametrů gliklazidu s řízeným uvolňováním (MR) doplněný o výsledky působení gliklazidu MR na patofyziologické procesy ve tkáni cév u nemocných s diabetem. Výjimečnost některých farmakokinetických vlastností (nepřítomnost aktivních metabolitů) a farmakodynamických charakteristik (vysoká selektivita a reverzibilita vazby na receptor SUR-1) je spojena s nízkým potenciálem pro vznik hypoglykemií při použití gliklazidu MR. Účinnost je ověřena v řadě uvedených studií i dlouhodobým využitím v klinické praxi; studium účinků gliklazidu MR na oxidační stres a endotelovou dysfunkci však svědčí o tom, že gliklazid příznivě ovlivňuje tyto faktory nezávisle na zlepšení kompenzace diabetu. Uvedené farmakologické vlastnosti zajišťují gliklazidu MR nadále významné postavení mezi deriváty sulfonylurey a obecně v léčbě osob s diabetem 2. typu. Klíčová slova: diabetes mellitus 2. typu hypoglykemie gliklazid MR oxidační stres. Summary Honka M. Modified-release gliclazide. Remedia 2010; 20: The article features the known pharmacological parameters of modified release gliclazide and its effects on pathophysiological processes in the vascular tissue of diabetic patients. Some unique pharmacokinetic properties (no active metabolites) and pharmacodynamic properties (high selectivity and SUR-1 binding reversibility) of gliclazide MR result in a low potential for hypoglycemia. The evidence of its effectiveness has been provided by multiple studies as well as by its long-term use in clinical practice. Noteworthily, the study of the effects on oxidative stress and endothelial dysfunction suggests that gliclazide MR has a positive effect on these factors independently of improved diabetes control. The above-mentioned pharmacological properties make gliclazide MR one of the leading sulfonylurea derivatives and an effective therapy for type 2 diabetes. Key words: type 2 diabetes mellitus hypoglycemia gliclazide MR oxidative stress. Farmakologická skupina Gliklazid patfií mezi antidiabetika ze skupiny derivátû sulfonylurey. ATC kód A10BB09. Chemické a fyzikální vlastnosti Gliklazid je chemicky 1-(3-azabicyklo- -[3,3,0]-okt-3-yl)-3-(p-tolylsulfonyl)urea (obr. 1). Od pfiíbuzn ch látek uïívan ch v humánní medicínû se li í pfiítomností heterocyklického jádra obsahujícího dusík s endocyklickou vazbou. Sumární vzorec: C 15 H 21 N 3 O 3 S Molekulová hmotnost: 323,4 extracelulární tekutiny. Takto dochází k depolarizaci cytoplazmatické membrány β-bunûk a následnému otevfiení na napûtí závisl ch kalciov ch kanálû, které umoïní vstup kalcia intracelulárnû. Zv ení intracelulární hladiny kalcia v β-buàkách spou tí celou sérii procesû vedoucích k aktivaci mikrotubulárního aparátu a k exocytóze granulí obsahujících inzulin. Inzulin uvolnûn do krevního fieãi tû pûsobí fiadou znám ch pochodû (zv ení odsunu glukózy do jater, svalu a tukové tkánû, sníïení v deje glukózy játry) sníïení glykemie. V nûkter ch tkáních organismu byla zji - tûna pfiítomnost dal ích subtypû SUR receptoru, konkrétnû SUR-2A v buàkách myokardu a SUR-2B v buàkách hladké svaloviny cév. I k tûmto subtypûm receptoru se mohou vázat deriváty sulfonylurey. V jimeãnou vlastností gliklazidu je v razná Mechanismus úãinku, farmakodynamika Základním mechanismem úãinku gliklazidu je stimulace sekrece inzulinu z β-bunûk Langerhansov ch ostrûvkû. Tento farmakologick efekt je navozen vazbou gliklazidu na SUR-1 receptor draslíkového kanálu v cytoplazmatické membránû β-bunûk a následn m uzavfiením tohoto kanálu pro kationty kalia proudící z nitra buàky do C 15 H 21 N 3 O 3 S m. h. 323,4 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec gliklazidu. 350

