Shody a rozdíly v obranném zánětu indukovaném různými patogeny; virové a bakteriální infekce

Transkript

1 Shody a rozdíly v obranném zánětu indukovaném různými patogeny; virové a bakteriální infekce Jan Krejsek Ústav klinické imunologie a alergologie LF UK a FN Hradec Králové

2 člověk patogen (virus) genetické dispozice (epigenetika) individuální imunitní reaktivita druh, kmen množství faktory patogenity a virulence aktuální stav únikové mechanismy další z á n ě t o v á r e a k c e

3 z á n ě t o v á r e a k c e protektivní + homeostatické mechanismy efektivní absence homeostatických mechanismů neefektivní eliminace patogena eliminace patogena možná imunopatologie nádor. bujení šíření patogena úzdrava nemoc nemoc

4

5 úrovně obrany organismu před infekčními podněty I. genetická rezistence genový polymorfismus absence receptorů II. fyziologické obranné bariéry histologická stavba rychlá obměna slizničních a kožních povrchů očistné procesy na sliznicích (řasinky) chemické parametry kůže, sliznic (ph, mastné kyseliny, enzymy) přirozená mikrobiální flóra III. slizniční a kožní imunitní systém antimikrobiální látky sekreční imunoglobuliny imunologická aktivita rezidentních buněk sliznic a kůže buněk imunitního systému IV. imunitní mechanismy přirozená imunita adaptivní imunita buněčná humorální buněčná humorální

6 identifikace signálů nebezpečí je základní podmínka úspěšné obrany proti infekci

7 keratinocyty mobilizace kostní dřeně POŠKOZENÍ epitel endotel imunocyty alarminy HMGB-1 S-100s defenziny EDN IL-1, IL-1α, 33 etc. predc idc diferenciace zpracování a prezentace Ag DC astrocyty migrace

8 Th2 Th1 Th2 Treg Th1 Th17

9

10 imunopatogeneze virových infekcí infekční onemocnění patogenní viry indukují nádorové bujení imunopatologickou reaktivitu

11 imunopatogeneze virových infekcí využívají metabolismus buňky včetně proteosyntézy přežívají a reprodukují se uvnitř buněk hostitele viry zánět poškozující okolní buňky a tkáně latentní infekce reaktivace infekce lýza buňky poškození tkání lýza napadené buňky poškození tkání

12 viry a imunitní systém

13 mechanismy vstupu virů do buňky

14

15

16 CMV, HSV sofistikované patogeny apoptóza virokiny další únikové mechanismy virová latence šíření viru sabotáž exprese HLA signální dráhy HSV (neurony) CMV EBV (B lymfocyty) (makrofágy, dendritické buňky) (endotel, hladká svalovina, další)

17

18 viry a imunitní systém sekreční IgA protilátky interferony cytotoxicita

19 mechanismy antivirové imunity genetická rezistence protivirová imunita specifická imunita přirozená imunita interferony fagocytóza cytotoxicita komplement T lymfocyty Th1 cytotoxicita Th2 indukce protilátek B lymfocyty protilátky

20 mechanismy antivirové imunity

21 mechanismy antivirové imunity

22 mechanismy úniku virů před imunitními mechanismy

23 viry a člověk = evoluční koexistence virové sekvence v lidském genomu selekční činitel činitel určující individuální imunitní reaktivitu skupinovou imunitní reaktivitu

24

25 kůže Actinobacteria Firmicutes Proteobacteria přirozená mikrobiota ústní dutina Bacteroidetes Firmicutes Proteobacteria respirační trakt urogenitální trakt Firmicutes Bacteroidetes Firmicutes dospělých trávicí trakt kojenců 80% = Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella) Firmicutes (Clostridium, Lactobacillus) 20% = Proteobacteria 20% = Actinobacteria Actinobacteria Proteobacteria

26 střevní microbiota virom bakterio fagom bakteriom fungom parazitom střevní microbiom suma genů microbioty

27

28 imunopatogeneze bakteriálních infekcí přirozená infekce riskantní událost neškodné setkání jediný plnohodnotný podnět pro imunitní systém žádoucí událost genetická rezistence fyziologické obranné bariéry imunita přirozená a specifická imunita v optimální dynamice a intenzitě

29 imunopatogeneze bakteriálních infekcí člověk soutěž o nutriční zdroje fyziologická mikroflóra (absence PAMP) tvorba antimikrobních látek individuální osidlovací vzory diferenciační podněty pro imunitu soutěž o buněčné receptory indiferentní mikroflóra (environmentální) absence PAMP diferenciační podněty pro imunitu oportunně patogenní mikroflóra patogenní mikroflóra (PAMP) intracelulární parazitismus adherence invazivita toxicita diferenciační podněty pro imunitu

30 faktory patogenity bakterií invazivita (buňky, tkáně) toxicita adherence na buněčné povrchy únik autofagii indukce apoptózy intracelulární parazitismus únik nitrobuněčnému usmrcení

31 antimikrobiální peptidy malé 3-4 kda chemotaxe mitogenní účinek fagocyty epitelie sliznice tělní tekutiny kationické peptidy reagující s negativně nabitou cytoplasmatickou membránou bakterií defenziny α β cathelicidiny trombocidiny

32 imunita proti extracelulárním patogenům přežívání a reprodukce mimo buňky hostitele zánět poškozující okolní buňky a tkáně pojivové tkáně, dýchací cesty, gastrointestinální trakt extracelulární mikroorganismy endotoxin produkce toxinů exotoxiny

33 imunita proti extracelulárním patogenům

34

35 imunita proti intracelulárním patogenům přežívání a reprodukce uvnitř buňky hostitele interference s metabolismem buňky smrt buňky přežívání uvnitř makrofágů imunologicky privilegované místo zánět intracelulární mikroorganismy malignity interference s proteosyntézou

36 imunita proti intracelulárním patogenům

37

38 imunopatogeneze mykobakteriálních infekcí mykobakterie významný evoluční činitel nejvýznamnější původci bakteriálních onemocnění člověka významně podmiňují individuální imunologickou reaktivitu

39 infekce patogenními mykobakteriemi rizikové faktory vzniku tuberkulózy primární imunodeficience sekundární imunodeficience deficience receptoru pro INF poruchy T lymfocytů asociované s nádorovým bujením indukovaná léčbou (imunosupresivní, protizánětlivá, cytostatika) abnormální ventilační vlastnosti plic silikóza pneumokonióza AIDS malnutrice stress socioekonomické podmínky bezdomovství válečné podmínky vězení

40 infekce patogenními mykobakteriemi Mycobacterium tuberculosis hostitel účinná imunitní odpověď neúčinná imunitní odpověď částečná imunitní odpověď neschopnost eliminace M. tuberculosis oslabení imunity (malnutrice, stres) eliminace M. tuberculosis manifestní onemocnění ohraničená infekce bez manifestního onemocnění reaktivace = manifestní onemocnění úzdrava šíření infekce v populaci nešíří infekci šíření infekce v populaci

41 imunita proti mykobakteriím fyziologické obranné bariéry genetická rezistence (N-Ramp, polymorfismus) přirozená imunita humorální obrana proti patogenním mykobakteriím buněčná specifická imunita buněčná cytotoxicita T lymfocyty TcR TH1 TcR INF, TNF

42 mechanismy úniku mykobakterií před imunitním systémem únik z fagosomu receptory pro komplement a kolektinové receptory usnadňují internalizaci interference M. tuberculosis s imunitním systémem zábrana fúze fagosomu s lyzosomem deregulace imunoregulačních subsetů Th1, Th2 a Treg

43 vakcinace proti TBC Mycobacterium bovis absence nejméně 100 genů v porovnání S M. tuberculosis 13 let atenuace genomové delece Mycobacterium bovis kmen Bacillus-Calmette Guerin (BCG) genomové delece subkultura BCG subkultura BCG subkultura BCG genové a fenotypové modifikace komerčně produkovaná komerčně produkovaná komerčně produkovaná imunologické odlišnosti

44 vakcinace proti TBC pravděpodobně chrání před mimoplicní TBC v dětském věku ovlivňuje účinnost dalších vakcín BCG vakcinace aplikovaná těsně po narození definitivně ovlivňuje imunologickou reaktivitu jednotlivce populace

45 mechanismy úniku bakterií před imunitním systémem inhibice fúze fagosomu s lysosomem inhibice aktivace komplementového systému intracelulární mikroorganismy únik z fagosomu do cytoplasmy antigenní variabilita rezistence k fagocytóze extracelulární mikroorganismy inaktivace reaktivních kyslíkových sloučenin inaktivace reaktivních kyslíkových sloučenin

46