Probiotika v gastroenterologii

Transkript

1 MUDr. Martin Bortlík Klinické a v zkumné centrum pro zánûtlivá stfievní onemocnûní ISCARE I.V.F. a 1. LF UK, Praha Souhrn Bortlík M.. Remedia 2009; 19: Probiotika jsou živé mikroorganismy, jejichž aplikace vede ke změnám ve složení střevní mikroflóry s příznivými důsledky lokálními (ve střevě) i systémovými. V lidském těle působí řadou mechanismů závislých nejen na vlastnostech probiotika, ale také na hostitelském organismu. Tyto mechanismy zahrnují: a) modifikaci střevní mikroflóry a blokádu patogenních mikroorganismů a jejich produktů (toxinů); b) regulaci intestinální homeostázy podporou ochranné funkce střeva a jeho reparačních schopností; c) regulaci imunitní odpovědi na úrovni přirozené imunity, ale též zásahem do procesů adaptivní imunity. Probiotika mají schopnost modulovat signální cesty v buňkách střevní sliznice a ovlivňovat jejich funkční stav i morfologii. Praktické využití potenciálu probiotik v humánní medicíně nedosahuje v současné době úrovně odpovídající teoretickým možnostem. Mezi hlavní indikace probiotik patří gastrointestinální infekce včetně dysmikrobie indukované antibiotiky a klostridiové infekce, idiopatické střevní záněty (pouchitida, ulcerózní kolitida) a dráždivý tračník. Významné postavení mají také v prevenci a léčbě střevních infekcí u dětí, zejména nedonošenců. Mezi jednotlivými probiotiky existují značné rozdíly nejen v mechanismu působení, ale i v klinickém účinku. Klíčová slova: probiotika střevní mikroflóra mechanismus působení imunomodulace antimikrobiální aktivita. Summary Bortlik M. Probiotics in gastroenterology. Remedia 2009; 19: Probiotics are defined as live microorganisms that are capable of changing the indigenous intestinal microbiota and have positive effects locally as well as systemically. The mechanisms by which they exert beneficial effects depend on both the microbial and host features and include: a) modification of the intestinal microbiota and inhibition of pathogens and their products (toxins); b) enhancement of intestinal barrier function and homeostasis, and c) regulation of both innate and adaptive immune responses. Probiotics are able to modulate host cell signaling pathways and mediate their function and morphology. The theoretical potential of probiotics still seems to override their practical application. Among the major indications for probiotic therapy, gastrointestinal infections, including antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections, inflammatory bowel diseases (pouchitis and quiescent ulcerative colitis) and irritable colon should be noted. Prophylaxis and treatment of intestinal infections in children, particularly in preterm infants, are another important indications. There are significant differences between the probiotics that are currently in use in the mechanism of action and clinical efficacy. Key words: probiotics intestinal microbiota mechanism of action immunomodulation antimicrobial activity. Úvod Stfievní mikroflóra tvofií nedílnou a v znamnou souãást lidského organismu. Je tvofiena obrovsk m mnoïstvím bakteriálních kmenû, ale téï tzv. archey (prokaryota podobná bakteriím), viry, houbami a dal ími mikroorganismy. Podle souãasn ch pfiedstav pfievy uje celkov m poãtem genû stfievní mikroflóra (mikrobiální genom, mikrobiom) aï 100násobnû genom lidsk. Metody sekvenãní anal zy ribozomální DNA a RNA naznaãují, Ïe poãet mikrobiálních kmenû pfiítomn ch ve stfievní mikroflófie mûïe dosahovat aï (tedy mnohonásobnû více neï donedávna uvádûn ch ) [1]. Stfievní mikroorganismy vytváfiejí spolu s hostitelsk m organismem dynamick ekosystém nezbytn pro udrïení homeostázy. Jeho v voj zaãíná bezprostfiednû po porodu a závisí zejména na zpûsobu v Ïivy novorozence a na okolním prostfiedí v nejranûj ích fázích Ïivota. V prûbûhu Ïivota se relativní zastoupení jednotliv ch mikrobiálních druhû mûní; zásadní zlom ve sloïení stfievní flóry nastává