Přehledy-názory-diskuse

Transkript

1 Infliximab v terapii chronick ch zánûtliv ch onemocnûní stfievních u dûtí a dospívajících MUDr. Vladimír Volf Klinika dûtí a dorostu FNKV a 3. LF UK, Praha Souhrn Volf V. Infliximab v terapii chronick ch zánûtliv ch onemocnûní stfievních u dûtí a dospívajících. Remedia 2004;14: Idiopatické stfievní zánûty u dûtí a dospívajících jsou chronická onemocnûní tenkého a tlustého stfieva s neznámou etiologií. V sledky dlouhodobé terapie nejsou vïdy pfiíznivé a ãasto se setkáváme s jejich neïádoucími vedlej ími úãinky. Velk v znam má terapie imunosupresivnû pûsobícími léky a biologická léãba. Jejím základem je infliximab, blokátor tumor nekrotizujícího faktoru-α, kter má rozhodující v znam v patogenezi Crohnovy nemoci. I kdyï je infliximab velmi úãinn, je limitujícím faktorem jeho vyuïití vysoká cena, moïné neïádoucí vedlej í úãinky a nepochybnû i vûkové spektrum pfii pouïití. V ãlánku jsou uvedeny soudobé zku enosti s terapií blokátorem anti-tnf-α u dûtí a dospívajících na tuzemsk ch i zahraniãních pracovi tích. Klíãová slova: Crohnova nemoc ulcerózní kolitida infliximab dûti a dospívající. Summary Volf V. Infliximab in the treatment of chronic inflammatory intestinal diseases in children and adolescents. Remedia 2004;14: Idiopathic intestinal inflammation in children and adolescents refers to chronic diseases of small and large intestine of unknown origin. Long-term therapy outcomes are not always positive and are often associated with adverse side effects. The use of immunosuppressive agents and biological treatment are of high relevance. The biological treatment is based on infliximab, a tumor necrotizing factor-α blocker which plays a crucial role in pathogenesis of Crohn s disease. Although highly effective, infliximab is costly, with other limiting factors being possible adverse side effects and patient s age. Current experience of the treatment with the anti-tnf-α blocker in children and adolescents gained both in the Czech Republic and other countries is summarized. Key words: Crohn s disease ulcerative colitis infliximab children and adolescents. Úvod Crohnova nemoc (CN) je granulomatózní a transmurální zánûtlivé onemocnûní postihující jakoukoli ãást gastrointestinálního traktu, a to segmentárnû nebo plurisegmentárnû. Jedná se o chorobu neznámé etiologie a zatím nedostateãnû prozkoumané patogeneze. Choroba vût inou probíhá chronicky s obdobími zhor ení (relapsû) a zklidnûní (remisí) a velmi obtíïnû se léãí. Incidence vâeské republice je asi 3 4 na obyvatel, prevalence dosahuje na obyvatel. Ulcerózní kolitida (UC), rovnûï oznaãovaná jako idiopatická proktokolitida, je zánûtlivé onemocnûní sliznice tlustého stfieva postihující vïdy rektum a ífiící se kontinuálnû na rûznû rozsáhlou ãást tlustého stfieva. RovnûÏ se jedná o chorobu neznámé etiologie, podobného klinického prûbûhu jako Crohnova nemoc. Zajímavostí je, Ïe v prûbûhu posledních let se zmûnily klinické projevy obou nemocí. Zatímco poãátkem minulého století pfiedstavovala ulcerózní kolitida smrtelné onemocnûní, je její mortalita vsouãasné dobû minimální. Podobnû se zmûnil i prûbûh Crohnovy nemoci. Mnohem ãastûj í neï vminul ch letech jsou formy postihující tlusté stfievo s projevy mimostfievními nebo fistulující formy s devastujícími dûsledky v perianální oblasti. Na tûstí s tûmito tûïk mi formami chronick ch zánûtliv ch onemocnûní stfievních (IBD) se u dûtí setkáváme velmi vzácnû. Naopak v dûtském vûku ãastûji pfievaïují extraintestinální symptomy (zpomalení rûstu, artritidy, koïní projevy). Udává se, Ïe % v ech pfiípadû chronick ch zánûtliv ch onemocnûní stfievních je diagnostikováno pfied dosaïením dvaceti let. U dûtsk ch pacientû se velmi ãasto jedná o agresivní typ choroby, více neï 80 % pacientû mlad ích 14 let má stfiední aï tûïkou formu onemocnûní bûhem prvního roku od diagnózy. Progrese onemocnûní vede k tvorbû abscesû, fistulí a striktur, jejichï léãba ãasto vyïaduje hospitalizaci a chirurgick zákrok. Etiologie idiopatick ch stfievních zánûtû U obou chorob nebyly vprûbûhu celého dvacátého století etiologie a patogeneze uspokojivû vysvûtleny. V souãasné dobû jsou nejvíce diskutovány genetické vlivy a faktory zevního prostfiedí a infekce. DÛleÏitost genetick ch vlivû vypl vá z ãetnosti familiárního v skytu, z vysoké konkordance u monozygotních dvojãat a je také dûsledkem sdru- Ïení tûchto chorob s nûkter mi vzácn mi genetick mi chorobami. Mnoho let se hledal mikrob, kter by byl zodpovûdn za chronick zánût tenkého nebo tlustého stfieva. Faktem je, Ïe mikrobiální osídlení stfieva je podmínkou pro to, aby k chronickému zánûtu vûbec do lo. DÛleÏité poznatky z experimentálních modelû kolitid ukázaly, Ïe pro vznik chronick ch zánûtliv ch onemocnûní stfievních mají v znam pfiedev ím anaerobní bakterie (Bacteroides spec.). Tuto teorii potvrzuje v znam mikrobiálního stfievního osídlení jako pfiízniv vliv derivace stfievního obsahu na hojení

2 Obr. 1 Molekula infliximabu Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy. Substituce fyziologické stfievní flóry mûïe u nûkter ch pacientû pûsobit pfiíznivû na hojení zánûtu a ústup obtíïí. Na této pfiedstavû je zaloïeno podávání probiotik, která zvy ují koncentraci fekálního IgA u novorozencû a podílejí se na zv ení slizniãní rezistence. Mykobakteriová infekce je znám m faktorem podílejícím se na vzniku IBD od poãátku tfiicát ch let aï do souãasnosti, jedná se vût inou o superinfekci vterénu postiïeném chronick mi zánûtliv mi zmûnami neï o primární úãinek. Incidence IBD vposledních letech mnohonásobnû stoupla, a proto souvislost se zmûnou Ïivotního prostfiedí, Ïivotního stylu a stravovacích návykû je více neï pravdûpodobná. Zajímavostí je, Ïe koufiení, s kter m se stále ãastûji setkáváme u dospívajících, je nepfiízniv m faktorem u Crohnovy nemoci, a naopak ochrann m faktorem u ulcerózní kolitidy. Aãkoli byla problematika diety a stravovacích návykû u nemocn ch s IBD opakovanû studována, nebyla zji tûna Ïádná závislost mezi typem diety a jejich vznikem. Souãasné pfiedstavy o patogenezi IBD jsou odvozeny z experimentálních zvífiecích modelû tûchto onemocnûní. Nov pfiístup k tûmto chorobám pfiinesl fiadu zásadních objevû a velmi rychle získané poznatky byly aplikovány do terapie. Patogeneze V zkumy vposledních letech ukázaly, Ïe dominantní postavení v patogenezi Obr. 2 Struktura molekuly infliximabu Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy mají T lymfocyty, a zvlá tû jejich subpopulace CD4+ lymfocyty, které se podle tvorby cytokinû rozdûlují do tfií skupin. Th1 jsou oznaãovány takové subpopulace CD4+ lymfocytû, které vytváfiejí protizánûtlivû pûsobící cytokiny (TNF-α a γ). Druhou skupinou jsou Th2 buàky, které tvofií cytokiny s imunomodulaãním úãinkem. Zcela zásadní pro klinickou práci je zji tûní, Ïe vmodelech experimentálních kolitid dochází po podání neutralizaãních protilátek proti cytokinûm ke sníïení zánûtlivého procesu. Zvlá tû v znamné se jeví podávání protilátek proti TNF-α. Potlaãení tvorby nebo zablokování receptoru nadbyteãnû tvofieného cytokinu je vyuïíváno v pediatrické praxi. Av ak i pfii pouïití v ech dostupn ch léãiv a pfii zachování standardních postupû jsou v sledky terapie IBD neuspokojivé. Pouze 42 % pacientû s IBD, ktefií dostávají maximální medikamentózní terapii, dosáhne bûhem 2 let kompletní remise. Ostatní dûti a dospívající mají urãité známky aktivity základního onemocnûní. V dlouhodobém pohledu dosáhne remise pouze 12 % pacientû, a to bez ohledu na vûk. Terapie Základní terapie u dospûl ch i dûtí je zaloïena na protizánûtlivém úãinku glukokortikosteroidû. PouÏití tûchto látek ale pfiedstavuje u dûtsk ch a dospívajících pacientû zv ení rizika toxicity, zastavení nebo v razné zpomalení rûstu a negativní ovlivnûní celkového vzhledu (cushingoidní facies). V posledních letech se zaãaly intenzivnûji pouïívat imunomodulátory, které se vzhledem k neïádoucím úãinkûm kortikosteroidû zaãínají aplikovat jiï vãasnûj ích fázích terapie, a to pfiedev ím u dûtí. Velkou nadûji pro pacienty s IBD pfiedstavují v souãasné dobû imunosupresivnû pûsobící léãiva ze skupiny antimetabolitû purinov ch bází: azathioprin (Imuran) a 6-merkaptopurin (Puri-Nethol). Ze stfieva se v ak vstfiebává pouze % tûchto látek. Ov em nûktefií pacienti zûstávají i pfies pouïívání imunomodulátorû závislí na kortikosteroidech a ne vïdy je odpovûì organismu na podávání imunomodulátorû zcela adekvátní. Pfiíãin je celá fiada a vlastní rezistence na terapii je spí e

3 v jimeãná. Nejãastûj í pfiíãinou selhání terapie je poddávkování léãiva z obavy pfied vedlej ími neïádoucími úãinky a jeho patná indikace. Vedlej í neïádoucí úãinky terapie purinov mi antimetabolity jsou dvojího typu. První jsou projevy alergické reakce (pankreatitida, horeãka, rush), druhé jsou zpûsobeny idiosynkratickou reakcí (útlum krvetvorby). Ukonãení této terapie je spojeno s vysok m rizikem relapsu idiopatického stfievního zánûtu. Zavedení ciclosporinu do terapie IBD je bezpochyby nejvût ím pfiínosem v léãbû této choroby za posledních 15 let. Jednou z nov ch látek, která by mohla pfiispût k úãinné terapi IBD pfii minimálních neïádoucích úãincích, je infliximab (Remicade), chimérická monoklonální protilátka proti tumor nekrotizujícímu faktoru-α, která obsahuje ze 75 % lidskou a z 25 % my í bílkovinu (obr. 1, 2). Mechanismus úãinku spoãívá v neutralizaci solubilních a membránov ch receptorû TNF-α s následnou destrukcí lymfocytû, které produkují tento cytokin. Vazba molekuly na membránov receptor neaktivizuje komplement a nedochází ke zniãení buàky. Infliximab zprostfiedkovává zánûtlivé zmûny a moduluje bunûãnou imunitní odpovûì. Experimentální v sledky nasvûdãují tomu, Ïe TNF-α je nezbytn pro vymizení intracelulárních infekcí. Klinická zku enost ukazuje, Ïe obranyschopnost proti infekci je u nûkter ch pacientû léãen ch infliximabem ohro- Ïena. Je tfieba zdûraznit, Ïe suprese TNF-α mûïe maskovat symptomy infekce, jako je horeãka. Imunitní systém reaguje na jak koli antigen tvorbou protilátek, kdy jeden antigen má tisíce specifick ch struktur epitopû, proti kter m se tvofií tisíce jednotliv ch protilátek polyklonální protilátky. Jak vytvofiit a izolovat protilátku proti jedinému epitopu? Zde je fie ením technologie hybridonu, kterou publikovali v roce 1975 Kohler a Millstein (obr. 3). První aplikace monoklonálních protilátek byla vyuïita v diagnostice in vitro testy krevních skupin, identifikace virû, ELISA testy tûhotenství. Zvífiecí monoklonální protilátky jsou v ak rychle rozpoznány jako cizorodé a jsou eliminovány imunitním systémem ãlovûka. Dochází k projevûm alergické reakce, nûkdy aï k okovému stavu. Zatím nejpokroãilej ím zpûsobem je pouïití hybridních, humanizovan ch, chimérick ch monoklonálních protilátek, kdy se izoluje gen my ího CDR a vnese se do lidské genové oblasti pro produkci monoklonálních protilátek. PouÏitím transgenních my í se lidské geny pro protilátky vnesou do genomu my i, a ta pak produkuje 100% lidské monoklonální protilátky (obr. 4). V souãasné dobû se nejãastûji pouïívá pro léãbu pacientû s autoimunitními Obr. 3 in vitro chorobami aktivní i fistulující formou IBD a vterapii revmatoidní artritidy. Aãkoli úãinnost této terapie byla prokázána zejména vrámci studií s dospûl mi pacienty, existují jiï práce, které potvrzují v znamn léãebn úãinek i u dûtsk ch pacientû. Nejvût í obavy vrámci neïádoucích úãinkû léãby infliximabem pfiedstavuje v souãasné dobû aktivace latentní tuberkulózní infekce, která je u dûtsk ch pacientû na tûstí velmi vzácná. Pfiesto je nutno pfied zahájením terapie provést skiagram hrudníku nebo tuberkulinov test. Monoklonální protilátky se rovnûï vyuïívají v ovlivàování rejekce transplantátu, vléãbû infekãních chorob (RSV, CMV) a urãit podíl mají i vonkologii (chronická lymfocytární leukémie, non-hodgkinsk lymfom). Vzhledem k nákladnosti léãby je vhodné, aby terapie byla zahájena aï po vyãerpání finanãnû ménû nároãné léãby. Za takovou se povaïuje dlouhodobé podávání antibiotik a imunosupresiv. Schéma technologie hybridonu in vivo Úãinnost léãby infliximabem (vdávce 5 mg/kg, 1 6 infuzí) a v skyt neïádoucích úãinkû hodnotil Serrano a kol. u 15 dûtsk ch pacientû s aktivní formou IBD, ktefií patnû reagovali na pfiedcházející terapii. Autofii prokázali, Ïe léãba infliximabem vedla k signifikantnímu klinickému zlep ení u v ech pacientû (u 7 dûtí mohlo b t zcela ukonãeno podávání kortikoidû) pfii velmi dobré sná enlivosti. Dotan se spolupracovníky hodnotili úãinnost léãby infliximabem u 13 dûtí s aktivní i fistulující formou IBD. U obou forem do lo ke klinickému zlep ení stavu choroby jiï po jedné dávce, u vût- iny pacientû do lo postupnû k rekurenci onemocnûní s nutností opakovat aplikaci infliximabu. Podobné v sledky zaznamenal také Vasiliaskus a kol., kter léãil 23 dûtí jak s aktivní, tak s fistulující formou IBD. Celkem 10 dûtí s aktivní formou odpovûdûlo na terapii do 4 t dnû, pacienti s komplikacemi (pí tûle) vykazovali klinické zlep ení také do 4 t dnû od zahájení terapie. U 4 dûtí do lo k uzavfiení

4 Obr. 4 fistulí. Celkem u 75 % pacientû bylo moïno ukonãit terapii kortikosteroidy. Jednoznaãné zlep ení jiï po první dávce infliximabu zaznamenal rovnûï Kugathasan u 15 dûtí s refrakterní IBD. Deset dûtí dosáhlo kompletní remise bûhem 10 t dnû. RovnûÏ zjistil v razné prodlouïení remise u pacientû s krat í dobou trvání choroby. Herce a kol. sledovali vliv infliximabu na kostní denzitu u 6 dûtsk ch pacientû s IBD a tûïkou formou osteoporózy. Z-skóre lumbálního úseku pátefie se zv ilo u v ech pacientû v prûmûru o 0,65 jednotek bûhem 4 8 mûsícû po ukonãení terapie. Signifikantnû pozitivní vliv terapie infliximabem jak u aktivní, tak u fistulující formy IBD u dûtí a dospívajících byl prokázán i vdal ích pilotních studiích. Problémem v ak zûstává délka trvání dosaïené remise nebo klinické zlep ení stavu. Pfii aplikaci jedné dávky byl ãasto pozitivní vliv léãby pouze krátkodob (2 8 t dnû) s nutností aplikace dal í dávky. Optimální léãebn reïim se vsouãasné dobû hledá u dospûl ch pacientû. Rizika léãby infliximabem byla citována dfiíve (aktivace latentní tuberkulózní infekce). Nesmíme v ak opomenout ani tvorbu antichimérické protilátky (HACA), která se objevuje asi u 13 % léãen ch Produkce monoklonálních protilátek pacientû (obr. 5). DÛsledkem její tvorby b vá sníïená úãinnost léãby, souãasnû se mûïe podílet na vzniku postinfuzních alergick ch reakcí. Tvorba ANA autoprotilátek se pohybuje od % léãen ch, anti-ds DNA se objevují spí e v jimeãnû. PÛvodní obavy ze zv eného v skytu non-hodgkinského lymfomu vsouvislosti s terapií infliximabem se nenaplnily, ale spí e naopak jsou vnûkter ch pfiípadech vjeho léãbû pouïívány. Hypersenzitivní reakce opoïdûného typu charakterizovaná bolestmi kloubû, myalgiemi, horeãkou, koïním exantémem, urtikou, bolestmi hlavy a vzácnû se objevující dechovou tísní b vá popisována aï u 25 % léãen ch pacientû. Velmi rizikové je v tomto ohledu opakované podávání infliximabu. Ve v skytu infekcí nebyl pozorován statisticky v znamn rozdíl mezi pacienty léãen mi infliximabem a tûmi, ktefií dostali placebo. V souãasnosti se jako nejpouïívanûj í schéma u dûtí a dospívajících uplatàuje jednorázová aplikace infliximabu v dávce 5 mg/kg u aktivní formy CN a opakovaná v t dnech 0, 2 a 6 ve stejné dávce u fistulující formy CN. Následná aplikace u obou forem vpfiípadû relapsu je moïná do 14. t dne od posledního podání. Toto dávkovací schéma je spojeno s minimem neïádoucích úãinkû a je pacienty velmi dobfie sná eno. Cílem léãby je dosaïení klinické odpovûdi (indukce a udrïení remise, hojení slizniãní bariéry, prevence komplikací, zlep ení kvality Ïivota, zlep ení a udrïení kvality nutrice a zabránûní chirurgickému fie ení) pfii zachování bezpeãnosti terapie, která musí b t sledována je tû po dobu 3 mûsícû od jejího ukonãení. Hodnocení kvality Ïivota se provádí dotazníkovou formou IBDQ, která sestává z 32 otázek se 7stupÀovou kálou odpovûdí (stfievní obtíïe, celkové pfiíznaky, spoleãenské uplatnûní, moïnosti pracovního zapojení, emocionální stav a kvalita rodinného Ïivota). Aktivita IBD se hodnotí podle indexu aktivity (CDAI), která zohledàuje bolesti bfiicha, poãet tekut ch stolic, celkov stav pacienta, mimostfievní manifestace, nutnost podávání antidiaroik a tûlesnou hmotnost. Prvních 10 minut podávání infuze musí b t pacient pod dohledem lékafie, dále je sledován zdravotní sestrou v pûlhodinov ch intervalech bûhem infuze a 2 hodiny po jejím skonãení. Pfiípadn v skyt neïádoucích úãinkû musí b t dostateãnû zdokumentován. Jednotlivé infuze infliximabu ukazují pfiím a lineární vztah mezi velikostí podané dávky a maximální sérovou koncentrací. Distribuãní objem pfii ustáleném rovnováïném stavu nezávisí na velikosti dávky, coï svûdãí o tom, Ïe je distribuován pfieváïnû v cévním kompartmentu. Nejsou pozorovány Ïádné ãasové závislosti farmakokinetick ch parametrû. Eliminaãní mechanismy infliximabu dosud nebyly popsány. Infliximab se nevyznaãuje zkfiíïenou reakcí s TNF-α získan m od jin ch Ïivoãi n ch druhû neï jen od ãlovûka a impanze. Vzhledem k tomu je k dispozici jen omezené mnoïství obvykl ch preklinick ch dat ve vztahu k bezpeãnosti léku. Ve studiích toxicity, které byly provedeny u my í za uïití analogick ch protilátek selektivnû inhibujících funkãní aktivitu my ího TNF-α, nebyla zji tûna toxicita nebo teratogenita. Dlouhodobé studie zamûfiené na vyhodnocení karcinogenního potenciálu infliximabu nebyly provedeny. V ichni pacienti musí pfied zahájením léãby splàovat pfiedem stanovená kritéria: Klinicky potvrzená aktivní nebo fistulující forma CN nebo UC. Trvání onemocnûní nejménû 6 mûsícû. Pacienti s aktivní formou IBD, ktefií neodpovídají na léãbu kortikosteroidy a imunosupresivy nebo tuto terapii nesná ejí, pfiípadnû je u nich kontraindikována. Pacienti s fistulující formou CN, ktefií neodpovídají na konvenãní léãbu

5 Funkce TNF v organismu Obr. 5 vãetnû antibiotik, imunosupresiv a drenáïe. Dal í medikace zamûfiená na IBD (aminosalicyláty, antibiotika, methotrexát, azathioprin, ciclosporin) je povolena a je zcela vkompetenci o etfiujícího lékafie. Závûr Souãasné moïnosti konvenãní léãby IBD nejsou zcela uspokojivé a vedou k hledání nov ch látek. Infliximab je jedin anti-tnf-α, kter je schválen k jejich léãbû. V kontrolovan ch dvojitû slep ch studiích je prokázán jeho úãinek vindukci a udrïení remise, zlep ení kvality Ïivota v souvislosti se zdravotním stavem, hojení sliznice a redukce nebo eliminace kortikosteroidû. Neoddiskutovateln je jeho podíl na uzavfiení enterokutánních nebo perianálních pí tûlí. Infliximab má definovan bezpeãnostní profil, proto se stále ãastûji stává v indikovan ch pfiípadech aktuálním prostfiedkem k léãbû komplikovan ch IBD i v období dospívání. Literatura [1] Satsangi J, Morecroft J, Shah NB, Nimro E. Genetics of inflammatory bowel disease: scientific and clinical implications. Clinical Gastroenterology 2003;1:3 18. [2] Hampe J, Cuthbert A, Croucher PJ, et al. Association between insertion mutation in NOD2 gene and Crohn s disease in German and British population. Lancet 2001;357: [3] Feagan BG, Sandborn WJ, Baker J, et al. A randomized, double-blind, placebo controlled, multicenter trial of the engineered human antibody to TNF for steroid sparing and maintenance of remission in patients with steroiddependent Crohn s disease. Gastroenterology 2000;118:A655. [4] Gordon FH, Lai CW, Hamilton MI, et al. A randomized placebo-controlled trial of a humanized monoclonal antibody to α 4 integrin in active Crohn s disease. Gastroenterology 2001;121: [5] Vasiliauskas EA, Kam LY, Abreu-Martin MT, et al. An open-label pilot study of low-dose thalidomide in chronically active, steroid-dependent Crohn s disease. Gastroenterology 1999; 117: [6] Rutgeerts P, Colombel J, Schreiber S, et al. Treatment of Crohn s disease: response to Remicade (infliximab) in the ACCENT I trial through week 54. Am J Gastroenterol 2001;96:S303. [7] Ghosh S, Goldin E, Malchow H, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, paneuropean study of a recombinant humanised antibody to α-4-integrin (Antegren) in moderate to severely active Crohn s disease. Gastroenterology 2001;121:A [8] Stange EF, Modigliani R, Pena AS, et al. European trial of cyclosporine in chronic active Crohn s disease: a 12-month study. The European Study Group. Gastroenterology 1995;109: [9] Marteneau P, Seksik P, Shanahan F. Manipulation of the bacterial flora in inflammatory bowel disease. Clinical Gastroenterology 2003;17: [10] Stach W, Mann S, Roy A, Heath P, Spowith M. The effects of CDP 571, an engineered human IgCD4 anti-tnf antibody in Crohn s disease. Gut 1996;38(Suppl. 1):T107. [11] Peppercorn MA. Ulcerative colitis and proctitis. Comtemporrary Diagnosis and Management. Pensylvania: Newton: [12] De Dombai FT, Buton I, Goligher JC. Recurrence of Crohn s disease after primary excisional surgery. Gut:12: [13] Sartor RB. Cytokines in intestinal inflammation: pathophysiological and clinical considerations. Gastroenterology 1994;106:533. [14] Galperin C, Gerswin E. Immunopathogenesis of gastrointestinal and hepatobiliary diseases. JAMA 2001;278:1946. [15] Rakovek Y, Adar H, Tal I, et al. Behçet disease: Long term follow-up of three children and review of the literature. Pediatrics 1999;83: 986.