2 selektivita k subtypu SUR-1, coï vede k uzavfiení kaliov ch kanálû v β-buàkách, nikoli v buàkách myokardu ãi buàkách hladkého svalstva. PouÏití gliklazidu je takto spojeno s nízk m potenciálem vzniku neïádoucích úãinkû odvozen ch od pûsobení pfies jiné subtypy receptoru pro sulfonylureu (viz níïe). Vazba gliklazidu k sulfonylureovému receptoru β-buàky se odli uje od ostatních substancí ve skupinû svou reverzibilitou. Míra reverzibility vazby derivátû sulfonylurey na receptor SUR-1 je ovlivnûna chemickou strukturou molekul a v tomto kontextu hraje roli pfiítomnost ãi nepfiítomnost benzamidové skupiny. Léãiva, která tuto strukturu obsahují (glimepirid, glibenklamid), se mohou vázat k SUR-1 na dvou odli n ch místech, coï sniïuje pravdûpodobnost spontánního rozvolnûní vazby. Naopak molekula gliklazidu bez této chemické struktury se váïe volnû reverzibilním zpûsobem a tak pûsobí uzavfiení kaliového kanálu a stimulaci sekrece inzulinu po krat- í dobu, bûhem níï nedojde k vyãerpání β-buàky (obr. 2). Ztráta 1. fáze inzulinové sekrece je známou charakteristikou jiï ãasného stadia diabetu mellitu 2. typu a v pfiípadû obnovení 1. fáze sekrece inzulinu dochází ke zlep- ení postprandiálních glykemií a k poklesu mnoïství inzulinu secernovaného v rámci 2. fáze inzulinové sekrece. V clampov ch studiích u osob s diabetem 2. typu a pfii v zkumu provádûném na izolovan ch perfundovan ch pankreatech bylo pozorováno zesílení 1. fáze inzulinové sekrece a normalizace 2. fáze inzulinové sekrece pomocí gliklazidu [1, 2]. Sekrece inzulinu indukovaná podáváním gliklazidu vede k niï ímu riziku hypoglykemií a k minimálnímu vzestupu hmotnosti. Hemovaskulární účinky Úãinky gliklazidu na proces trombózy byly sledovány v nûkolika studiích, v nichï bylo zji tûno jeho pûsobení na sníïení markerû aktivace destiãek: β-tromboglobulinu a tromboxanu B2 [3]. Dále bylo prokázáno zv ení fibrinolytické aktivity endotelu a zv - ení aktivity tkáàového aktivátoru plazminogenu ve vztahu k hladinám inhibitoru-1 aktivátoru plazminogenu [4]. V echny tyto uvedené procesy pûsobí omezení procesu mikrotrombózy. Působení v rámci ochrany před oxidačním stresem Molekula gliklazidu obsahuje specifickou cyklickou strukturu amino-azabicyklo- -oktan, kter je navázán na hydrazidovou skupinu sulfonylurey. Tato heterocyklická struktura má schopnost vychytávat reaktivní formy kyslíku, a proto mûïe mít molekula gliklazidu ochrann vliv pfied oxidaãním stresem [5]. Tato hypotéza byla potvrzena β-buàka Langerhansov ch ostrûvkû SUR-1 SUR-1 molekula s benzamidovou skupinou Obr. 2 Schematické znázornění charakteru vazby derivátů sulfonylurey na receptor SUR. Deriváty sulfonylurey, které obsahují benzamidovou strukturu (glimepirid, glibenklamid), se mohou vázat k subtypu SUR-1 na dvou odlišných místech, což snižuje pravděpodobnost spontánního rozvolnění vazby. Naopak molekula gliklazidu bez této chemické struktury se váže volně reverzibilně a tak působí uzavření kaliového kanálu a stimulaci sekrece inzulinu po kratší dobu, během níž nedojde k vyčerpání β-buňky. Působení gliklazidu je navíc selektivní k subtypu SUR-1, což vede k ovlivnění kaliových kanálů v β-buňkách a nikoli v buňkách myokardu, ve kterých se vyskytuje subtyp SUR-2A. v sledky nûkolika studií. Studie srovnávající in vitro úãinek gliklazidu a glibenklamidu na pfieïití β-bunûk vystaven ch oxidaãnímu stresu (navozenému pfiidáním H 2 O 2 ) ukázala, Ïe gliklazid zaji Èoval vy í míru ochrany vyjádfienou 55,9% pfieïitím β-bunûk oproti 30% pfieïití pfii podávání glibenklamidu [6]. Antioxidaãní úãinky gliklazidu byly pozorovány ve studii in vitro, jejíï v sledky ukázaly v znamné zv ení odolnosti LDL ãástic k oxidaci vlivem gliklazidu. Podobnû ve vzorcích s pfiidan m gliklazidem byla v znamnû zv ena celková plazmatická antioxidaãní kapacita, a to z 1,09 ± 0,11 mmol/l na 1,23 ± 0,11 mmol/l (p < 0,01). Získané v sledky byly potvrzeny v paralelní studii in vivo trvající 10 mûsícû u 62 osob s diabetem 2. typu. Tyto osoby podstoupily vy etfiení oxidaãních parametrû krve pfied zahájením léãby gliklazidem a po 4 a 10 mûsících léãby. V sledné zmûny v oxidaãních parametrech (zv ení celkové plazmatické antioxidaãní aktivity, hladiny thiolû a superoxid-dismutázy, pokles buàka myokardu SUR-2A SUR-2A molekula se sulfonylureovou skupinou molekula s obûma skupinami hladiny isoprostanû) naznaãovaly, Ïe gliklazid pûsobil ve smyslu vychytávání reaktivních forem kyslíku, coï je mezi deriváty sulfonylurey unikátní vlastnost [7]. Působení na endotelovou dysfunkci Úãinky gliklazidu na antioxidaãní parametry a vazodilataci závislou na endotelu byly hodnoceny ve srovnání s glibenklamidem u 30 osob s diabetem 2. typu v randomizované, zaslepené kontrolované studii trvající 12 t dnû. V rámci protokolu studie byly pfied léãbou a po léãbû hodnoceny hladiny lipoperoxidû, antioxidaãní parametr vychytávání radikálû (TRAP) a odezva krevního tlaku na podan L-arginin (pfiirozen prekurzor oxidu dusnatého). Vstupní antropometrické a metabolické parametry byly u pacientû obou skupin podobné a totéï platilo o vstupních hodnotách krevního tlaku u obou skupin, a to i po podání L-argininu. Po 12 t dnech léãby byly ve skupinû osob léãen ch gliklazidem pozorovány v znamnû niï í hladiny lipoperoxidû (13,3 ± 3,8 µmol/l vs. 19,2 ± 4,3 µmol/l; p = 0,0001) a v znam- 351

3 Tab. 1 ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ VLASTNOSTI GLIKLAZIDU S ÍZEN M UVOL OVÁNÍM (MR) (graf 1) [8]. V sledky této studie na klinické úrovni potvrzují velmi úzk vztah oxidaãního stresu k rozvoji endotelové dysfunkce. Endotelová dysfunkce je navozena sníïením dostupnosti oxidu dusnatého pfii jeho likvidaci superoxidov m radikálem a pfiemûnou na peroxynitritov radikál [9]. Zv ení kapacity antioxidaãních mechanismû gliklazidem vedlo pravdûpodobnû ke vzestupu hladiny oxidu dusnatého v endotelu, jehoï pûsobení bylo detekováno pomocí vazodilatace indukované L-argininem. parametr absorpce biologická dostupnost (%) 100 vazba na bílkoviny plazmy (%) 95 distribuãní objem (l) 30 metabolismus hodnota biologick poloãas eliminace t 1/2 (h) vyluãování kompletní, bez ovlivnûní potravou pfieváïnû v játrech (7 inaktivních metabolitû) pfieváïnû moãí, zejména metabolity, matefiská látka < 1 % Antiaterogenní účinky Zv ená míra oxidaãního stresu a procesu glykace pozorované u nemocn ch s diabetem v znamnû pfiispívají ke vzniku diabetické makroangiopatie. Gliklazid mimo své úãinky sniïující hladinu glykemie pûsobí jako tzv. scavenger reaktivních forem kyslíku, coï umocàuje jeho pozitivní pûsobení na tkánû cévní stûny, a tak omezuje rozvoj kardiovaskulárních komplikací. Studie hodnotící ultrazvukem ífii intimy a medie na karotick