po ukonãení kojení, kdy v bakteriálním osídlení stfieva dochází k postupné pfiemûnû a zformování flóry dospûlého typu. Ta je u zdrav ch jedincû v prûbûhu Ïivota relativnû stabilní a její sloïení je, kromû jiného, ovlivnûno mnoha faktory na stranû hostitelského organismu. Z více neï 99 % je tvofiena mikroorganismy striktnû anaerobními [2]. V zkumy poslední dekády ukazují, Ïe stfievní ekosystém ãlovûka má sice spoleãné základní rysy, souãasnû se v ak mezi jedinci li í. V tomto ohledu jej lze dokonce povaïovat za jak si otisk palce. Je proto pochopitelné, Ïe zmûny stfievní mikroflóry mají u rûzn ch jedincû rûzné dûsledky a také terapeutické zásahy do tohoto systému nemají univerzální efekt, ale mohou mít úãinky velmi odli né [3]. Probiotika jsou definována jako Ïivé mikroorganismy pfieváïnû lidského pûvodu, jejichï aplikace v pfiimûfieném mnoïství pfiíznivû ovlivàuje zdraví ãlovûka. V literatufie jsou opakovanû zmiàována kritéria, která by mûl splàovat mikroorganismus, kter mûïeme oznaãit za probiotikum [4]. Patfií k nim pfiedev ím lidsk pûvod, detailní typizace vãetnû molekulárnûgenetické charakteristiky, absence patogenních vlastností, rezistence vûãi Ïaludeãní kyselinû a Ïluãi a souãasnû schopnost kolonizovat trávicí trubici po podání v podobû Ïivé kultury. Je pochopitelné, Ïe hlavní pozornost je zamûfiena na úãinnost a také na bezpeãnost pfiíslu ného mikroba. V souãasné dobû v ak jen minimum komerãnû dostupn ch preparátû splàuje beze zbytku v echny v e uvedené podmínky. Cílem následujícího textu je seznámit ãtenáfie se základními mechanismy pûsobení probiotik na lidsk organismus a ukázat jejich úãinnost v konkrétních klinick ch situacích. Mechanismy úãinku probiotik Je velmi pravdûpodobné, Ïe znaãná ãást úãinkû probiotik na lidsk organismus nebyla dosud odhalena. Na e znalosti se opírají pfiedev ím o experimentální práce, které sice umoïàují technicky v zkum provádût, souãasnû v ak mnohdy neïádoucím zpûsobem zjednodu í pohled na zkouman problém. Typick m pfiíkladem tohoto zjednodu ení je vyuïití stolice ke zkoumání stfievní mikroflóry. V souãasnosti pfiitom jiï není pochyb o tom, Ïe mikroflóra obsaïená ve stolici se mûïe podstatn m zpûsobem li it od mikrobiálního osídlení slizniãního povrchu [1]. Mechanismy pûsobení probiotik lze rozdûlit do 4 základních skupin (tab. 1): 1. Antimikrobiální aktivita a modifikace stfievní mikroflóry hostitelského organismu 2. Podpora a posílení bariérové funkce stfievní sliznice 3. Imunomodulace 4. Metabolické úãinky 47

2 Tab. 1 antimikrobiální aktivita MECHANISMY ÚâINKU PROBIOTIK posílení bariérové funkce stfieva imunomodulaãní úãinky metabolické úãinky sníïení ph blokáda adheze a invaze patogenû tvorba bakteriocinû a defenzinû stimulace sekrece hlenu zesílení a reparace tûsn ch bunûãn ch spojení potlaãení prozánûtliv ch cytokinû a stimulace protizánûtliv ch cytokinû útlum apoptózy epiteliálních bunûk modifikace ãinnosti antigen prezentujících bunûk stimulace regulaãních CD4+ T lymfocytû stimulace tvorby protilátek B lymfocyty zmûna migraãního chování T lymfocytû tvorba mastn ch kyselin s krátk m fietûzcem syntéza vitaminu K, B12, kyseliny listové vliv na metabolismus Ïluãov ch kyselin aktivace bioaktivních látek Antimikrobiální aktivita Antagonistické pûsobení probiotik vûãi stfievním patogenûm je zaji tûno nûkolika mechanismy. Jedním z nich je schopnost vytvářet pro život patogenních mikrobů nepřátelské, kyselé prostředí. Probiotické bakterie produkují znaãná mnoïství organick ch kyselin, zejména kyseliny máselné, octové, mléãné a propionové. V klinick ch studiích bylo sníïení intraluminálního ph zji tûno napfi. po podání probiotického koktejlu VSL#3 u nemocn ch s ulcerózní kolitidou [5]. Probiotika dále snižují adhezivitu patogenních bakterií i jejich toxinû k epiteliálním buàkám stfievní sliznice. Nûkteré kmeny laktobacilû ãi bifidobakterií brání kompetitivní inhibicí nejen v pfiilnutí k epitelu, ale doká- Ïí vytlaãit i mikroby jiï uchycené. Probiotick kmen E. coli Nissle 1917 prokázal v experimentu in vitro nejen antiadhezivní schopnosti, ale zabránil téï invazi nûkter ch enteroinvazivních kmenû E. coli [6]. V znamnou souãástí protizánûtlivého pûsobení probiotik je jejich schopnost produkovat či stimulovat tvorbu přirozených antimikrobiálních látek, tzv. bakteriocinû a defenzinû. Bakteriociny vytváfiené probiotick mi bakteriemi jsou látky peptidové povahy schopné vytváfiet póry v cytoplazmatické membránû citliv ch mikrobû, popfiípadû interferovat s klíãov mi enzymatick mi procesy uvnitfi buàky. Naproti tomu defenziny jsou souãástí pfiirozené imunity a jsou produkovány jak leukocyty, tak buàkami stfievní sliznice, zejména Panethov mi buàkami. Nûkterá probiotika (napfi. E. coli Nissle 1917) indukují zv enou produkci tûchto látek, které mají nejen antibakteriální, ale téï antimykotickou a antivirovou úãinnost. V posledních letech bylo zji tûno, Ïe sníïená produkce defenzinû je jedním z klíãov ch momentû v etiopatogenezi idiopatick ch stfievních zánûtû. Posílení bariérové funkce Bariérová funkce stfievní sliznice je zaji tûna fiadou vzájemnû se doplàujících mechanismû, mezi nûï patfií produkce hlenu, sekrece vody a chloridů, a zejména soudržnost epiteliálních buněk díky tzv. těsným spojením (tight junctions). Poruchu epitelové bariéry lze prokázat u idiopatick ch stfievních zánûtû, stfievních infekcí, celiakie, ale rovnûï u dal ích, vesmûs autoimunitních chorob (napfi. diabetes mellitus 1. typu) [7]. Schopnost posílit bariérovou funkci stfievní sliznice pomocí probiotik byla pozorována v mnoha experimentech, je v ak závislá nejen na typu probiotika, ale i na mechanismu postiïení stfieva. Zatímco napfi. u metotrexátem indukované kolitidy lze aplikací kmene Lactobacillus plantarum posílit ochrannou funkci epitelu, v pfiípadû TNBS kolitidy (kolitida vyvolaná experimentálnû pomocí 2,4,6-trinitrobenzensulfonové kyseliny) mu tato schopnost chybí [8]. L. plantarum 299v, VSL#3 a také E. coli Nissle 1917 zvy ují expresi genû pro nûkteré sloïky slizniãního hlenu [9]. Jiná probiotika tlumí sekreci vody a chloridû v odpovûdi na patologick stimul. Streptococcus thermophilus a L. acidophilus jsou schopny potlaãit zv enou sekreci vody a chloridû zpûsobenou enteroinvazivními kmeny E. coli [10]. Studie in vitro s rûzn mi probiotick mi kmeny (VSL#3, L. acidophilus, E. coli Nissle 1917) rovnûï dokazují protektivní ãi reparativní úãinky tûchto bakterií v oblasti tûsn ch bunûãn ch spojení v pfiípadû po kození stfievními patogeny [7]. Imunomodulační účinky probiotik Trávicí trubice a pfiedev ím tenké stfievo jsou sídlem rozsáhlého imunitního aparátu, jehoï funkce spoãívá v ochranû organismu pfied zevními kodlivinami (patogenní bakterie, toxiny apod.), ale také v nastolení a udrïení imunotolerance vûãi komensálním mikroorganismûm. Rovnováha mezi nezbytnû nutnou obranou a excesivní reakcí, která jiï organismus po kozuje, je typicky naru ena napfi. u idiopatick ch stfievních zánûtû, stejnû jako u jin ch, mimostfievních chorob autoimunitního pûvodu. Studie in vitro a in vivo ukazují, Ïe rûzná probiotika mají schopnost ovlivnit imunitní reaktivitu hostitelského organismu: jejím posílením zvy ují schopnost vypofiádat se s infekãním agens nebo potlaãit vznik nádorového bujení, tlumiv efekt pak mûïe pfiíznivû ovlivnit vznik ãi prûbûh alergie nebo stfievního zánûtu. Stfievní imunitní systém je tvofien sloïitou sítí zahrnující sloïky pfiirozené i získané imunity. Pfiízniv vliv probiotik se mûïe proto uplatnit na rûzn ch úrovních: a) vliv probiotik na epiteliální buàky stfieva BuÀky stfievního epitelu mají vedle své bariérové funkce také v znamnou roli imunomodulaãní. Nûkteré probiotické kmeny mají schopnost pfiíznivû ovlivàovat zapojení epiteliálních bunûk do imunitní odpovûdi na patologick stimul napfi. potlaãením sekrece prozánûtlivého interleukinu 8 (IL-8) nebo inhibicí aktivace transkripãního faktoru NF-κB (VSL#3). Jiné (napfi. L. casei) stimulují tvorbu protektivních cytokinû (IL-10) interakcí s membránov mi receptory urãen mi k rozeznávání struktur patogenních mikrobû (tzv. toll-like receptory, TLR). Pfiízniv vliv probiotického kmene L. rhamnosus GG je zprostfiedkován aktivací antiapoptotick ch a stimulací proapoptotick ch kaskád; tento mechanismus zvy uje pfieïívání epiteliálních bunûk a udrïení integrity stfievní v stelky [11]. b) vliv probiotik na dendritické buàky stfieva, monocyty a makrofágy Dendritické buàky patfií mezi tzv. antigen prezentující buàky a z funkãního hlediska stojí na pomezí pfiirozené a získané imunitní odpovûdi organismu. Podobnû monocyty, resp. tkáàové makrofágy prezentují antigeny T buàkám. Nûkterá probiotika v znamnû ovlivàují produkci pro- ãi protizánûtliv ch cytokinû uveden mi typy bunûk. VSL#3 a L. reuteri stimulují tvorbu protizánûtlivého IL-10 dendritick mi buàkami, jiná probiotika (napfi. Bifidobacterium infantis) nemají vliv na hladinu IL-10, ale potlaãují produkci prozánûtliv ch cytokinû IL-12 a TNF (tumor nekrotizující faktor) v antigen prezentujících buàkách [7]. 48

3 c) vliv probiotik na lymfocyty Experimentální práce, ale téï pozorování z klinické praxe svûdãí pro efekt nûkter ch probiotik na v echny hlavní skupiny lymfocytû. Ovlivnûní aktivity B lymfocytû dokládá skuteãnost, Ïe souãasné podání probiotika (napfi. L. casei, L. rhamnosus GG) spolu s vakcinací (rotavirová nebo salmonelová vakcína) zvy uje signifikantnû protilátkovou odpovûì na podan antigen [12]. Aplikace L. rhamnosus nemocn m s Crohnovou chorobou vedla ke sníïení produkce IFN-γ a IL-2 periferními T lymfocyty. Jin kmen, L. casei, v experimentu na my ích potlaãoval kontaktní alergickou reakci pfiímou i nepfiímou stimulací regulaãních CD4+ T lymfocytû [13]. Unikátním mechanismem ovlivàuje chování T lymfocytû probiotikum Saccharomyces boulardii. Zvy uje schopnost endoteliálních bunûk mezenteriálních lymfatick ch uzlin zadrïet T lymfocyty. Zmûna migraãního chování T bunûk tak má za následek sníïení produkce prozánûtliv ch cytokinû ve sliznici stfieva [14]. Metabolické účinky střevní mikroflóry Jedním z typick ch rysû stfievní mikroflóry je její obrovská metabolická aktivita, která v znamnû pfiispívá k homeostáze hostitelského organismu. Je schopna pfiemûàovat komplexní látky, pfiedev ím vlákninu a stfievní hlen, na jednoduché slouãeniny (cukry, mastné kyseliny s krátk m fietûzcem), které mohou b t absorbovány. Nûkteré z nich (butyrát) jsou nezbytn mi nutrienty pro buàky stfievního epitelu. Stfievní mikroflóra se podílí také na syntéze nûkter ch esenciálních vitaminû (vitamin K, B 12, kyselina listová), pfiispívá k metabolismu Ïluãov ch kyselin, transformaci potenciálních kancerogenû a k aktivaci bioaktivních látek (napfi. fytoestrogenû). V poslední dobû je metabolická aktivita stfievní flóry zkoumána v souvislosti s patogenezí nûkter ch civilizaãních chorob (napfi. obezita, diabetes mellitus) [1]. Probiotika v prevenci a v léãbû gastrointestinálních chorob Prokázané i pfiedpokládané mechanismy pfiíznivého pûsobení na lidsk organismus a pfiedev ím na gastrointestinální trakt naznaãují velk terapeutick potenciál probiotik. Skuteãn preventivní nebo léãebn efekt je v ak nutno potvrdit jednak v kontrolovan ch zkou kách a jednak vlastní klinickou praxí. A zde je nutno podotknout, Ïe klinická úãinnost probiotik neodpovídá vïdy teoretick m pfiedpokladûm. Hlavním dûvodem je ve vût inû pfiípadû multifaktoriální etiopatogeneze daného onemocnûní (napfi. dráïdiv traãník, idiopatické stfievní zánûty). Klinická praxe také potvrzuje, Ïe úãinnost probiotika je zpravidla tím vût í, ãím ménû extramikrobiálních faktorû se na vzniku nemoci podílí. Idiopatické střevní záněty Typick m pfiíkladem onemocnûní, kde praxe nenaplàuje zcela teoretická oãekávání, jsou idiopatické stfievní zánûty (IBD). Tato skupina zahrnuje 2 základní nozologické jednotky: Crohnovu chorobu (CD) a ulcerózní kolitidu (UC). Patogeneze obou nemocí je velmi úzce spjata s pfiítomností stfievních bakterií, bez nichï tyto zánûty ve stfievû nevzniknou (jak bylo prokázáno v experimentu na bezmikrobních zvífiatech). Pfiesto je souãasné vyuïití probiotik v léãbû IBD relativnû malé a je omezeno na 2 situace. První a nejv znamnûj í je zánět v ileálním vaku (pouchi) u nemocn ch s UC a ileopouchanální anastomózou (IPAA). Probiotick koktejl VSL#3 je smûsí 8 bakteriálních kmenû (Lactobacillus acidophilus, L. casei, L. plantarum, L. delbrueckii, Bifidobacterium longum, B. breve, B. infantis a Streptococcus salivarius spp. thermophilus) a jeho aplikace u nemocn ch s chronickou pouchitidou signifikantnû sni- Ïuje riziko relapsu akutního zánûtu [15, 16]. 49

4 Tab. 2 Lactobacillus BAKTERIÁLNÍ KMENY NEJâASTùJI OBSAÎENÉ V PROBIOTICK CH PREPARÁTECH acidophilus casei reuteri rhamnosus (GG) plantarum 299v salivarius bulgaricus Escherichia coli Nissle 1917 Bifidobacterium Streptococcus Saccharomyces infantis breve longum bifidum lactis thermophilus boulardii Stejná substance má i profylaktick efekt u pacientû s novû vytvofienou IPAA, kde vedla k v znamnému sníïení v skytu pouchitidy po dobu 1 roku od operace [17]. Druhou indikací k zavedení probiotické léãby u nemocn ch s IBD je udržovací terapie UC [18]. Tfii klinické studie potvrdily ekvivalenci probiotického kmene E. coli Nissle 1917 v udrïovací léãbû UC v porovnání s tradiãnû uïívan m mesalazinem [19 21]. Zejména studie Kruiseho a kol., do níï bylo zafiazeno témûfi 330 nemocn ch, potvrdila, Ïe tento unikátní kmen je rovnocennou náhradou u pacientû, ktefií nemohou z jakéhokoli dûvodu uïívat dlouhodobû mesalazin. Naproti tomu, v souãasné dobû nemáme jednoznaãné dûkazy dosvûdãující efektivitu probiotik v léãbû akutní ataky UC. Podobnû nejasná situace panuje ve využití probiotik v léčbě Crohnovy choroby. Aãkoli Malchow a kol. v roce 1997 referovali o pfiíznivém efektu E. coli Nissle 1917 na potlaãení aktivity CD [21], dal í pfiesvûdãivé dûkazy zde chybûjí. Rozsáhlá studie se stejn m kmenem (E. coli Nissle 1917), která probíhala i na na em území na pfielomu milénia u nemocn ch s CD, nebyla dosud v Ïádné podobû publikována. Pomûrnû slibn m se jeví vyuïití nepatogenní kvasinky Saccharomyces boulardii jako pomocného léku CD. Guslandi a kol. popsali pfiízniv úãinek kombinované léãby mesalazinem a S. boulardii v udrïovací terapii CD. Jedním z potenciálních mechanismû mûïe b t pfiízniv efekt tohoto mikroba na sníïení patologicky zv ené stfievní permeability u pacientû s CD [23, 24]. Dráždivý tračník Tato funkãní porucha je nejroz ífienûj í gastrointestinální chorobou v populaci. S ohledem na multifaktoriální pûvod je její léãba celkovû málo úãinná, mezi pouïívan mi léky se ãasto objevují i probiotika. DÛvodem je jejich schopnost mûnit slo- Ïení a metabolickou aktivitu stfievní flóry, zejména podporou tvorby mastn ch kyselin s krátk m fietûzcem. Sekundárnû probiotika ovlivàují rovnûï motorickou a sekreãní aktivitu stfieva a tím mohou pfiispívat ke zmírnûní projevû dráïdivého traãníku. Z praktického hlediska lze nejlep í v sledek oãekávat u nemocn ch s postinfekãní formou dráïdivého traãníku. Objektivní posouzení úãinku probiotik u nemocn ch s dráïdiv m traãníkem je velmi ztíïeno heterogenitou této populace. PfiestoÏe byla provedena fiada kontrolovan ch i otevfien ch studií s rûzn mi probiotick mi kmeny, jejich v sledky nedávají jednoznaãn návod, jaké probiotikum pouïít v konkrétní klinické situaci. Typick m pfiíkladem konfliktních v sledkû jsou studie s probiotikem VSL#3, které publikoval Kim a kol. U nemocn ch s prûjmovou formou dráïdivého traãníku pozoroval nejprve v znamné sníïení pocitu vzedmutí bfiicha, nikoli v ak prodlouïení doby pasáïe trávicí trubicí (tzv. transit time). KdyÏ následnû aplikoval stejn preparát pacientûm, u nichï bylo vzedmutí bfiicha dominujícím symptomem, nezjistil Ïádné zlep ení v této oblasti, a naopak do lo k signifikantnímu prodlou- Ïení doby pasáïe (transit time) [25, 26]. Střevní dysmikrobie a postantibiotický průjem Naru ení stfievní mikroflóry antibiotickou, resp. antimikrobiální léãbou je velmi ãasté. V závislosti na typu antibiotika a dal- ích faktorech na stranû hostitelského organismu se objevují postantibiotické prûjmy nebo stfievní dyspepsie aï u jedné tfietiny léãen ch pacientû [2]. Mezi rizikové léky patfií zejména penicilinová antibiotika (ampicilin, amoxycilin klavulanát), linkosamidy (klindamycin) a nûkteré cefalosporiny. K projevûm stfievní dysmikrobie mûïe dojít jak bûhem uïívání léku ãi bezprostfiednû po skonãení antibiotické léãby, tak i s odstupem aï nûkolika t dnû. Tuto skuteãnost je tfieba mít na pamûti pfii hodnocení moïné kauzální souvislosti stfievních obtíïí s dfiíve uïívan mi léky. Jednoznaãnû spolehlivá terapie postantibiotick ch prûjmû neexistuje. V rozsáhlé metaanal ze, která zahrnula 25 randomizovan ch kontrolovan ch studií, byl zji tûn celkově příznivý preventivní vliv podávání probiotik na vznik postantibiotických průjmů (RR 0,43) [27]. Stratifikací v závislosti na typu pouïitého probiotika dospûli autofii k závûru, Ïe statisticky v znamné zlep ení nastává pfii pouïití 2 samostatn ch kmenû (S. boulardii a L. rhamnosus GG) anebo pfii aplikaci smûsi 2 probiotik. PfiibliÏnû 30 % postantibiotick ch prûjmû je vyvoláno toxinem bakterie Clostridium difficile [28]. Vût ina nemocn ch (80 %) dobfie reaguje na standardní léãbu vankomycinem nebo metronidazolem, u ãásti pacientû se v ak projevuje sklon k ãast m recidivám (20 30 %). V e zmínûná metaanal za rovnûï potvrdila pfiízniv vliv probiotik na léãbu a prevenci kolitidy indukované bakterií Clostridium difficile (RR 0,59). Statisticky v znamné úãinnosti ov em dosáhla pouze léãba S. boulardii. Vzhledem k tomu, Ïe mechanismus úãinku S. boulardii se li í od antimikrobiálního efektu antibiotika, je v hodné podávat oba preparáty od poãátku léãby souãasnû. Infekční průjmy Akutní infekãní prûjmy jsou nejãastûji virového pûvodu. Vût ina studií proveden ch v této indikaci se t kala dûtské populace. Jejich v sledky sice vesmûs potvrzují pfiízniv efekt podávání probiotik na urychlení léãby stfievní infekce, tento efekt ale není nijak robustní. Podobnû jako v jin ch indikacích, i zde je úãinnost probiotické terapie závislá na pouïitém kmeni a jeho dávce. Bylo zji tûno, Ïe efekt probiotik je podstatnû vy í u infekcí virov ch ve srovnání s infekcemi bakteriálními ãi mykotick mi [29]. Ovlivnûní tzv. cestovatelsk ch prûjmû aplikací probiotik nebylo v klinick ch studiích jednoznaãnû prokázáno. I zde platí, Ïe v sledky se li í v závislosti na pouïitém léãivu a také v závislosti na nav tívené destinaci. Preventivní efekt podávání probiotik u novorozenců Kolonizace gastrointestinálního traktu bezprostfiednû po porodu zásadnû ovlivàuje vyzrávání stfievního imunitního systému a má vliv nejen na lokální, ale i na systémovou imunitní reaktivitu. U nedono en ch novorozencû stoupá riziko vzniku prûjmû a riziko závaïné nekrotizující enterokolitidy, v jejíï patogenezi mûïe hrát jednu z v znamn ch rolí nevyzrálost imunitního systému stfieva. Aplikace probiotik (nepatogenní E. coli) má u nedono en ch novorozencû preventivní efekt na vznik prûjmov ch onemocnûní i nekrotizující enterokolitidy [30]. Ostatní indikace probiotik Probiotika byla testována u fiady dal ích gastrointestinálních chorob. Wildt a kol. hodnotili ve studii kontrolované placebem efekt probiotik u nemocn ch s kolagenní kolitidou. Neprokázali signifikantní zlep ení celkového stavu, následná anal za v ak ukázala pfiízniv efekt na nûkteré symptomy [31]. Léãba E. coli Nissle 1917 byla testována také u nemocn ch se zácpou. V 8t denní studii byl pozorován statisticky v znamn 50

5 efekt na zv ení poãtu stolic ve skupinû 70 nemocn ch, ktefií mûli pfii vstupu do studie nejv e 2 stolice t dnû [32]. Potenciální indikací probiotické terapie mûïe b t také divertikulární nemoc. V této indikaci jsou probiotika testována v dlouhodobé udrïovací terapii s cílem omezit riziko akutního vzplanutí zánûtu v terénu divertiklû tlustého stfieva [33]. Postavení probiotik v souãasné gastroenterologické praxi Praktické pouïívání probiotik se fiídí nejen v sledky klinick ch studií, ale pfiedev ím klinickou zku eností konkrétního lékafie. Vût ina probiotick ch preparátû na na em trhu má v souãasné dobû status potravinového doplàku a jsou k dispozici ve volném prodeji. Mezi léky dostupné pouze na lékafisk pfiedpis byly zafiazeny napfi. E. coli Nissle 1917 nebo S. boulardii. Ve skupinû nemocn ch s IBD je v na ich podmínkách hlavní indikací udrïovací terapie UC u pacientû, ktefií netolerují bûïnû pouïívan mesalazin. Preparátem volby je E. coli Nissle Probiotická léãba pouchitidy, eventuálnû její prevence, je u nás komplikována skuteãností, Ïe preparát prokazatelnû úãinn v této indikaci není v âr na trhu (VSL#3). ProtoÏe nevíme, kter (nebo které) z probiotick ch kmenû obsaïen ch v tomto léku je pfiedev ím zodpovûdn za pfiízniv efekt léãby, je moïno v bûïné praxi sáhnout po jiném probiotiku, v nûmï je jeden ãi více pfiíslu n ch kmenû rovnûï pfiítomno. Vût ina tûchto preparátû je volnû prodejná a náleïí do skupiny potravinov ch doplàkû. Bakteriální kmeny nejãastûji obsaïené v probiotick ch preparátech uvádí tab. 2. U nemocn ch s dráïdiv m traãníkem nepatfií obvykle probiotika k lékûm první volby. V jimkou mohou b t nemocní s tzv. postinfekãním dráïdiv m traãníkem, u nichï mûïe obnova stfievní flóry zmírnit nepfiíjemné stfievní symptomy. Z praktického hlediska se zdá b t u pacientû s dráïdiv m traãníkem v hodné sáhnout po nûkterém ze synbiotik; pfiítomnost vlákniny mûïe zv raznit pfiízniv efekt probiotika. Volba konkrétního preparátu, resp. probiotického kmene, plnû závisí na zku enosti lékafie, klinické studie zde spolehliv návod nedávají. Nepochybnû v znamnou roli mohou hrát probiotika v léãbû a zejména v prevenci postantibiotick ch prûjmû. S. boulardii a L. rhamnosus GG jsou prokazatelnû úãinn mi kmeny; S. boulardii navíc sniïuje riziko recidivy klostridiové kolitidy. Vzhledem k vysokému riziku relapsu i po ukonãeném podávání antibiotické léãby lze doporuãit automatické podání S. boulardii u v ech nemocn ch s prodûlanou klostridiovou kolitidou. Literatura [1] Mai V, Draganov PV. Recent advances and remaining gaps in our knowledge of associations between gut microbiota and human health. World J Gastroenterol 2009; 15: [2] Jonkers D, Stockbrüger R. Review article: probiotics in gastrointestinal and liver diseases. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26 (Suppl. 2): [3] Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, et al. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 2005; 308: [4] Friã P. Probiotics in Gastroenterology. Z Gastroenterol 2002; 40: [5] Venturi A, Gionchetti P, Rizzello F, et al. Impact on the composition of the faecal flora by a new probiotic preparation: preliminary data on maintenance treatment of patients with ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: [6] Boudeau J, Glasser AL, Julien S, et al. Inhibitory effect of probiotic Escherichia coli strain Nissle 1917 on adhesion to and invasion of intestinal epithelial cells by adherent-invasive E. coli strains isolated from patients with Crohn s disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: [7] Ng SC, Hart AL, Kamm MA, et al. Mechanisms of action of probiotics: recent advances. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: [8] Kennedy RJ, Hoper M, Deodhar K, et al. Probiotic therapy fails to improve gut permeability in a hapten model of colitis. Scand J Gastroenterol 2000; 35: [9] Otte JM, Podolsky DK. Functional modulation of enterocytes by Gram-positive and Gram-negative microorganisms. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004; 286: G613 G626. [10] Resta-Lenert S, Barrett KE. Live probiotics protect intestinal epithelial cells from the effects of infection with enteroinvasive E. coli (EIEC). Gut 2003; 52: [11] Yan F, Polk DB. Probiotic bacterium prevents cytokine-induced apoptosis in intestinal epithelial cells. J Biol Chem 2002; 277: [12] Fang H, Elina T, Heikki A, et al. Modulation of humoral immune response through probiotic intake. FEMS Immunol Med Microbiol 2000; 29: [13] Chapat L, Chemin K, Dubois B, et al. Lactobacillus casei reduces CD8+ T cell-mediated skin inflammation. Eur J Immunol 2004; 34: [14] Dalmasso G, Cottrez F, Imbert V, et al. Saccharomyces boulardii inhibits inflammatory bowel disease by trapping T cells in mesenteric lymph nodes. Gastroenterology 2006; 131: [15] Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, et al. Oral bacteriotherapy as maintenance treatment in patients with chronic pouchitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000; 119: [16] Mimura T, Rizzello F, Helwig U, et al. Once daily high dose probiotic therapy (VSL#3) for maintaining remission in recurrent or refractory pouchitis. Gut 2004; 53: [17] Gionchetti P, Rizzello F, Helwig U, et al. Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic therapy: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2003; 124: [18] Luká M. Escherichia coli (Escherichia coli kmen Nissle 1917, sérotyp O6:K5:H1) jako probiotikum v klinické praxi. Remedia 2003; 13: [19] Kruis W, Schutz E, Fric P, et al. Double-blind comparison of an oral E. coli preparation and mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: [20] Rembacken BJ, Snelling AM, Hawkey PM, et al. Non-pathogenic E. coli versus mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomised trial. Lancet 1999; 354: [21] Kruis W, Fric P, Pokrotnieks J, et al. Maintaining remission of ulcerative colitis with the probiotic E. coli Nissle 1917 is as effective as with standard mesalazine. Gut 2004; 53: [22] Malchow HA. Crohn s disease and Escherichia coli. A new approach in therapy to maintain remission of colonic Crohn s disease? J Clin Gastroenterol 1997; 25: [23] Guslandi M, Mezzi G, Sorghi M, Testoni PA. Saccharomyces boulardii in maintenance treatment of Crohn s disease. Dig Dis Sci 2000; 45: [24] Garcia Vilela E, De Lourdes De Abreu Ferrari M, Oswaldo Da Gama Torres H, et al. Influence of Saccharomyces boulardii on the intestinal permeability of patients with Crohn s disease in remission. Scand J Gastroenterol 2008; 43: [25] Kim HJ, Camilleri M, McKinzie S, et al. A randomized controlled trial of a probiotic, VSL#3, on gut transit and symptoms in diarrhoe-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: [26] Kim HJ, Vasquez Roque MI, Camilleri M, et al. A randomized controlled trial of a probiotic combination VSL#3 and placebo in irritable bowel syndrome with bloating. Neurogastroenterol Motil 2005; 17: [27] McFarland LV. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2006; 101: [28] McFarland LV. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea. Dig Dis 1998; 16: [29] Saavedra J. Probiotics and infectious diarrhea. Am J Gastroenterol 2000; 95 (Suppl. 1): S [30] Lodinová-Zádníková R, Sonnenborn U. Effect of preventive administration of a non-pathogenic E. coli strain on the colonization of the intestine with microbial pathogens in newborn infants. Biol Neonate 1997; 71: [31] Wildt S, Munck LK, Vinter-Jensen L, et al. Probiotic treatment of collagenous colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with L. acidophilus and Bifidobacterium animalis subsp. lactis. Inflamm Bowel Dis 2006; 12: [32] Möllenbrink M, Bruckschen E. Treatment of chronic constipation with physiologic E. coli bacteria. Results of a clinical study of the effectiveness and tolerance of microbiological therapy with the E. coli Nissle 1917 strain (Mutaflor). Med Klin 1994; 89: [33] Fric P, Zavoral M. The effect of non-pathogenic E. coli in symptomatic uncomplicated diverticular disease of the colon. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: