OPVK CZ.1.07/2.2.00/

Transkript

1 PVK CZ.1.07/2.2.00/

2 Kapitoly z bioorganické chemie CH/KBCH RDr. Lucie Brulíková, Ph.D. LS 2014/2015 brulikova@orgchem.upol.cz 2

3 2. Antivirotika Milan Urban/Lucie Brulíková 2015 Holý, A. Principy bioorganické chemie ve vývoji antivirotik a cytostatik, UP lomouc, 2004 Blackburn et al. ucleic Acids in Chemistry and Biology, RSC Publishing, UK, 3rd edition, 2006 Alberts et al. Molecular Biology of the Cell, Garland Science, ew York, 5th edition,

4 Principy stavby virů, jejich taxonomie, klasifikace virů. Životní cyklus virů, rozmnožování jednotlivých typů virů, jednotlivé fáze životního cyklu virů, cesty infekce organizmu viry, některé pojmy související s viry. Viry a nádorová onemocnění. Vakcíny, typy vakcín. Antivirotika bsah přednášky Viry způsobující závažná onemocnění a epidemie u lidí. Terapie onemocnění člověka způsobených viry. Virové infekce, které v minulosti způsobily závažné epidemie. 4

5 1. Principy stavby virů, jejich taxonomie virová částice - VIRI - skládá se z: nukleová kyselina kapsida glykoproteinová slupka glykoproteiny jsou uspořádány symetricky a opakovaně v tzv. podjednotkách výsledný útvar nukleokapsida je symetrický (helikální nebo ikosohedrální dvacetistěn) virové částice mohou být obklopeny lipidovou membránou (např. viry chřipky nebo HIV) její zbytky mohou zůstat po prostupu virionu membránou na povrchu buňky jako markery 5

6 1. Principy stavby virů, jejich taxonomie Symetrie virových partikul Helikální symetrie Ikosahedrální symetrie 6

7 1. Principy stavby virů, jejich taxonomie Viry nemohou samostatně existovat, bez hostitelské buňky se nemohou samy reprodukovat a ani skladovat volnou energii. Buňka a její replikační, transkripční a translační aparát pak slouží viru k replikaci a vyrábí molekuly potřebné pro vznik nových virů. Poté, co se v buňce vytvoří dostatek materiálu na stavbu nových virů,dochází k jejich uvolnění z buňky (a případně její destrukci). ové viry se šíří dál i mimo napadený organizmus. Tento proces se nazývá lytický cyklus. 7

8 1. Principy stavby virů, jejich taxonomie Klasifikace virů: Podle hostitele Viry bakterií (bakteriofágy) Rostlinné viry Živočišné viry hmyzí, obratlovců Viry hub (mykofágy) Podle morfologie kapsidu a jeho geometrické symetrie Podle typu genoforu podle charakteru nukleové kyseliny DA viry RA viry Retroviry DA i RA viry nesoucí nebo využívající reverzní transkriptázu 8

9 1. Principy stavby virů, jejich taxonomie RA viry dělení: (+)ssra viruses (+) sense RA (-)ssra - některé (-)ssra viry mají ambisense genom; mají (+) i ( ) řetězec dsra kódují vlastní RA polymerasu (RA dependentní RA polymerasa) replikace začíná z (+)RA řetězců pozitivní řetězce slouží jako mra a jako templát pro syntézu ( )RA (+)RA infekční sama o sobě (partikule (+)ssra viru neobsahují RA polymerasu, partikule ssra a dsra obsahují vlastní RA polymerasu) rychlá mutace RA virů (na rozdíl od DA virů) je způsobena tím, že RA polymerasa nemá schopnost opravovat chyby vzniklé při transkripci DA viry dsda/ssda k replikaci využívají DA dependentní DA polymerasu RETRVIRY RA i DA viry kódují vlastní reversní transkriptasu (RA DA) 9

10 2. Životní cyklus virů adsorpce na povrch buněk penetrace obnažení infekční nukleové kyseliny rozbalení virionu a uvolnění virové K syntéza virových nukleových kyselin replikace RA a DA transkripce do mra translace virových proteinů skládání (maturace, zrání) virionů uvolnění nových virionů z buňky 10

11 2. Životní cyklus virů adsorpce penetrace obnažení K replikace transkripce translace skládání uvolnění 11

12 2. Životní cyklus virů 12

13 3. Viry a nádorová onemocnění HBV (human hepatitis B virus) hepatocelulární karcinom HPV (human papilomavirus) cervikální karcinom EBV (Epstein-Barr virus) Burkittův lymfom nasofaryngeální karcinom Hodgkinův lymfom JC (polyoma virus) mozkové nádory 13

14 4. Vakcíny vyvolání imunity je podmíněno imunitní odpovědí na antigeny na povrchu virionu většina vakcín sice zabrání vzniku epidemií, ale nikoli jednotlivým onemocněním nutnost vývoje antivirotik i proti chorobám na které máme účinné vakcíny vakcína musí být účinná, neškodná, dobře imunogenní např. u viru spalniček je nutná proočkovanost >95%, aby se zabránilo vzniku epidemie plošné očkování proti spalničkám je u nás zavedeno od roku 1969 do té doby bylo ročně až případů, úmrtí ročně Potom: případů případů případů případ Holandsko 1999 epidemie spalniček: oblast Bible Belt - > 85 % populace odmítá z náboženských důvodů očkování 2300 případů, 3 úmrtí, v 53 případech komplikace a vážné následky 14

15 4. Vakcíny tradiční typy vakcín: živá vakcína (vakcína s živým virem) virulentní - už se nepoužívá heterologní - použití kmene, který u člověka nevyvolává onemocnění, ale má podobnou strukturu antigenu atenuovaná - virus kultivovaný v buňkách cizích hostitelů ztrácí infekčnost inaktivovaná celobuněčná toxoidová - část organismu zbavená toxického účinku subjednotková s purifikovaným antigenem se syntetickým antigenem ribozomální rekombinantní vakcíny - gen pro antigen inkorporován do jiného organismu (E. coli) - produkce specifického antigenu subjednotková s deletovaným genem - odstranění jednoho nebo více genů z genomu viru, defektní virus již nevyvolává onemocnění vektorová DA vakcíny - ve vývoji 15

16 4. Vakcíny ejdůležitější protivirové vakcíny jsou: VARILA (ve většině zemí byl tento program ukončen, dnes opět nabývá na významu - bioterorismus) PLI (obrna) ŽLUTÁ ZIMICE SPALIČKY ZARDĚKY VZTEKLIA HEPATITIS B CHŘIPKA KLÍŠŤVÁ ECEFALITIDA 16

17 5. Viry způsobující nejvážnější choroby a epidemie Cesty infekce organismu viry: infekcí buněk sliznice dojde k onemocnění horních cest dýchacích nebo zažívacího traktu (rhinoviry, influenzaviry, coronaviry, rotaviry, RSV) infekce buněk sliznice a následný přenos nervovými vlákny nebo krví dojde k onemocnění v cílových tkáních (herpesviry, picornaviry, poxviry, spalničky, příušnice) přímým přenosem krví dojde k onemocnění v cílových buňkách nebo tkáních (flaviviry, alfaviry, bunyaviry, HIV, HBV, vzteklina) Pojmy: infekčnost míra schopnosti viru infikovat buňku kvantitativní měřítko, vyjadřuje se v infekčních jednotkách, např. PFU, titru viru střední infekční dávka ID 50 stačí k infekci poloviny přítomných jedinců (buněk, zvířat) latentní infekce infekce, při níž nelze až do aktivace prokázat přítomnost infekčních virových částic viremie přítomnost virových částic v krvi virurie přítomnost virových částí v moči virulence schopnost viru vyvolat onemocnění 17

18 5. Viry způsobující nejvážnější choroby a epidemie 18

19 5. Viry způsobující nejvážnější choroby a epidemie Lidské RA viry ČELEĎ RD LIDSKÉ PATHGEY Paramyxovirus parainfluenza 1-4 Paramyxoviridae Morbilliviru spalničky Rubulavirus příušnice Pneumovirus RSV Rhabdoviridae Lyssavirus vzteklina Filoviridae Ebolavirus Marburg, Ebola rthomyxoviridae Influenzavirus chřipka A,B,C Bunyavirus viry Bunyamwera, kalifornská encefalitida, Tahyna Bunyaviridae Phlebovirus horečka papatači (sandfly fever), horečka Rift Valley airovirus krymská hemoragická horečka Hantavirus Hantaan virus Arenaviridae Arenavirus viry hemoragických horeček Lassa, Machupo, Junin Deltavirus Virus hepatitidy delta Enterovirus poliovirus 1-3 (obrna), coxsackie A1-A22, B1-B6 Rhinovirus rhinovirus (rýma) Picornaviridae Hepatovirus hepatitis A virus Cardiovirus virus encefalomyokarditidy Parechovirus echovirus Caliciviridae Cardiovirus hepatitis E virus Astroviridae Astrovirus lidský astrovirus (gastroenteritidy) Coronaviridae Coronavirus virus infekční bronchitidy Togaviridae Alfavirus viry encefalitid koní Rubivirus zarděnky virus žluté zimnice, dengue, klíšťové, japonské a Flavivirus Flaviviridae západonilské encefalitidy Hepacivirus hepatitis C virus Rotavirus rotavirus A Reoviridae Coltivirus virus koloradské klíšťové horečky rbivirus virus horečky rungo, Kemerovo 19

20 5. Viry způsobující nejvážnější choroby a epidemie Lidské DA viry Čeleď Rod Lidské pathogeny Parvoviridae Dependovirus adeno-asociovaný virus 2 Papilomaviridae Papillomavirus HPV 1-48 (papilomaviry, 9 kmenů malign.) Polyomaviridae Polyomavirus SV-40 (progresivní leukoencefalopatie) Adenoviridae Mastadenovirus lidské adenoviry 1-49 (adenovirové pneum., konjunktivitidy) Poxviridae Chordopoxvirus vaiola, kravské neštovice, vaccinia Molluscipoxvirus molluscum contagiosum a Simplexvirus HSV-1, HSV-2 Varicellavirus VZV (plané neštovice, pásový opar) Herpesviridae b Cytomegalovirus HCMV (HHV-5) Roseolovirus HHV-6, HHV-7 c Lymphocryptovirus EBV (mononukleosa, Burkittův lymfom), HHV-8 Lidské DA/RA viry, nesoucí nebo využívající reverzní transkriptázu Čeleď Rod Lidské pathogeny Hepadnaviridae rthohepadnavirus hepatitis B virus ncovirus HTLV-I, HTLV-II Retroviridae Spumavirus lidský spumavirus Lentivirus HIV, Maedi/Visna, FIV, SIV 20

21 5. Viry způsobující nejvážnější choroby a epidemie Terapie onemocnění člověka způsobených RA viry Polioviry - obrna Rýma - rhinoviry Enterovirové průjmy Hepatitis A Hepatitis C Zarděnky Žlutá zimnice Dengue Klíšťová encefalitida Vzteklina Exotické viry (Lassa,Sandfly,West ile ) Ebola Hemoragické horečky Příušnice Spalničky Subakutní sklerotizující panencefalitida Respirační syncitiální virus - pneumonie Chřipka Parainfluenza AIDS HIV-1, HIV-2 Vakcina Účinná chemoterapie dostupná dostupná ve vývoji Žádná terapie Terapie onemocnění člověka způsobených DA viry Hepatitis B Papillomaviry Progresivní leukoencefalopatie Adenovirové pneumonie, konjunktivitidy Herpes simplex typ 1 a 2 Varicella zoster Cytomegalovirové infekce Mononukleosa, Burkittův lymfom Variola Monkeypox Molluscum contagiosum Vakcina Účinná chemoterapie dostupná dostupná ve vývoji Žádná terapie 21

22 5. Viry způsobující nejvážnější choroby a epidemie Pandemie a epidemie virových chorob ve 20. století Virus Počet nemocných Počet obětí Chřipka pandemie 1918 španělská chř. 20 mil. úmrtí pandemie 1957 Asia 100 tisíc úmrtí pandemie 1968 Hong-Kong 100 tisíc úmrtí USA mil. ročně 10 tisíc úmrtí roč. Enteroviry USA 5-10 mil. ročně Kaliciviry USA 600 tisíc ročně 3000 úmrtí Hepatitis C Francie ,8% obyvatel. Rotaviry Irsko ročně HSV-1 Francie 65% seroprev. HSV-2 Francie 15% seroprev. Horečka Lassa 1000 ročně smrtnost 20-60% Hantaviry Sin ombre, Muerto Canyon Čína 100 tisíc ročně smrtnost 5-10% USA případů smrtnost 70% Ebola Zair smrtnost 90% Epidem. polyartritida Fidži tisíc ročně WEE Texas % obyv. smrtnost 3-4% Kalifornie % obyv. smrtnost 3-4% VEE Venezuela tisíc smrtnost 0.6% Dengue Západonilská encefalitida Čína tisíc Kuba tisíc smrtnost 0.05% S.&J.Amerika 1986 igerie tisíc 100 tisíc igerie tisíc smrtnost 56% ew York 1999? 5 úmrtí Japonská encefalitida Čína 10 tisíc ročně smrtnost 70% Indie 10 tisíc ročně (při léčení 11%) 22

23 HEPATITIS B HEPATITIS C ETERVIRY VIRUS ŽLUTÉ ZIMICE VIRY HEMRAGICKÝCH HREČEK HATAVIRY DEGUE VIRUS EBLA VIRUS IFLUEZAVIRY HERPES SIMPLEX VIRY CYTMEGALVIRY HERPES ZSTER VIRUS VIRUS EPSTEIA-BARRVÉ MKEYPX VIRUS VARILA VIRUS PAPILMAVIRY AIDS: ZLEPŠEÍ SUČASÉ TERAPIE, SÍŽEÍ ZÁTĚŽE LÉKY PRTI RESISTETÍM MUTATŮM HIV ZVÝŠEÍ DSTUPSTI LÉKŮ PRFYLAXE PSÍLEÍ IMUITÍH SYSTÉMU, VAKCIA TERAPIE PRTUÍCH IFEKCÍ HERPES GEITALIS AGEITÁLÍ PAPIL. KAPSIH SARCM HEPATITIS B 23

24 (-)ssra VIRY Rhabdoviry viry členovců, obratlovců VSV vesicular stamatitis virus prasata, dobytek Lyssavirus vzteklina Filoviry přirozenými hostiteli pravděpodobně hlodavci u člověka způsobují hemorhagickou horečku smrtelná Ebola, Marburg Paramyxoviry infekce respiračního traktu RSV respirační syncytiální virus, infekce dolního dýchacího traktu u dětí příušnice, spalničky, psinka rthomyxoviry chřipka 24

25 (-)ssra VIRY Bunyaviry způsobují hemorhagické horečky a encefalitidy vektory jsou krev sající členovci komáři a klíšťata u nichž probíhá bezpříznaková infekce (Bunyav. a Phleboviry komáři; airoviry, Uukuviry klíšťata) u holodavců bezpříznaková infekce, možnost přenosu na člověka aerosolem z exkrementů infikovaných zvířat Arenaviry přirozenými hostiteli jsou hlodavci infikace člověka z exkrementů horečka Lassa, jihoamer. hemorhagická horečka Junin, Machupo 25

26 Chřipka patří mezi rthomyxoviry afinita k mukopolysacharidům (myxa = sliz) zakončených kyselinou sialovou (fungují jako receptory) tři kmeny: A (u savců a člověka, mohou se vzájemně infikovat) B (pouze u člověka) C (u člověka a prasat) průměrná morbidita (nemocnost): 10% u dospělé populace, 30% u dětí vysoká morbidita a mortalita: v kategorii >65 LET (např. v USA tisíc úmrtí ročně, společenské náklady cca 12 miliard US $ ročně) pandemie chřipky: opakují se po letech, postihují až 50% světové populace Ruská chřipka (1889) cca 1 mil. mrtvých (typ H22) Španělská chřipka (1918) - cca 20 mil. obětí (typ H11) Asijská chřipka (1957) cca mil obětí (typ H22) Hongkongská chřipka (1968) cca ¾ mil 1 mil. obětí (typ H32) Mexická chřipka (2009) - (typ H11) Virion má dva hlavní povrchové proteiny: HEMAGLUTII - zprostředkuje vazby mezi virionem a receptory na povrchu buněk respiračního traktu obsahujících vazby kyseliny sialové (H1-H13) EURAMIDIASA - umožňuje uvolnění nových virionů z povrchu buňky a zabraňuje jejich agregaci - štěpí terminální vazby sialové kyseliny host. buňky (H1-H9) Inhibitory neuramididasy nesnižují infekčnost viru, ale omezují jeho šíření 26

27 Chřipka 27

28 Chřipka Vakcíny mají nízkou účinnost (70 90%), je nutná každoroční obměna vakcíny a nová vakcinace. Dostupné léky: AMATADI, RIMATADI účinné pouze proti kmenu A, blok adsorpce, rychle vznikají rezistentní mutanty Inhibitory neuroamidinasy: ZAAMIVIR účinný proti A i B, ale pouze v aerosolu (Relenza) SELTAMIVIR - účinný proti A i B, orální preparát (Tamiflu) amantadin Symmetrel, Amantan rimantadin Flumadine zanamivir Relenza, aerosol oseltamivir Tamiflu, perorální 28

29 Chřipka H H H H H CH 3 CH H CH H H CH 3 CH H CH H H 2 SIALIC ACID GAA [13 mm] CH H H H 2 HCCH 3 [2 mm] H H CH H H H 2 HCCH 3 H [0.1 nm] C 2 H 5 C 2 H 5 CH CH 3 C H H 2 [1 nm] CH EURAMIIDASA: jeden ze dvou hlavních povrchových glykoproteinů (druhý je hemaglutinin), společných oběma typům A i B (>75% homologie aktivního místa); jeho úkolem je štěpit vazby sialové kyseliny v glykoproteinech buněčné membrány. 29

30 u savců dochází k infekci epitelů dýchacích cest, u ptáků k infekci střevních epitelů u ptáků většinou probíhá bezpříznaková infekce ATIGEÍ VÝVJ CHŘIPKVÉH VIRU rekombinace, mutace ATIGEÍ DRIFT velká proměnlivost hemaglutininu (H1 H2 H3), nástup nového mutantu většinou způsobí pandemii ATIGEÍ SHIFT způsoben rekombinací se zvířecími typy viru Chřipka 30

31 (+)ssra VIRY Picornaviry Enteroviry polio (dětská obrna), coxsackie Rhinoviry viry rýmy Aphtovirus FMD virus kulhavky a slintavky Cardiovirus Hepatovirus virus žloutenky typu A Replikují se na membráně ER, lyzují buňky (kromě hepatitidy A), mají ikosahedrální kapsidu Poliovirus nejdříve se množí na sliznici nosohltanu, v tenkém střevě (horečnaté onemocnění) a lymfatickém systému, pokud nejsou v těle protilátky dojde k pomnožení v CS (paralytická fáze, ca u 1% pacientů) 31

32 (+)ssra VIRY Flaviviry těžká onemocnění lidí a zvířat přenášejí členovci sající krev komáři, klíšťata klíšťová encefalitida (neurotropní) horečka Dengue, žlutá zimnice (neurotropní,vpoškozuje játra a ledviny) Hepacivirus hepatitida C Togaviry obalené (toga = plášť) Rubivirus zarděnky Alfaviry přenášejí krev sající členovci bezpříznaková infekce Coronaviry respirační onemocnění SARS 32

33 Hepatitis C Dříve -A, -B Čeleď: Flaviviridae Rod: Hepacivirus ejčastější původce chronických virových hepatitid V USA má 1,8% populace protilátky, 74% má prokázanou chronickou infekci s virémií (číselně: 3,9 milionů nakaženo, 2.7 milionu trpí chronickým onemocněním) Během let působí cirhózu jater a hepatocelulární karcinom (každoročně 2-5%) V USA ročně úmrtí, prognóza pro rok 2010 je úmrtí ročně Hepatitida C je nejčastější příčina transplantací jater Chemoterapie: žádná (ribavirin s interferonem) 33

34 Hepatitis C (+)ssra virus u infikovaného jedince vznikne cca trilion virových partikul denně (+)RA řetězec je přepisován na ( )RA řetězec RA-dependentní-RA polymerasou; (-)RA slouží jako templát pro syntézu pozitivních řetězců synt. RA nemá opravné mechanismy rychlá mutace (+)RA slouží jako předloha pro syntézu polyproteinu, který je následně štěpen na jednotlivé strukturní a nestrukturní proteiny 34

35 Hepatitis C Terapie hepatitidy C: Pegasys + Copegus peginterferon alfa-2a + ribavirin PegIntron + Rebetrol peginterferon alfa-2b Roferon A + Ribavirin interferon alfa-2a + ribavirin Intron A + Rebetol interferon alfa-2b + ribavirin Ribavirin 35

36 Hepatitis C Terapie ve vývoji: inhibitory HCV S3 proteasy ACH806 boceprevir telaprevir ITM-191 inhibitory HCV polymerasy R-1626 R-7128 valopicitabine inhibitor IMP dehydrogenasy viramide inhibitor a-glukosidasy celgosivir (aktiv. l. castanospermin) 36

37 Hepatitis C IF-α IF-β 37

38 Picornaviry Rody: Enterovirus (Polioviry, Coxsackie) Rhinovirus Hepatovirus (Hepatitis A) Parechovirus (Echovirus) 38

39 Picornaviry ETERVIRY Statistické údaje z USA: milionů případů ročně nejčastěji CS Hlavní původci virových meningitid (600 tisíc ročně v USA) respirační onemocnění Záněty plic Chemoterapie: žádná (výhledově pleconarit) RHIVIRY Statistické údaje z USA: 1miliarda případů ročně (z toho 66 milionů vyžaduje lékařskou péči) 48 serotypů Chemoterapie: žádná (výhledově pleconarit) H 3 C HEPATITITS A V Evropě první zmínka v 8. století H 3 C nemoc špinavých rukou H 3 C infekční žloutenka Pleconarit výskyt ~ 9 případů/ obyvatel (USA) Chemoterapie: žádná CF 3 39

40 dsra viry Reoviry reoviry respiratory and enteritic orphan virus (často bezpříznaková infekce) rotaviry těžká průjmová onemocnění 40

41 Rotaviry významné pathogeny gastroenteritida u kojenců a malých dětí celkem 150 milionů případů ročně 3 miliony mrtvých ročně v rozvojových zemích účinnost vakcíny je pochybná ve vazebných místech pro rotaviry v buňkách střevní sliznice jsou patrně glykokonjugáty s -acetylneuraminovou kyselinou syntetické sialylfosfolipidy vytvoří liposomovou dvojvrstvu s eu-ac na povrchu buňky, která pak reaguje s virem místo buněčného receptoru 41

42 Rotaviry H 3 C H 3 C CH 3 P CR CR' FSFLIPASA D 1,8-KTADIL H P CR CR' CCH 3 CH 3 C CCH 3 CH 3 H Cl CBn AgTf CH 3 C H H CH 3 H H H CH SIALYLFSFLIPID IC 50 ~ 4 nm P CR CR' 42

43 DA viry Polyomaviry JC virus, BK virus mohou způsobit vážná onemocnění u pacientů se sníženou imunitou (progresivní multifokální leukoencefalopatie, hemorhagická cystitda) terapie žádná (cidofovir) Lidské papillomaviry (HPV) bradavice některé kmeny malignizující rakovina děložního čípku kožní léze u pacientů se sníženou imunitou (AIDS) terapie žádná (cidofovir) Poxviry variola pravé neštovice, vaccinia, cowpox, monkeypox, orf terapie žádná (cidofovir) Hepadnaviry hepatitida B 43

44 Herpesviry HSV-1 herpes labialis, keratitis (oční), neonatální herpes HSV-2 genitální herpes VZV varicela chicken pox inf. CS pásový opar může způsobit pneumonii u pacientů s imunitní nedostatečností těžké infekce CMV retinitida kongenitální infekce plodu malformace EBV mononukleosa kissing honeymoon disease napadá B-lymfocyty (horečka, zduřelé uzliny) Burkittův lymfom (Afrika) nasofaryngeální karcinom (jižní Asie) terapie inhibtory herpesvirové DA polymerasy (acyklické nukleosidy), cidofovir (CMV) 44

45 Herpesviry Subfamily Herpesvirus HHV family designation Herpes simplex virus type 1 (HSV-1) HHV-1 Alpha Herpes simplex virus type 2 (HSV-2) HHV-2 herpesviruses Varicella zoster virus (VZV) HHV-3 Cytomegalovirus (CMV) HHV-5 Beta Human herpesvirus type 6 HHV-6 herpesviruses Human herpesvirus type 7 HHV-7 Gamma Epstein-Barr virus (EBV) HHV-4 herpesviruses Human herpesvirus type 8 HHV-8 45

46 Herpesviry Acyklické nukleosidy s účinkem proti herpesvirům H 2 H H H 2 H H H H 2 H H 3 C CH 3 H 2 aciclovir Zovirax ganciclovir Cytovene valaciclovir Valtrex, Zelitrex H 2 famciclovir Famvir CH 3 CH 3 H 2 H H 3 C CH 3 H 2 CH 3 H 2 CH 3 H 2 H H penciclovir Denavir, Vectavir H HC-P()(H) 2 foscarnet valganciclovir 46

47 Herpesviry Varicella zoster (VZV) Plané neštovice horečka, vyrážka Pásový opar 500 tisíc případů ročně jen v USA bolestivé onemocnění, často s těžkými komplikacemi, zejména v orofaciální oblasti častý výskyt u imunosuprimovaných pacientů, např. nemocných AIDS, po transtraplantacích tkání nebo chirurgickém léčení nádorových onemocnění Současná chemoterapie: vakcína je v pokročilém stupni vývoje - inhibitory virové DA polymerasy 47

48 Herpesviry H 2 H Valaciclovir H 2 H 2 Famciclovir BRVUDI ESMÍ BÝT PUŽÍVÁ SUČASĚ S 5-FLURURACILEM (jeho metabolit 5-(2-bromvinyl)uracil inhibuje DHU reduktasu a zvyšuje tak toxicitu FU)! 48

49 Lidské cytomegaloviry Pneumonie, Retinitida, Kolitida u pacientů s imunitní nedostatečností H 2 H ganciclovir Cytovene H H H 2 H P()(H) 2 cidofovir Vistide H 2 H valganciclovir H 3 C CH 3 H 2 CH 3 H 2 CH 3 Cl Cl H H H P H H HH Maribavir, phase III foscarnet Foscavir 49

50 Variola pravé neštovice Historie: n.l. Indie Čína, Japonsko, Evropa Mexiko Peru Brazílie Severní Amerika Jižní Afrika Austrálie První vakcinace : Jenner, Anglie MRTALITA 20-30% Smallpox Eradication Unit (WH) úplná eradikace (poslední případy Ethiopie a Somálsko Monekypox Podobný klinický obraz, mortalita 1-2%, omezený výskyt 50

51 Variola pravé neštovice H 2 H 2 CH 2 H H P H P H (S)-HPMPC, cidofovir, Vistide (S)-cHPMPC, cyclic cidofovir I AERSL FRMULATI, inhaled cidofovir is taken up and retained in pulmonary cells with a long half-life. It is not toxic to the lungs. Thus, it would be most useful for pre- or early post-exposure prophylaxis for aerosolized orthopoxvirus (smallpox, monkeypox) infections; i.v. APPLICATI of cidofovir would be more appropriate if therapy is begun later in infection; chpmpc is less protective than cidofovir. Bray M. et al (USAMRIID): Antiviral Res. 54, 129 (2002). 51

52 Human hepatitis B virus Chronická hepatitida WH report 1996: 5% of the earth s population ~ 350 million people; USA ~ 1 mil. chronic carriers million people chronically infected, 1 million deaths each year risk at blood transfusion 1: vaccination : < 88% efficacy cause of liver diseases (chronic hepatitis, cirrhosis, hepatocellular carcinoma) Čeleď: Hepadnaviridae (hepatotropic DA viruses) HBV. human hepatitis B virus WHW.. woodchuck hepatitis virus (70% homology) DHBV.. duck hepatitis B virus (40% homology) GSHV.. ground squirrel hepatitis virus 52

53 Human hepatitis B virus uzdravení 99% smrt 1% akutní hepatitida přechodně bezpříznaková infekce 25% HBV infekce 65% 10 30% 10% chronická hepatitida cirrhosa jater hepatocelulární karcinom 70 90% zdravý nosič 53

54 Human hepatitis B virus 54

55 Human hepatitis B virus Současná terapie HBV Baraclude (entecavir) Epivir-HBV (lamivudine, 3TC) Intron A (interferon alfa-2b) Hepsera (adefovir dipivoxil) Tenofovir (viread) Entecavir Pegasys (peginterferon alfa-2a) Tyzeka (telbivudine) 55

56 Human hepatitis B virus 56

57 REPLIKACE RETRVIRU (HIV) HIV/AIDS..\Videa\YouTube - HIV Replication 3D Medical Animation.flv 57

58 HIV/AIDS rozšíření ve světě (2006) 58

59 HIV/AIDS rozšíření v ČR (2007) 59

60 HIV/AIDS 60

61 HIV/AIDS 61

62 HIV/AIDS Země s nejvyšším relativním nárůstem počtu případů AIDS: Jihoafrická Republika Ukrajina Bělorusko Rusko Indie Thajsko 62

63 HIV/AIDS ejčastější oportunní infekce při AIDS DISEASE AGES SYMPTMS CADIDIASIS C.albicans RAL THRUSH, VAGIITIS PCP P.carinii PEUMIA TBC M.tuberculosis LUG TUBERCULSIS MAC M.avium PEUMIA BACTER. DIARRHEA Legionella,Salmonella DIARRHEA TXPLASMSIS Toxoplasma gondii BRAI IFECTI CRYPTSPRIDISIS Cryptospor.sp. ETERITIS, DIARRHEA CRYPTCCCSIS C.neoformans MEIGITIS, LIVER HISTPLASMSIS H.capsulatum LIVER, BE MARRW, CHRIC FEVERS VIRAL IFECTIS HCMV PEUMIA, ECEPHALITIS, RETIITIS, AESPHAGITIS HSV-1, HSV-2 KERATITIS, ECEPHALITIS, PERIAAL&GEITAL HERPES VZV ZSTER, ZSTER PHTALM. moll.contag. ULCERS, PHTALM. IF. HBV HEPATITIS B HHV-6? CHRIC FATIGUE HTLV-II HAIRY CELL LEUKEMIA KAPSI'S SARCMA SKI CACER 63