ch arteriích sledovala osoby s diabetem 2. typu pfied léãbou a po 3leté periodû podávaní gliklazidu. Pfied vlastním zahájením studie uïívaly zafiazené osoby rûzné deriváty sulfonylurey v monoterapii nebo v kombinaci s metforminem. Podávaní gliklazidu nebo metforminu vedlo k v znamnému (p < 0,05) a nezávislému omezení progrese ífie intimy a medie ve srovnání s glibenklamidem. Autofii studie uvedli, Ïe antiaterogenní úãinek metforminu mûïe souviset s jeho úãinkem na fibrinol zu a jeho schopností omezit produkci reaktivních forem kyslíku, zatímco u gliklazidu je antiaterogenní úãinek odvozen od schopnosti vychytávat volné radikály a bránit agregaci destiãek [10]. Graf 1 Účinek gliklazidu s řízeným uvolňováním (MR) na vazodilataci závislou na endotelu ve srovnání s účinkem glibenklamidu; podle [8] Fava, et al., nû vy í hodnoty TRAP (1155,6 ± 143,0 µmol/l vs. 957,7 ± 104,3 µmol/l; p = 0,0001) ve srovnání s glibenklamidem. Podávání gliklazidu vedlo k v znamnému poklesu systolického (p = 0,0199) i diastolického (p = 0,0019) krevního tlaku za 5 minut po podání L-argininu intravenóznû, zatímco u osob léãen ch glibenklamidem nedo lo k Ïádné zmûnû systolického krevního tlaku Farmakokinetické vlastnosti V pfiípravku s fiízen m uvolàováním (MR) je pouïita hydrofilní matrix, která zaji Èuje modifikaci uvolàování molekul gliklazidu v ãase. Tato galenická forma umoïàuje nejen podávání gliklazidu MR jednou dennû, nejãastûji pfii snídani, ale navíc i vytváfií profil hladiny aktivní substance s nejvy - ími hodnotami, a tedy i úãinkem, v období 6 12 hodin po podání, coï zaji Èuje spolehlivû ovlivnûní hyperglykemie po jídlech a mezi jídly, zatímco pfies noc relativní pokles úãinku brání vzniku hypoglykemie [11]. Tento pfiízniv farmakokinetick parametr byl potvrzen v klinické studii u osob s diabetem 2. typu doposud léãen ch pouze dietou nebo v kombinaci s PAD. Byly sledovány glykemické profily a celková kompenzace diabetu pfied 10 t dny a po 10 t dnech léãby gliklazidem MR podávan m jednou dennû v dobû snídanû. Byl pozorován v znamn pokles plazmatick ch hladin glukózy ve v ech bodech denního profilu, viz graf 2 [12]. Základní farmakokinetické vlastnosti gliklazidu MR shrnuje tab. 1. Po podání tablety gliklazidu MR se plazmatické koncentrace úãinné látky progresivnû zvy ují bûhem prvních esti hodin a dosahují rovnováïné hladiny v rozmezí od esté do dvanácté hodiny po podání. Vztah mezi podanou dávkou a plochou pod kfiivkou koncentrací úãinné látky je lineární aï do 352

4 maximální doporuãené denní dávky 120 mg (4 tablety). Gliklazid MR je z gastrointestinálního traktu v podstatû kompletnû absorbován a intraindividuální variabilita vstfiebávání gliklazidu MR je nízká. Pfiíjem potravy neovlivàuje rychlost ani stupeà absorpce úãinné látky, a proto mûïe b t gliklazid MR podáván i bûhem jídla. Gliklazid MR se ve znaãné mífie (pfiibliïnû 95 %) váïe na plazmatické bílkoviny. Distribuãní objem tohoto léãiva ãiní 30 litrû. Gliklazid MR je metabolizován pfieváïnû v játrech a vyluãován je zejména do moãi, pfiedev ím ve formû metabolitû. V moãi se nachází ménû neï 1 % ve formû matefiské látky. V plazmû nebyly zji tûny Ïádné aktivní metabolity, coï je pfiíznivé s ohledem na bezpeãnost pouïití. Eliminaãní poloãas gliklazidu MR se pohybuje v rozmezí hodin. Farmakokinetické studie neprokázaly v znamnûj í vliv vy ího vûku na standardní farmakokinetické parametry, léãiv pfiípravek s obsahem gliklazidu lze tedy pouïít bez specifick ch opatfiení rovnûï u osob vy ího vûku. Farmakokinetika gliklazidu MR byla ovûfiována i u nemocn ch s mírnou a stfiednû závaïnou renální insuficiencí (clearance kreatininu ml/min). Farmakokinetické parametry nebyly renální insuficiencí testovan ch osob v raznûji ovlivnûny, proto není potfiebná redukce dávkování gliklazidu MR u osob s v e uveden mi hodnotami renálních funkcí. u nemocn ch byl po pfiidání gliklazidu sníïen HbA 1c po roce léãby o 1,01 % a po dvou letech léãby o 0,77 % [14]. Dal í v sledky, tentokrát z pfiímého srovnání s dal ím derivátem sulfonylurey, poskytla studie GUIDE (Glucose Control in Type 2 diabetes: Diamicron MR versus Glimepiride). V této randomizované studii s paralelním uspofiádáním byla hodnocena a srovnávána úãinnost a bezpeãnost gliklazidu MR proti glimepiridu. Hlavním parametrem úãinnosti byla hodnota HbA 1c dosaïená po 6 mûsících léãby. Do projektu bylo zafiazeno 845 nemocn ch s diabetem 2. typu a tyto osoby byly randomizovány v pomûru 1 : 1 k léãbû gliklazidem MR nebo glimepiridem, buì v monoterapii, nebo v kombinaci s metforminem ãi inhibitorem α-glukosidázy po dobu 27 t dnû, s cílem dosáhnout kompenzace diabetu vyjádfiené HbA 1c < 7 % (dle DCCT). Oba deriváty sulfonylurey se ukázaly jako stejnû úãinné ve smyslu redukce HbA 1c (pokles HbA 1c z 8,4 % na 7,2 % ve vûtvi léãené gliklazidem MR; z 8,2 % na 7,2 % ve vûtvi léãené glimepiridem). Relativnû nejvy í úãin- Klinické zku enosti Úãinnost a bezpeãnost gliklazidu MR byla posuzována v fiadû klinick ch studií, kde byl pouïíván v monoterapii nebo v kombinaci s dal ími perorálními antidiabetiky (PAD), nejãastûji s metforminem a akarbózou. V roce 2004 byla publikována dvouletá klinická studie s gliklazidem MR podávan m u nemocn ch se selháním diety v monoterapii a u nemocn ch nedostateãnû kompenzovan ch jin mi perorálními antidiabetiky (metforminem a akarbózou); gliklazid byl pfiidáván do dvojkombinace ãi trojkombinace. Ve studii bylo sledováno 800 diabetikû 2. typu. Nejvût í pfiínos z léãby gliklazidem MR ve smyslu sníïení hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA 1c ) mûli nemocní pûvodnû léãení dietou, u kter ch do lo k poklesu v prûmûru o 0,95 %. Pokud byl gliklazid pfiidáván k jiï zavedené monoterapii PAD, do lo ke sníïení HbA 1c o 0,34 % a v pfiípadû pfiidání ke kombinaci metforminu a akarbózy nastal pokles HbA 1c o 0,07 % [13]. Dal í data o klinické úãinnosti gliklazidu byla získána ze studie srovnávající efekt pioglitazonu a gliklazidu u nemocn ch s diabetem 2. typu nedostateãnû kompenzovan ch monoterapií metforminem; Graf 2 Srovnání profilu glykemií před podáním a po podání gliklazidu s řízeným uvolňováním (MR); podle [12] Guillausseau, Greb, Graf 3 Srovnání četnosti výskytu potvrzených hypoglykemií ve studii GUIDE. Hypoglykemie je definována jako glykemie < 3 mmol/l s přítomností nebo bez přítomnosti symptomů; podle [15] Schernthaner, et al.,

5 nost mûly oba deriváty sulfonylurey opût u nemocn ch pûvodnû léãen ch pouze dietou vyjádfienou poklesem HbA 1c o 1,22 % po léãbû glimepiridem a o 1,30 % po léãbû gliklazidem MR. V znamn rozdíl mezi posuzovan mi léãivy byl ov em v incidenci hypoglykemií. Epizody specifikované poklesem glykemie pod 3 mmol/l byly v znamnû ménû ãasté (p = 0,003) ve skupinû léãené gliklazidem (3,7 % osob) ve srovnání se skupinou léãenou glimepiridem (8,9 % osob), viz graf 3 [15]. Nejvût ím projektem vyuïívajícím léãbu gliklazidem MR a zároveà doposud nejvût í mortalitní studií provedenou u osob s diabetem 2. typu je ADVANCE [16, 17]; jejím cílem bylo zjistit, zda tûsnûj í kompenzace diabetu (s dosaïením hladin HbA 1c < 7 % dle DCCT) povede ke sníïení rizika vaskulárních komplikací u diabetikû 2. typu. Do této studie bylo zafiazeno osob, které byly sledovány po dobu 5 let, a byl hodnocen vliv sníïení krevního tlaku a zlep- ení kompenzace diabetu na rozvoj mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací. V intenzivnû léãené skupinû, kde byl podáván gliklazid MR jako základní modalita léãby, bylo dosaïeno kompenzace diabetu vyjádfiené prûmûrn m HbA 1c 6,5 % ve srovnání se standardní léãbou diabetu s prûmûrn m HbA 1c 7,3 %. Pomocí intenzivní léãby bylo dosaïeno 10% sníïení rizika incidence vaskulárních pfiíhod (graf 4) s nejvût ím pfiínosem ve smyslu 21% sníïení nefropatie. Rozdíl ve v skytu makrovaskulárních pfiíhod nebyl mezi sledovan mi skupinami statisticky v znamn, aã byla pozorována tendence ke 12% poklesu ãetnosti kardiovaskulárních úmrtí [18]. V sledky studie ADVANCE naznaãují, Ïe souãasn mi léãebn mi prostfiedky lze dosáhnout velmi dobré kompenzace diabetu (HbA 1c 6,5 %) u vût iny nemocn ch i bez v razného ohroïení pacienta rizikem hypoglykemie. Hlavním pfiínosem této intervence je sníïení rizika vzniku ãi progrese nefropatie. Skuteãnost, Ïe progrese albuminurie je tûsnû asociována se zv en m rizikem rozvoje selhání ledvin, vaskulárních pfiíhod a úmrtí osob s diabetem 2. typu, podtrhuje klinick v znam tûchto v sledkû [19]. Intenzivní léãba diabetu ve studii ADVANCE byla oãekávanû spojena s vy - ím v skytem hypoglykemií ve srovnání se standardnû léãenou skupinou, ale v skyt tûïk ch hypoglykemií byl v raznû niï í neï v jin ch srovnateln ch projektech [20, 21], coï svûdãí pro pfiízniv bezpeãnostní profil gliklazidu MR ve vztahu ke vzniku hypoglykemií. Zafiazení do souãasné palety léãiv Gliklazid je derivátem sulfonylurey, jehoï úãinnost a bezpeãnost byla ovûfiena jiï více neï desetiletím pouïívání v klinické praxi. Jako v hodná se ukázala léková forma tablet s fiízen m uvolàováním (MR). Na rozdíl od ostatních zástupcû skupiny derivátû sulfonylurey má gliklazid nûkteré v jimeãné farmakologické vlastnosti, které lze vyuïít v rámci léãby komplexní patofyziologie vaskulárního postiïení u diabetu. V sledky studií je doloïeno, Ïe nûkteré procesy zúãastnûné na rozvoji vaskulárního postiïení, napfiíklad oxidaãní stres a endotelovou dysfunkci, lze pfiíznivû ovlivnit léãbou gliklazidem nezávisle na zlep ení kompenzace diabetu. Indikace Gliklazid MR je urãen pro léãbu diabetu 2. typu u osob, u nichï dietní opatfiení, fyzická aktivita a pfiípadná redukce hmotnosti nevede k adekvátní kompenzaci diabetu. V souãasném terapeutickém schématu diabetu 2. typu pfiidáváme gliklazid MR nejãastûji k léãbû metforminem, kter m je farmakoterapie diabetu 2. typu zahajována. V pfiípadû intolerance metforminu nemocn m mûïe b t gliklazid MR podáván v monoterapii nebo v kombinaci s akarbózou. V literatufie jsou k dispozici i v sledky klinické úãinnosti gliklazidu pfii podávání v kombinaci s pioglitazonem [14]. Kontraindikace Kontraindikací podávání pfiípravkû s obsahem gliklazidu je známá pfiecitlivûlost na gliklazid nebo pomocné látky, jiné deriváty sulfonylurey ãi sulfonamidy, dále diabetes 1. typu, hypoglykemie, diabetická ketoacidóza a hyperosmolární hyperglykemick stav, závaïná renální ãi jaterní nedostateãnost a léãba mikonazolem. NeÏádoucí úãinky Na základû klinick ch zku eností s gliklazidem MR je nezbytné zmínit moïné neïádoucí úãinky, z nichï nejãastûj í jsou hypoglykemie. Podobnû jako u jin ch derivátû sulfonylurey je podávání gliklazidu MR spojeno s rizikem vzniku hypoglykemie, zejména v pfiípadû nepravidelnosti ve stravování ãi pfii úplném vynechání jídel. Riziko hypoglykemie je ov em pfii podávání gliklazidu MR zfietelnû men í neï pfii podávání jin ch derivátû sulfonylurey (viz v e). Gastrointestinální obtíïe (bolesti bfiicha, nauzea, zvracení, prûjem nebo zácpa) byly zaznamenány ojedinûle. Jejich vznik lze minimalizovat uïitím tablety pfiímo se snídaní. Vzácnû byly pfii podávání gliklazidu MR zaznamenány dal í neïádoucí úãinky: koïní projevy (exantémy, pruritus, kopfiivka, erytém, makulopapulózní rash, bulózní reakce). Podobnû vzácnû jsou uvádûny poruchy krve a lymfatického systému (anémie, leukopenie, trombocytopenie, granulocytopenie), které odezní po pfieru ení podávání pfiípravku. TotéÏ platí pro poruchy jater a Ïluãov ch cest (zv ené hladiny jaterních enzymû, velmi vzácnû hepatitida ãi cholestatick ikterus). Graf 4 Kumulativní výskyt závažných makrovaskulárních a mikrovaskulárních příhod ve studii ADVANCE; podle [18] ADVANCE Collaborative Group, Interakce Farmakokinetické interakce Kompetice o vazbu na molekulu albuminu byla zaznamenána pfii podávání warfarinu, kde ov em nedochází k v raznûj í 354

6 zmûnû úãinku derivátu sulfonylurey, ale ke zv ení úãinku warfarinu, a je tedy nezbytná úprava dávky antikoagulancia. Farmakodynamické interakce K posílení hypoglykemizujícího efektu gliklazidu MR dochází pochopitelnû pfii podávání dal ích perorálních antidiabetik, dále pfii podávání inzulinu a agonistû receptoru GLP-1. Hypoglykemie mohou b t ov em navozeny pfii souãasném podávání fiady dal ích léãiv: flukonazolu, nesteroidních antiflogistik, sulfonamidû, inhibitorû ACE, agonistû receptoru H 2, inhibitorû monoaminooxidázy. Souãasné podávání β-blokátorû mûïe tlumit pfiíznaky hypoglykemie, proto je potfiebné pacienta na moïnost vzniku odli né reakce upozornit. Nûkterá léãiva mohou zpûsobovat vzestup glykemie: danazol, chlorpromazin podávan v dávkách vy ích neï 100 mg dennû, glukokortikoidy (systémovû i lokálnû) a β 2 -sympatomimetika. Tûhotenství a kojení V souãasné dobû zatím nejsou klinické zku enosti s pouïitím gliklazidu bûhem tûhotenství, av ak ve studiích se zvífiaty gliklazid nemûl teratogenní úãinky. Pfiesto platí zásada, Ïe perorální antidiabetika nejsou vhodnou formou léãby diabetu v tûhotenství, a je doporuãen pfievod na léãbu inzulinem je tû pfied poãetím nebo ihned po zji tûní tûhotenství. Není známo, zda se gliklazid nebo jeho metabolity vyluãují do matefiského mléka. Vzhledem k riziku hypoglykemie u novorozence je léãba gliklazidem, stejnû jako ostatními perorálními antidiabetiky, kontraindikována u kojících matek. Dávkování V jedné tabletû s fiízen m uvolàováním je obsaïeno 30 mg gliklazidu. Tablety se podávají per os a pro zachování farmakokinetick ch parametrû nesmûjí b t pûleny ani rozmûlnûny ãi rozkousány. Tablety se podávají v jedné denní dávce ráno se snídaní. Doporuãená úvodní denní dávka je 30 mg (1 tableta). Dávka mûïe b t postupnû zvy ována podle aktuální glykemie a celkové kompenzace aï na 120 mg dennû (4 tablety). DÛleÏit m aspektem rozdíln m od ostatních derivátû sulfonylurey je lineární závislost mezi dávkou a terapeutick m úãinkem v rámci doporuãeného dávkování ( mg dennû). Podávání gliklazidu MR v jedné denní dávce pfiíznivû ovlivàuje compliance pacientû a adherenci k doporuãené farmakologické léãbû. Literatura [1] Hosker JP, Rudenski AS, Burnett MA, et al. Similar reduction of first- and second-phase-cell responses at three different glucose levels in type 2 diabetes and the effect of gliclazide therapy. Metabolism 1989; 38: [2] Gregorio F, Ambrosi F, Cristallini S, et al. Therapeutic concentrations of tolbutamide, glibenclamide, gliclazide and gliquidone at different glucose levels: in vitro effects on pancreatic A-cell and B-cell function. Diabetes Res Clin Practice 1992; 18: [3] Gram J, Jespersen J, Kold A. Effects of an oral antidiabetic drug on the fibrinolytic system of blood in insulin treated diabetic patients. Metabolism 1988; 37: [4] Jennings P, Scott NA, Saniabadi AR, Belch JFF. Effects of gliclazide on platelet reactivity and free radicals in type II diabetic patients: clinical assessment. Metabolism 1992; 5: [5] Scott NA, Jennings PE, Brown J, et al. Gliclazide: a free radical scavenger. Eur J Pharmacol 1991; 208: [6] Kimoto K, Suzuki K, Kizaki T, et al. Gliclazide protects pancreatic β-cells from damage by hydrogen peroxide. Biochem Biophys Res Commun 2003; 303: [7] O Brien RS, Luo M, Balazs N, Mercuri J. In vitro and in vivo antioxidant properties of gliclazide. J Diabetes Complications 2000; 14: [8] Fava D, Cassone-Faldetta M, Laurenti O, et al. Gliclazide improves anti-oxidant status and nitric oxide-mediated vasodilation in type 2 diabetes. Diabetic Med 2002; 19: [9] krha J. Oxidaãní stres a jeho v znam ke komplikacím diabetu. Interní Med 2010; 12: [10] Katakami N, Yamasaki Y, Hayaishi-Okano R, et al. Metformin or gliclazide, rather than glibenclamide, attenuate progression of carotid intima- -media thickness in subjects with type 2 diabetes. Diabetologia 2004; 47: [11] Francillard M, Frey N, Paraire M, et al. Pharmacokinetics of DIAMICRON modified release (MR) in 1007 type 2 diabetic patients. J Nutr Health Aging 2001; 5 (Special issue): 14. [12] Guillausseau PJ, Greb WH. 24-hour glycemic profile in type 2 diabetic patients treated with gliclazide modified release once daily. Diabetes Metab 2001; 2: [13] Drouin P, Standl E. Gliclazide modified release: results of a 2-year study in patients with type 2 diabetes. Diab Obes Metab 2004; 6: [14] Charbonnel B, Schernthaner G, Brunetti P, et al. Long term efficacy and tolerability of add-on pioglitazone therapy to failing monotherapy compared with addition of gliclazide or metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2005; 48: [15] Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest 2004; 34: [16] ADVANCE Collaborative Group. Study Rationale and Design of ADVANCE: Action in Diabetes and Vascular Disease Preterax and Diamicron MR controlled Evaluation. Diabetologia 2001; 44: [17] Honka M. Úãinek fixní kombinace perindoprilu a indapamidu na makrovaskulární a mikrovaskulární komplikace u nemocn ch s diabetem 2. typu (studie ADVANCE). Interní Med 2008; 10: [18] ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: [19] de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, et al. Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy. Circulation 2004; 110: [20] The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: [21] Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. New Engl J Med 2009; 360: