Cor et Vasa. Available online at journal homepage:

Transkript

1 Cor et Vs Avilble online t journl homepge: Doporučení pro Guidelines Prktická doporučení Europen Hert Rhythm Assocition pro použití nových perorálních ntikogulncií u pcientů s nevlvulární fibrilcí síní. Souhrn dokumentu připrvený Českou krdiologickou společností ČESKÁ KARDIOLOGICKÁ SPOLEČNOST THE CZECH SOCIETY OF CARDIOLOGY (Europen Hert Rhythm Assocition prcticl guide on the use of new orl nticogulnts in ptients with non-vlvulr tril fibrilltion. Summry of the document prepred by the Czech Society of Crdiology) Robert Čihák, Luděk Hmn b, Miloš Táborský c Klinik krdiologie, Institut klinické experimentální medicíny, Prh, Česká republik b I. interní krdiongiologická klinik, Lékřská fkult Univerzity Krlovy v Hrdci Králové Fkultní nemocnice Hrdec Králové, Hrdec Králové, Česká republik c I. interní klinik krdiologická, Lékřská fkult Univerzity Plckého Fkultní nemocnice Olomouc, Olomouc, Česká republik Autoři originálního textu EHRA v plném znění [1]: Hein Heidbuchel, Peter Verhmme jménem Europen Hert Rhythm Assocition INFORMACE O ČLÁNKU Dostupný online: Klíčová slov: Fibrilce síní Nová perorální ntikogulnci Prevence tromboembolických příhod 2013 Europen Society of Crdiology. All rights reserved. Published by Elsevier Urbn & Prtner Sp. z o.o. on behlf of the Czech Society of Crdiology. For permissions: plese e-mil: guidelines@escrdio.org Adres: MUDr. Robert Čihák, CSc., Klinik krdiologie, Institut klinické experimentální medicíny, Vídeňská 1958/9, Prh 4, e-mil: roci@medicon.cz, roci@ikem.cz DOI: /j.crvs Tento článek prosím citujte tkto: R. Čihák, et l., Europen Hert Rhythm Assocition prcticl guide on the use of new orl nticogulnts in ptients with non-vlvulr tril fibrilltion. Summry of the document prepred by the Czech Society of Crdiology, Cor et Vs 56 (2014) e42 e56, jk vyšel v online verzi Cor et Vs n

2 R. Čihák, L. Hmn, M. Táborský 53 Obsh 1 Úvod 2 Prktický návod pro zhájení sledování léčby u pcientů užívjících nová perorální ntikogulnci 3 J k hodnotit ntikogulční účinek nových perorálních ntikogulncií? 4 Lékové interkce frmkokinetik nových perorálních ntikogulncií 5 Změn ntikogulčního režimu 6 Dosžení dobré complince u nových perorálních ntikogulncií 7 Co dělt při chybě v dávkování? 7.1 Vynechná dávk 7.2 Dvojnásobná dávk 7.3 Pcient neví, zd užil dávku 7.4 Předávkování 8 Pcienti s chronickou renální insuficiencí 9 Jk postupovt při (předpokládném) předávkování bez krvácení nebo pokud kogulční test ukzuje n vyšší riziko krvácení? 10 Léčb krvácivých komplikcí 10.1 Krvácení neohrožující život 10.2 Život ohrožující krvácení 11 Pcienti podstupující plánovný chirurgický výkon nebo blci 12 Pcienti podstupující urgentní chirurgický výkon 13 Pcienti s fibrilcí síní ischemickou chorobou srdeční 14 Krdioverze u pcientů léčených novými perorálními ntikogulncii 15 Pcienti s kutním intrcerebrálním krvácením nebo ischemickou cévní mozkovou příhodou při léčbě novými perorálními ntikogulncii 15.1 Akutní fáze 15.2 Léčb postkutní fáze 16 Nová perorální ntikogulnci versus ntgonisté vitminu K u pcientů s fibrilcí síní mlignitou 1 Úvod Nová perorální ntikogulnci (NPA) byl vyvinut jko lterntiv ntgonistů vitminu K (VKA) pro prevenci tromboembolických příhod u pcientů s nevlvulární fibrilcí síní (FS). Ačkoliv jsou tyto léky v mnoh spektech velmi slibné (předvídtelný účinek bez nutnosti monitorce, méně lékových potrvinových interkcí, krtší plzmtický poločs, lepší poměr účinnosti bezpečnosti), správné užívání NPA bude v mnoh ohledech vyždovt nový přístup. Guidelines ESC z roku 2010 ( jejich ktulizce z roku 2012) diskutují zejmén obecné indikce pro ntikogulční léčbu (podle skóre CHA 2 DS 2 -VASc) specifické indikce NPA, le věnují se jen málo návodu, jk používt NPA v jednotlivých klinických situcích. Europen Hert Rhythm Assocition (EHRA) se rozhodl koordinovt jednotný postup, jk informovt lékře o prktickém použití jednotlivých NPA, to prostřednictvím textu, který by doplňovl guidelines pro léčbu FS byl vodítkem pro bezpečné efektivní užívání NPA. Je třeb zdůrznit, že ne všechny léky uváděné v tomto dokumentu jsou v součsné době schváleny Evropskou lékovou genturou (Europen Medicines Agency EMA) pro užití u nevlvulární FS všechny nemusejí být v jednotlivých členských státech EU v době vydání tohoto dokumentu dostupné. Vzhledem k tomu, že se nové informce objevují rychlým tempem, je tento text doplňován webovými stránkmi EHRA s posledními ktulizovnými informcemi ( eu, s odkzem n EHRA, pod Publictions ). V budoucnosti bude n kždou změnu proti originálnímu tištěnému dokumentu vždy upozorněno. 2 Prktický návod pro zhájení sledování léčby u pcientů užívjících nová perorální ntikogulnci Než jsou pcientovi s FS předepsán NPA (tbulk 1), měl by být proveden nlýz rizik přínosu s ohledem n ntikogulční léčbu obecně n volbu specifického ntikogulnci, které vybíráme podle schválených indikcí tké preferencí nemocného po prodiskutování jednotlivých možností. S ohledem n volbu dného NPA je důležité zhodnotit klinický profil pcient dosud užívné léky, z nichž některé mohou být kontrindikovány nebo mohou vést k nepříznivým lékovým interkcím. Tbulk 1 Nová ntikogulnci schválená nebo ve schvlovcím řízení pro prevenci systémové embolizce nebo cévní mozkové příhody u pcientů s nevlvulární fibrilcí síní Dbigtrn Apixbn Edoxbn Rivroxbn Účinek Přímý inhibitor trombinu Přímý inhibitor fktoru X Přímý inhibitor fktoru X Přímý inhibitor fktoru X Dávk 150 mg 2 denně 110 mg 2 denně 5 mg 2 denně 2,5 mg 2 denně 60 mg jednou denně 30 mg jednou denně 20 mg jednou denně 15 mg jednou denně 15 mg jednou denně Klinické studie fáze 3 RE-LY ARISTOTLE ENGAGE-AF ROCKET-AF AVERROES Ztím není schválen EMA. Je nutná ktulizce po dokončení SPC. V dlších tbulkách textu njdete diskusi k výběru dávek. Šrfovně: ověřováno klinickou studií fáze 3; dosud neschváleno EMA.

3 54 Prktická doporučení EHRA pro použití nových perorálních ntikogulncií u pcientů s nevlvulární FS Fibrilce síní Záznmy o ntikogulční léčbě pro nová perorální ntikogulnci Jméno příjmení pcient: Dtum nrození: Plánovné nebo neplánovné návštěvy Dtum (nebo přibližné dtum): Místo (prktický lékř, krdiolog, mbulnce, ): Důvod/nález: Adres pcient: Perorální ntikogulns, dávkování, čs užívání, s jídlem nebo bez jídl: Indikce k léčbě: Zhájení léčby: Jméno dres předepisujícího lékře: Telefon předepisujícího lékře nebo mbulnce: Více informcí n: Strn 1 Strn 2 Doporučené sledování (bližší informce prktické rdy njdete n Při kždé návštěvě zkontrolujte: 1. Complince pcient (pcient by měl donést zbývjící léky)? 2. Tromboembolické příhody? 3. Krvácivé komplikce? 4. Jiné nežádoucí účinky? 5. Souběžnou léčbu užívání volně prodejných léků? Odběry krve: - není nutná monitorce ntikogulčního účinku! - jednou ročně: Hgb, renální jterní funkce - pokud je CrCl ml/min nebo věk > 75 let nebo jink rizikový pcient: renální funkce jednou z šest měsíců - pokud je CrCl ml/min: renální funkce jednou z tři měsíce - při změně stvu, která je může ovlivnit: renální /nebo jterní funkce Důležité informce pro pcienty Užívejte své léky přesně, jk je předepsáno (jednou nebo dvkrát denně). Bez léků nejste chráněn/! Nikdy nepřerušujte léčbu bez konzultce lékře. Nikdy nezčínejte užívt nové léky bez konzultce lékře, to ni léky proti bolestem koupené bez předpisu užívné krátce. Upozorněte svého zubře, chirurg nebo jiného lékře před invzivním zákrokem. Název Dlší užívné léky: Dávk Dtum S-kretinin Clernce kretininu Hemoglobin Jterní testy Informce pro emergentní stvy Stndrdní testy neurčí kvntittivně úroveň ntikogulce! Jméno telefon příbuzného pro přípd nouze: Krevní skupin pcient (+ podpis lékře): Strn 3 Strn 4 Obr. 1 Návrh EHRA n jednotnou ntikogulční krtu pro NPA. Pcientská informční krt je podsttná jk pro pcienty (informce o správném užívání, kontktní informce pro přípd dotzů), tk pro zdrvotnické prcovníky (pro dlší ošetřující lékře, renální funkce, schém sledování, dlší medikce, ). Prezentujeme zde univerzální krtu, která by mohl být používán pro všechny pcienty užívjící NPA.

4 R. Čihák, L. Hmn, M. Táborský 55 Lékř zhjující ntikogulční léčbu: - Stnovuje indikci k ntikogulční léčbě. - Vybírá ntikogulns. - Rozhoduje o potřebě užívt inhibitory protonové pumpy. - Vyšetřuje hemoglobin, renální jterní funkce. - Edukuje pcient. - Vydává ntikogulční krtu. - Orgnizuje sledování (kde, kým, co?). - Ndále zůstává zodpovědným koordinátorem dlšího sledování. První kontrolní návštěv: 1 měsíc Sledování: prktický lékř, specilizovná ntikogulční mbulnce, lékř indikující léčbu, 1 měsíc? 3 měsíce 6 měsíců - Kontroluje: 1. Complince (pcient by měl přinést zbývjící léky) 2. Tromboembolické příhody 3. Krvácivé komplikce 4. Jiné nežádoucí účinky 5. Souběžnou léčbu užívání volně prodejných léků 6. Potřebu odběrů krve V přípdě problémů kontktuje lékře indikujícího léčbu. Jink: Vyplní ntikogulční krtu stnoví místo čs dlší návštěvy. Obr. 2 Strukturovné sledování pcient užívjícího NPA. Je nutné zjistit bezpečné účinné užívání léků. Antikogulční krt, jk je nvržen n obrázku 1, má z cíl dokumentovt kždou plánovnou návštěvu, kždý podsttný nález kždou změnu medikce tk, by byli všichni lékři sledující pcient dobře informováni. Písemná form komunikce je nezbytná, by byli všichni zdrvotničtí prcovníci obeznámeni s plánem průběhem sledování. Stejně jko u pcientů užívjících VKA je u nemocných léčených NPA rovněž důležité, by u sebe měli údje o své ntikogulční léčbě, by tk mohli upozornit kždého zdrvotnického prcovník, se kterým se setkjí. EHRA nvrhuje, by kždý pcient u sebe nosil vyplněnou jednotnou ntikogulční krtu (obr. 1). Tu je možno stáhnout v digitální podobě n Smyslem této krty je nejen shrnout demogrfické frmkologické údje o pcientovi, le tké edukovt pcient zejmén strukturovt koordinovt sledování nemocného různými lékři. Postup zhájení léčby dlšího sledování je popsán n obrázku 2. Seznm doporučených úkonů pro kontrolní návštěvy pcientů njdete v tbulce 2. Léčb touto novou skupinou léků vyžduje optrnost, protože pcienti léčení ntikogulční léčbou jsou rizikoví NPA mohou způsobit potenciálně závžné komplikce. Pcienti by měli docházet prvidelně n kontrolní návštěvy, ideálně jednou z tři měsíce. Tyto návštěvy mohou být zjišťovány prktickými lékři z předpokldu, že jsou dobře informováni o tom, co kdy je nutno u pcient provést. Antikogulční krt rovněž shrnuje vhodné nčsování kontrolních lbortorních odběrů dle pcientov klinického stvu. Renální funkce by měly být kontrolovány čstěji u nemocných léčených dbigtrnem u rizikových pcientů, jko jsou senioři nebo jink nestbilní nemocní, nebo v přípdě změny stvu, která může ovlivnit renální funkce. Dávk NPA by měl být redukován podle funkce ledvin. 3 Jk hodnotit ntikogulční účinek nových perorálních ntikogulncií? Nová perorální ntikogulnci nevyždují rutinní monitorování kogulce: dávk ni dávkovcí intervl by neměly být uprvovány v závislosti n lbortorních kogulčních prmetrech. V emergentních situcích všk může být nutné kvntittivní hodnocení expozice léku ntikogulčního účinku. N rozdíl od monitorce kogulce u VKA je pro interpretci kogulčních testů u pcientů užívjících NPA zásdní znát přesně čs, kdy byl NPA podán vzhledem k době odběru krve. Při biologické monitorci musí být tudíž pečlivě zznmenán intervl mezi podáním léku odběrem krve. Kompletní přehled vlivu přímých inhibi-

5 56 Prktická doporučení EHRA pro použití nových perorálních ntikogulncií u pcientů s nevlvulární FS torů trombinu přímých inhibitorů fktoru X n běžné ntikogulční testy je uveden v tbulce 3. Aktivovný prciální tromboplstinový čs (PTT) může poskytnout kvlittivní informci o přítomnosti dbigtrnu. Pokud hodnot PTT při minimální ( trough ) koncentrci (12 24 hodin po podání) stále přeshuje dvojnásobek horní hrnice normy, může být riziko krvácení vyšší je nutná zvýšená pozornost zejmén u pcientů s rizikovými fktory krvácení. Protrombinový čs (PT) může poskytnout kvlittivní informci o přítomnosti inhibitorů fktoru X. Stejně jko PTT u dbigtrnu není tento test vhodný pro kvntittivní hodnocení účinku NPA! Kvntittivní testy pro přímé inhibitory trombinu fktoru X sice existují (dilutovný trombinový čs chromogenní metody stnovení nti-x, v uvedeném pořdí), le tyto testy nejsou (ztím) rutinně dostupné ve většině nemocnic. Nvíc dosud nejsou známy hrniční hodnoty pro tyto testy, které by stnovily, kdy je elektivní nebo urgentní chirurgický výkon bezpečný. Proto nemůže být jejich použití v této situci v součsné době doporučeno. Přenosné přístroje pro stnovení interntionl normlized rtio (INR) by u nemocných léčených NPA neměly být používány. 4 Lékové interkce frmkokinetik nových perorálních ntikogulncií Přes vysoká očekávání týkjící se menšího počtu potrvinových interkcí musejí lékři při preskripci NPA vzít v úvhu frmkokinetický účinek souběžně užívných léků přidružených onemocnění, to zejmén, když je přítomn kombince těchto fktorů. Vstřebávání metbolismus jednotlivých NPA jsou shrnuty v tbulce 4. U pcientů s vyšším rizikem krvácení nebo pokud je možné očekávt vyšší koncentrci léku, existují důvody k redukci dávky NPA. Zvolili jsme přístup se třemi úrovněmi vrování pro lékové interkce nebo jiné klinické fktory, které mohou ovlivnit hodnoty NPA nebo jejich účinek (tbulk 5): (1) červená interkce vylučuje použití podávného NPA v této kombinci (kontrindikovné nebo nedoporučovné použití); (2) ornžová interkce znmená doporučení přizpůsobit dávku NPA, protože dochází ke změnám v jejich koncentrci v plzmě nebo k ovlivnění NPA způsobem, který by potenciálně mohl mít klinické důsledky; (3) žlutá interkce znmená zchování původní dávky, pokud nejsou přítomny dvě více souběžných žlutých interkcí. Kombince dvou více žlutých interkcí by měl být posouzen odborníky měl by vést buď k rozhodnutí nepředepisovt dný lék ( červená ), nebo přizpůsobit dávku ( ornžová ). Bohužel není pro mnoho potenciálních lékových interkcí, které přicházejí v úvhu u nemocných s FS, dosud dosttek informcí. Tto políčk jsou v tbulce 5 vyšrfován. Dokud nebudou k dispozici dlší dt, je vhodné se používání NPA v těchto přípdech vyhnout. Protože n vstřebávání biologickou dostupnost rivroxbnu má vliv příjem potrvy (koncentrce v plzmě Tbulk 2 Seznm úkonů pro návštěvy pcientů s FS užívjících ntikogulční léčbu Intervl Komentář 1. Complince Kždá návštěv Řekněte pcientovi, ť přinese zbývjící tblety: zznmenejte vypočítejte průměrnou dherenci. Znovu připomeňte nutnost dodržovt přesný čs užívání. Informujte o vhodných pomůckách k připomenutí dávky (speciální dávkovče, plikce pro mobilní telefon, ). 2. Tromboembolismus Kždá návštěv Systémová cirkulce (TIA, cévní mozková příhod, periferní cirkulce) Plicní cirkulce 3. Krvácení Kždá návštěv Menší krvácení: preventivní optření? (PPI, hemoroidektomie, ). Motivujte pcient, by svědomitě pokrčovl v ntikogulční léčbě. Závžné krvácení nebo krvácení ovlivňující kvlitu život: preventivní optření? Je nutné znovu přehodnotit indikci k ntikogulční léčbě nebo dávkování. 4. Jiné nežádoucí účinky Kždá návštěv Pečlivě zhodnoťte souvislost s NPA: pokrčujte v léčbě ( motivujte) nebo dočsně přerušte podávání ( nhrďte jiným příprvkem, LMWH) nebo změňte ntikogulns. 5. Souběžná léčb Kždá návštěv Předepisovné léky, volně prodejné léky (viz kpitolu 5) Pečlivá nmnéz doby užívání: i krátkodobé užívání může být rizikové! 6. Odběry krve Jednou ročně Jednou z 6 měsíců Jednou z 3 měsíce Dle indikce Hemoglobin, renální jterní funkce Renální funkce, pokud je CrCl ml/min nebo pcient užívá dbigtrn je strší 75 let či jink rizikový. Pokud je CrCl ml/min. Při změně stvu, která by mohl ovlivnit renální jterní funkce. CrCl clernce kretininu (preferujeme odhd dle Cockroft); PPI inhibitory protonové pumpy; TIA trnsitorní ischemická tk.

6 R. Čihák, L. Hmn, M. Táborský 57 hodnocené plochou pod křivkou [AUC] stoupjí o 39 %), měl by být užíván spolu s jídlem. U dlších NPA význmnější interkce s jídlem není, proto mohou být užíván s jídlem i nlčno. Souběžná léčb s inhibitory protonové pumpy (PPI) blokátory H2-receptorů není kontrindikcí u žádného NPA. Léky kontrolující srdeční frekvenci ntirytmik působí n P-glykoprotein, proto musí souběžné užívání společně s NPA vést ke zvýšené optrnosti. Při užívání verpmilu je u dbigtrnu edoxbnu doporučeno snížení dávky ( ornžová ). Vliv dronedronu n koncentrce dbigtrnu v plzmě je velmi silný, vede tudíž ke kontrindikci souběžné léčby. Pro inhibitory fktoru X nemáme dosud dosttečná dt, le je nmístě podobná optrnost. Je zřejmé, že i mimo frmkokinetické interkce vede souběžné užívání s jinými ntikogulncii, ntigregncii (kyselin cetylslicylová, clopidogrel, ticlopidin, prsugrel, ticgrelor dlší) nesteroidními ntirevmtiky (NSAID) ke zvýšenému riziku krvácení. Součsná dt nznčují, že riziko krvácení stoupá při součsném užívání ntigregncií minimálně o 60 % (stejně jko u VKA). Proto by měl být v kždé klinické situci tto skutečnost pečlivě posouzen ve vzthu k potenciálnímu přínosu. Vzth NPA (duální) protidestičkové léčby je diskutován v kpitole 13 Pcienti s fibrilcí síní ischemickou chorobou srdeční. 5 Změn ntikogulčního režimu Když pcient převádíme z jednoho ntikogulčního režimu n jiný, je důležité zjistit trvání ntikogulční léčby minimlizovt riziko krvácení. To vyžduje znlost frmkokinetiky frmkodynmiky jednotlivých ntikogulčních léků přenesenou do situce kždého jednotlivého pcient. Prktické návody pro převedení z jednoho režimu n jiný (VKA nebo prenterální ntikogulnci n NPA opčně) byly popsány v plném znění původního dokumentu. NPA mohou být podáván hned, jk INR klesne pod 2,0. Pokud je INR 2,0 2,5, může být podávání NPA zhájeno následující den. NPA mohou být podáván hned, jk je přerušen léčb intrvenózním nefrkcionovným heprinem. Podávání NPA může být zpočto v okmžiku, kdy měl být podán následující dávk nízkomolekulárního heprinu (LMWH). Vzhledem k pomlému nástupu účinku VKA je nutná zvýšená optrnost, pokud má být léčb NPA změněn n VKA. Může trvt 5 10 dní, než je dosženo terpeutického rozmezí INR, s velkou interindividuální vribilitou. Proto by NPA VKA měly být podávány souběžně, dokud není INR v terpeutickém rozmezí. Vzhledem k tomu, že NPA mohou mít přídtný vliv n INR (zejmén u inhibitorů fktoru X) ovlivňovt jeho měření při kombino- Tbulk 3 Interpretce kogulčních testů u pcientů léčených různými NPA Dbigtrn Apixbn Edoxbn Rivroxbn Vrcholová 2 h po podání 1 4 h po podání 1 2 h po podání 2 4 h po podání koncentrce v plzmě Minimální ( trough ) h po podání h po podání h po podání h po podání koncentrce v plzmě PT Nepoužívt Nepoužívt Prodloužen, le nebyl prokázán vzth k riziku krvácení. Prodloužen: může indikovt zvýšené riziko krvácení, le je nutná lokální klibrce. INR Nepoužívt Nepoužívt Nepoužívt Nepoužívt PTT dtt Chromogenní metody stnovení nti-x ECT > 2 ULN při minimální ( trough ) koncentrci může ukzovt n vyšší riziko krvácení. Při minimální ( trough ) koncentrci: > 200 ng/ml nebo > 65 s zvyšuje riziko krvácení. Nepoužívt Prodloužen, le nebyl prokázán vzth k riziku krvácení. Nepoužívt Nepoužívt Nepoužívt Nepoužívt Nevhodné Dosud žádná dt Kvntittivní; nejsou dt o prhových hodnotách pro krvácení nebo trombózu. Kvntittivní; nejsou dt o prhových hodnotách pro krvácení nebo trombózu. > 3 ULN při minimální Neovlivněn Neovlivněn Neovlivněn ( trough ) koncentrci může ukzovt n vyšší riziko krvácení. Ztím není schválen EMA. Je nutná ktulizce po dokončení SPC. Rutinní monitorce není nutná. Testy musejí být v klinické prxi ve specifických přípdech interpretovány optrně, jk je diskutováno v textu. PTT ktivovný prciální tromboplstinový čs; dtt dilutovný trombinový čs; ECT ekrinový kogulční čs; INR interntionl normlized rtio; PT protrombinový čs; ULN horní limit normy.

7 58 Prktická doporučení EHRA pro použití nových perorálních ntikogulncií u pcientů s nevlvulární FS vné léčbě během doby překrytí, je důležité, by (1) bylo INR během souběžné léčby měřeno těsně před dlším užitím NPA (2) bylo znovu zkontrolováno 24 hodin po poslední dávce NPA (při léčbě smotnými VKA), by byl zjištěn dosttečná ntikogulce. Čsté monitorování INR je doporučováno tké během prvního měsíce, dokud nejsou dosženy stbilní hodnoty (tři po sobě následující měření s hodnotmi INR mezi 2,0 3,0). 6 Dosžení dobré complince u nových perorálních ntikogulncií Nová perorální ntikogulnci mjí dobře predikovtelný účinek. Není nutná monitorce ntikogulčního účinku pro vedení léčby mimo neobvyklé klinické situce (jko jsou interkurentní onemocnění). Antikogulční účinek NPA všk rychle klesá hodin po poslední dávce. Proto je zcel zásdní velmi dobrá complince pcient. I kdyby se používly vhodné nové ntikogulční testy s cílem hodnotit koncentrce NPA v plzmě, nebyly by použitelné jko pomůck k monitorci complince pcient, protože jejich interpretce je velmi závislá n nčsování testu vzhledem k poslední dávce léku, nevypovídjí nic o complince před onou poslední dávkou. Lékři proto potřebují njít způsob, jk optimlizovt complince pcientů, která se pro většinu léků v denní prxi pohybuje 80 %. Prktické poznámky: (1) Podávání léku jednou denně (ntidibetik ntihypertenziv) bylo u pcientů s krdiovskulárními onemocněními FS spojeno s vyšší dherencí k léčbě než podávání dvkrát denně. Je prvděpodobné, že u NPA bude z hledisk dherence nejvýhodnější dávkování jednou denně. Z klinických studií není všk známo, zd je některý režim lepší s ohledem n zjištění prevence tromboembolických příhod bezpečnostní profil. (2) Edukce pcient týkjící se význmu striktní dherence k léčbě je zcel zásdní. V tomto ohledu je třeb použít souběžně více postupů (brožurky, edukce n počátku léčby, pcientská ntikogulční krt, skupinová setkání, opětovné poučení při kždé preskripci). Potřebujeme všk vyvíjet nové pomůcky postupy npomáhjící dobré dherenci při užívání NPA. (3) Členové rodiny by měli být zpojeni do edukčního procesu, by rovněž chápli význm dobré dherence k léčbě pomáhli v tomto ohledu pcientovi. (4) Přestože monitorce INR není u NPA nutná, měly by být předem specifikovány jk lgoritmus sledování pcient zhrnující prktického lékře, krdiolog nebo elektrofyziolog, tk odpovědnost týkjící se dherence pcient. Stoupá zájem o centr pro pcienty s FS koordinovná středním zdrvotnickým personálem, která by se mohl specificky změřit n problémy s dodržováním léčby během sledování. (5) Ověřuje se množství technologických pomůcek s cílem zlepšit dherenci k léčbě: speciální blistry, dávkovče n léky, plikce pro chytré telefony nebo SMS zprávy, které upozorní pcient n dlší dávku pod. Jejich dlouhodobá účinnost není znám ne všechny pomůcky musejí vyhovovt všem pcientům. Předepisující lékř by se měl zmyslet nd tím, které pomůcky by mohly být pro dného pcient vhodné. Tbulk 4 Vstřebávání metbolismus jednotlivých NPA Dbigtrn Apixbn Edoxbn Rivroxbn Biologická dostupnost 3 7 % 50 % 62 % 66 % nlčno Téměř 100 % s jídlem Proléčivo Ano Ne Ne Ne Nerenální/renální clernce vstřebné dávky (pokud je funkce ledvin normální; viz kpitolu 8) 20 %/80 % 73 %/27 % 50 %/50 % 65 %/35 % Jterní metbolismus: pomocí CYP3A4 Ne Ano (elimince; méně význmná účst CYP3A4) Minimální (< 4 % elimince) Ano (elimince) Vstřebávání společně s jídlem Nemá vliv Nemá vliv % +39 % Doporučeno užívání s jídlem? Ne Ne Není oficiální Povinné doporučení Vstřebávání s H2B/PPI % Nemá vliv Nemá vliv Nemá vliv Asijská rs +25 % Nemá vliv Nemá vliv Nemá vliv GI tolernce Dyspepsie Bez problémů Bez problémů Bez problémů u 5 10 % Eliminční poločs h 12 h 9 11 h 5 9 h (mldí) h (senioři) Ztím není schválen EMA. Je nutná ktulizce po dokončení SPC. GI gstrointestinální; H2B blokátory H2-receptorů; PPI inhibitory protonové pumpy.

8 R. Čihák, L. Hmn, M. Táborský 59 Tbulk 5 Vliv lékových interkcí klinických fktorů n koncentrce NPA v plzmě ( re under curve, AUC) doporučení pro dávkování Mechnismus Dbigtrn Apixbn Edoxbn Rivroxbn Atorvsttin P-gp kompetice +18 % Nejsou dt Žádný vliv Žádný vliv CYP3A4 inhibice Digoxin P-gp kompetice Žádný vliv Nejsou dt Žádný vliv Žádný vliv Verpmil Diltizem P-gp kompetice ( slbá CYP3A4 inhibice) P-gp kompetice slbá CYP3A4 inhibice % (snížit dávku užívt součsně) Nejsou dt +53 % (SR) (snížit dávku o 50 %) Mlý vliv (užívt s optrností, pokud je CrCl ml/min) Žádný vliv +40 % Nejsou dt Mlý vliv (užívt s optrností, pokud je CrCl ml/min) +50 % Chinidin P-gp kompetice +50 % Nejsou dt +80 % (snížit dávku o 50 %) b Amiodron P-gp kompetice % Nejsou dt Žádný vliv Mlý vliv (užívt s optrností, pokud je CrCl ml/min) Dronedron Ketoconzol, itrconzol, voriconzol, posconzol Fluconzol P-gp kompetice CYP3A4 inhibice P-gp BCRP kompetice; CYP3A4 inhibice Střední CYP3A4 inhibice % (USA: 2 75 mg) % (USA: 2 75 mg) Nejsou dt +85 % (snížit dávku o 50 %) Nejsou dt +100 % Nejsou dt Až +160 % Nejsou dt Nejsou dt Nejsou dt +42 % (při systémovém podání) Cyclosporin, tcrolimus P-gp kompetice Nejsou dt Nejsou dt Nejsou dt +50 % Clrithromycin, erythromycin Inhibitory HIV proteázy (npř. ritonvir) Rifmpicin, třezlk, crbmzepin, phenytoin, phenobrbitl Antcid (H2B, PPI, hydroxid hořečntý/ hlinitý) Jiné fktory Věk 80 let Věk 75 let Hmotnost 60 kg Renální funkce Jink zvýšené riziko krvácení P-gp kompetice CYP3A4 inhibice P-gp BCRP kompetice nebo indukce; CYP3A4 inhibice P-gp/BCRP CYP3A4/ CYP2J2 indukce % Nejsou dt Nejsou dt % Nejsou dt Výrzný vzestup Nejsou dt Až +153 % 66 % 54 % 35 % Až 50 % GI vstřebávání % Nejsou dt Žádný vliv Žádný vliv Zvýšené koncentrce v plzmě Zvýšené koncentrce v plzmě Zvýšené koncentrce v plzmě Zvýšené koncentrce v plzmě Nejsou dt Nejsou dt Viz tbulku 7 Frmkodynmické interkce (protidestičkové léky, nesteroidní ntirevmtik, systémové kortikoidy, jiná ntikogulnci), nmnéz ktivního GI krvácení, nedávný chirurgický výkon n kritickém orgánu (mozek, oko), trombocytopenie (npř. chemoterpie), HAS-BLED 3 Červeně: kontrindikce/nedoporučeno. Ornžově: snížit dávku (ze 150 mg n 110 mg 2 denně u dbigtrnu; z 20 mg n 15 mg jednou denně u rivroxbnu; z 5 mg n 2,5 mg 2 denně u pixbnu). Žlutě: zvážit snížení dávky, pokud je přítomen i jiný žlutý fktor. Šrfovně: nejsou dostupná dt; doporučení se zkládá n frmkokinetických vlstnostech. Ztím není schválen EMA. Je nutná ktulizce po dokončení SPC. b Doporučená redukce dávky byl testován v klinické studii fáze 3, která bude publikován. BCRP brest cncer resistnce protein; GI gstrointestinální; H2B blokátory H2-receptorů; P-gp P-glykoprotein; PPI inhibitory protonové pumpy.

9 60 Prktická doporučení EHRA pro použití nových perorálních ntikogulncií u pcientů s nevlvulární FS (6) Někteří pcienti mohou dávt přednost monitorci INR před léčbou bez monitorce. Toto je potřeb s nemocným probrt před zhájením léčby NPA nebo konverzí n tuto léčbu. Někteří nemocní mohou z tohoto důvodu dát přednost léčbě VKA. (7) Některé země mjí dobře propojenou dtbázi léků vydávných v lékárnách, což může pomoci sledovt množství blení NPA, které si pcient vyzvedává. (8) U těch pcientů, u kterých je zjištěn nízká dherence k léčbě i přes pečlivou edukci přídtné pomůcky, by měl být zvážen konverze n VKA. 7 Co dělt při chybě v dávkování? 7.1 Vynechná dávk Při vynechání jedné dávky se nesmí užít dávk dvojitá. U NPA s dávkováním dvkrát denně (po 12 hodinách) by měl pcient užít zpomenutou dávku do 6 hodin od plánovné doby užití. Pokud to již není možné, je vhodné vynechnou dávku přeskočit užít dlší dávku dle předpisu. U NPA s dávkováním jednou denně by měl pcient užít zpomenutou dávku do 12 hodin od plánovné doby užití. Pokud to již není možné, je doporučeno přeskočit zpomenutou dávku dlší dávku užít dle předpisu. 7.2 Dvojnásobná dávk U NPA s dávkováním dvkrát denně je vhodné vynecht příští plánovnou dávku (z 12 hodin) pk se vrátit k režimu dvkrát denně. U NPA s dávkováním jednou denně by měl pcient normálně pokrčovt v běžném dávkování, tedy bez vynechání následující dávky. 7.3 Pcient neví, zd užil dávku Někdy si není pcient jistý, zd užil dávku nebo ne. U NPA s dávkováním dvkrát denně je vhodnější nebrt jinou tbletu, le pouze normálně pokrčovt v plánovném dávkovcím režimu, tedy pokrčovt příští dávkou v 12hodinovém intervlu. U NPA s dávkováním jednou denně lze doporučit užití jiné tblety poté pokrčovt v plánovném dávkovcím režimu. 7.4 Předávkování V závislosti n množství užitých léků by měl být pcient hospitlizován k monitorci nebo urgentním optřením. Více informcí viz kpitolu Pcienti s chronickou renální insuficiencí Chronická renální insuficience (CHRI) předstvuje u pcientů s FS rizikový fktor jk pro tromboembolické příhody, tk pro krvácení. Nedávné nálezy nznčují, že by clernce kretininu < 60 ml/min mohl být dokonce nezávislým prediktorem cévní mozkové příhody systémové embolizce. Do studií s NPA bylo zhrnuto mnoho nemocných s lehkou ž středně těžkou CHRI. Pro inhibitory fktoru X prokázly frmkokinetické studie stejné koncentrce v plzmě hodnocené plochou pod křivkou (AUC) s redukovnými dávkmi u pcientů se sníženou funkcí ledvin (CrCl ml/ min) jko s vyššími dávkmi u nemocných s normální funkcí ledvin. Tyto dávky byly prospektivně testovány ve studiích fáze 3. Co se týče léčby NPA, preferujeme odhd clernce kretininu podle Cockroft, jenž byl používán ve většině studií s NPA. Ačkoliv je rivroxbn schválen pro použití u nemocných s CHRI stupně 4 (CrCl ml/min) s redukovným dávkováním, měl by být u těchto nemocných stále užíván se zvýšenou optrností. Neexistují žádná klinická dt pro pcienty s pokročilým onemocněním ledvin součsná guidelines ESC nedoporučují jejich použití u těchto nemocných (tbulk 6). Rovněž jsou velmi omezená dt pro nemocné n dilýze nebo v příprvě n dilýzu (glomerulární filtrce <15 ml/min, stdium CHRI 5) ť už ze studií, nebo z klinických zkušeností. Bez těchto zkušeností nelze žádné NPA u dilyzovných pcientů používt. Prktická doporučení: (1) Chronická renální insuficience by měl být povžován z dlší rizikový fktor pro cévní mozkovou příhodu u FS. Toto onemocnění všk tké zvyšuje riziko krvácení, to u všech perorálních ntikogulncií (VKA i NPA). Tbulk 6 Odhdy plzmtických poločsů ovlivnění koncentrcí NPA v plzmě hodnocených plochou pod křivkou (AUC) ve srovnání se zdrvými kontrolmi v jednotlivých stdiích chronické renální insuficience Dbigtrn Apixbn Edoxbn Rivroxbn CrCl 60 ml/min Stdium CHRI 1 2 CrCl ml/min Stdium CHRI 3 CrCl ml/min Stdium CHRI 4 CrCl 15 ml/min Stdium CHRI 5 ~14 h Žádná dt ~8,6 h ~8,5 h (+44 %) ~18 h Žádná dt ~9,4 h ~9 h (+52 %) ~28 h Žádná dt ~16,9 h ~9,5 h (+64 %) Žádná dt Žádná dt Žádná dt Žádná dt Ztím není schválen EMA. Je nutná ktulizce po dokončení SPC. CrCl clernce kretininu; CHRI chronická renální insuficience. Šrfovně: nejsou dosud dostupná dt.

10 R. Čihák, L. Hmn, M. Táborský 61 (2) Nová perorální ntikogulnci jsou vhodnou volbou pro ntikogulční léčbu u nemocných s FS mírnou nebo středně těžkou renální insuficiencí. Při srovnání NPA (redukovná dávk rivroxbnu 15 mg denně) vs. VKA u pcientů s renální insuficiencí (CrCl < 50 ml/ min) byl zjištěn shodný poměr přínosu rizik v obou skupinách. U pixbnu byl zjištěn nižší výskyt velkých krvácení než u VKA zároveň byl zjištěn nižší nárůst krvácivých komplikcí podle stupně renální insuficience než u VKA. Ve skupině pcientů s CrCl < 50 ml/ min 24 % pcientů dostávlo redukovnou dávku pixbnu (2,5 mg dvkrát denně), protože redukce dávky byl doporučen u kombince renální dysfunkce (kretinin 133 μmol/l) plus věku ( 80 let) nebo tělesné hmotnosti ( 60 kg) (tbulk 7). (3) Neexistují srovnávcí studie zkoumjící, zd se riziko krvácení při CHRI liší v závislosti n použitém NPA. Vzhledem k potenciálnímu dopdu dlšího zhoršování renálních funkcí by dbigtrn, který je primárně vylučován ledvinmi, neměl být NPA první volby u pcientů se známou CHRI, zejmén 3. vyššího stdi. N druhé strně nebyl prokázán význmný vzth mezi reltivním rizikem/přínosem dbigtrnu proti VKA v závislosti n renální funkci. Po pečlivém zhodnocení přínosu rizik lze proto osprvedlnit jeho podávání. Inhibitory fktoru X jsou vylučovány ledvinmi z % (tbulk 4). Snížení dávky bylo prospektivně hodnoceno u pixbnu (2,5 mg dvkrát denně) rivroxbnu (15 mg denně). Mělo by být zváženo u pcientů s CrCl < 50 ml/min, jk je uvedeno v tbulkách 4 6. (4) Vzhledem k nedosttku klinických zkušeností dt bychom se měli léčbě NPA vyhnout u nemocných n hemodilýze. V této situci jsou v součsné době vhodnější VKA. (5) U pcientů užívjících NPA by měly být renální funkce pečlivě monitorovány (lespoň jednou ročně) s cílem zchytit změnu funkce ledvin přípdně přizpůsobit dávku NPA. Pokud je přítomn renální insuficience ( 60 ml/min), měly by být kontrolní odběry doporučeny jednou z šest měsíců. Monitorce renálních funkcí je důležitá zejmén u dbigtrnu, který je vylučován Tbulk 7 NPA u chronické renální insuficience: schválené evropské dávkování informce o příprvku pro chronické onemocnění ledvin Dbigtrn Apixbn Edoxbn Rivroxbn Podíl vylučovný 80 % 27 % 50 % 35 % renálně ze vstřebné dávky Biologická dostupnost 3 7 % 50 % 62 % 66 % nlčno Téměř 100 % s jídlem Podíl vylučovný 4 % 14 % 37 % 33 % renálně z podné dávky Schv leno pro CrCl ml/min 15 ml/min Není dostupné 15 ml/min Doporučená dávk CrCl 50 ml/min: žádná úprv dávky (tedy 150 mg 2 denně) Sérový kretinin < 133 μmol/l: žádná úprv dávky (tedy 5 mg 2 denně) Není dostupné CrCl 50 ml/min: žádná úprv dávky (tedy 20 mg 1 denně) Dávkování u CHRI CrCl ml/min: je možno podt 150 mg 2 denně (SPC), le 110 mg 2 denně je doporučeno u pcientů s vysokým rizikem krvácení (SPC), nebo doporučeno u všech pcientů (guidelines updte) Cve: 75 mg 2 denně bylo schváleno v USA b u CrCl ml/min; u CrCl ml/min + dlší ornžový fktor z tbulky 5 (npř. verpmil) CrCl ml/min: 2,5 mg 2 denně Sérový kretinin 133 μmol/l v kombinci s věkem 80 let nebo hmotností 60 kg nebo s dlším žlutým fktorem (tbulk 5): 2,5 mg 2 denně Není dostupné 15 mg 1 denně u CrCl ml/min Není doporučen, je-li CrCl < 30 ml/min CrCl < 15 ml/min Není dostupné CrCl < 15 ml/min Ornžově: snížit dávku (ze 150 mg n 110 mg 2 denně u dbigtrnu). Žlutě: zvážit snížení dávky, pokud je přítomen i jiný žlutý fktor (z 20 mg n 15 mg 1 denně u rivroxbnu; z 5 mg n 2,5 mg 2 denně u pixbnu). Šrfovně: nejsou dosud dostupná dt. Ztím není schválen EMA. Je nutná ktulizce po dokončení SPC. b Není indikce schválená EMA. Doporučení FDA se zkládjí n frmkokinetických vlstnostech. Pečlivě zvážit riziko přínos tohoto přístupu. Kpsle 75 mg nejsou n evropském trhu pro indikci u FS dostupné. CrCl clernce kretininu; CHRI chronická renální insuficience; SPC souhrn údjů o příprvku.

11 62 Prktická doporučení EHRA pro použití nových perorálních ntikogulncií u pcientů s nevlvulární FS Krvácení při léčbě NPA Mírné krvácení Středně těžké krvácení Život ohrožující krvácení + + Oddálit nebo vynecht příští dávku Přehodnotit konkomitntní léčbu Podpůrná optření: Mechnická komprese Chirurgická hemostáz Náhrd tekutin (v přípdě potřeby koloidy) V přípdě nutnosti substituce erytrocytů Čerstvá zmrzená plzm (jko plzmtický expndér) Substituce trombocytů (pokud je počet trombocytů /l) Pro dbigtrn: Udržet dosttečnou diurézu Zvážit hemodilýzu (Hemoperfuze přes ktivní uhlí?: počkt n dlší dt) Zvážit: PCC (npř. CoFct) 25 U/kg; opkovt 1 /2, pokud indikováno PCC (Feib) 50 J./kg; mx. 200 J./kg/den (rfvii (NovoSeven) 90 μg/kg nejsou dt o přídtném efektu) Obr. 3 Léčb krvácení u pcientů užívjících NPA. Potenciální léčebná optření v přípdě mlých nebo závžných krvácení u pcientů užívjících léčbu NPA. Podle vn Ryn spol. PCC ktivovný koncentrát protrombinového komplexu; PCC koncentrát protrombinového komplexu; rfvii rekombinntní kogulční fktor VII. Tbulk 8 Možná optření v přípdě krvácení Krvácení neohrožující život Přímé inhibitory trombinu (dbigtrn) Zjistit dobu poslední dávky + dávkování Odhd doby normlizce hemostázy: Normální renální funkce: h CrCl ml/min: h CrCl ml/min: h CrCl < 30 ml/min: 48 h Přímé inhibitory fktoru X (pixbn, edoxbn, rivroxbn) Zjistit dobu poslední dávky + dávkování Normlizce hemostázy: h Život ohrožující krvácení Udržet dosttečnou diurézu Lokální hemostáz Náhrd tekutin (v přípdě potřeby koloidy) V přípdě nutnosti substituce erytrocytů Substituce trombocytů (při trombocytopenii /l nebo trombocytoptii) Čerstvá zmrzená plzm jko plzmtický expndér (ne k neutrlizci účinku NPA) Trnexmová kyselin může být zvážen jko djuvns. Desmopresin může být zvážen ve speciálních přípdech (koguloptie nebo trombocytoptie). Zvážit hemodilýzu (předběžné výsledky: 65 % po 4 h) Hemoperfuze přes ktivní uhlí není doporučen (nejsou dt). Vše výše uvedené Koncentrát protrombinového komplexu (PCC) 25 U/kg (možno zopkovt jednou ž 2 ) (nejsou klinické důkzy). Aktivovný PCC (50 J./kg; mx. 200 J./kg/den): nejsou průkzná dt o větším přínosu proti PCC. Pokud je dostupný, může být podán místo PCC. Aktivovný fktor VII (rfvii; 90 μg/kg): nejsou důkzy o přídtném efektu + velmi drhý (pouze důkzy u zvířt). Lokální hemostáz Náhrd tekutin (v přípdě potřeby koloidy) V přípdě nutnosti substituce erytrocytů Substituce trombocytů (při trombocytopenii /l nebo trombocytoptii) Čerstvá zmrzená plzm jko plzmtický expndér (ne k neutrlizci účinku NPA) Trnexmová kyselin může být zvážen jko djuvns. Desmopresin může být zvážen ve speciálních přípdech (koguloptie nebo trombocytoptie). Vše výše uvedené Koncentrát protrombinového komplexu (PCC) 25 U/kg (možno zopkovt jednou ž 2 ) (nejsou klinické důkzy). Aktivovný PCC (50 J./kg ; mx 200 J./kg/den): nejsou průkzná dt o větším přínosu proti PCC. Pokud je dostupný, může být podán místo PCC. Aktivovný fktor VII (rfvii; 90 μg/kg): nejsou důkzy o přídtném efektu + velmi drhý (pouze důkzy u zvířt). CrCl clernce kretininu; PCC koncentrát protrombinového komplexu.

12 R. Čihák, L. Hmn, M. Táborský 63 převážně ledvinmi: u strších nemocných (> 75 let) nebo jink nestbilních nemocných n dbigtrnu by měly být renální funkce hodnoceny kždých šest měsíců (viz tbulku 2 obrázek 2). Akutní onemocnění čsto přechodně ovlivní renální funkce (infekce, kutní srdeční selhání, ), proto by mělo být impulsem ke kontrole renálních prmetrů. (6) Renální funkce se mohou zhoršit během několik měsíců. Proto by měl být před volbou monitorovcího schémtu posouzen jk povh onemocnění ledvin, tk komorbidity, které mohou změnit průběh CHRI. (i) Kontrolovt renální funkce jednou ročně u stdi CHRI 1 2 (CrCl 60 ml/min). (ii) Kontrolovt renální funkce jednou z šest měsíců u stdi CHRI 3 (CrCl ml/min). (iii) Kontrolovt renální funkce jednou z tři měsíce u stdi CHRI 4 (CrCl 30 ml/min). 9 Jk postupovt při (předpokládném) předávkování bez krvácení nebo pokud kogulční test ukzuje n vyšší riziko krvácení? Dávky NPA vyšší než doporučené vystvují nemocného vyššímu riziku krvácení. K tomu může dojít, pokud pcient užije příliš vysokou dávku nebo pokud dojde k situci, která vede ke zvýšení koncentrce NPA v plzmě mimo terpeutické rozmezí (jko renální insuficience, zejmén u dbigtrnu; podání léku vedoucího k lékovým interkcím nebo jiné fktory: viz kpitolu 5). Co se týče následných optření, je třeb rozlišovt mezi předávkováním s krvácením bez krvácení. O krvácivých komplikcích je uvedeno více v kpitole 10. V klinických studiích byly popsány vzácně přípdy předávkování bez krvácivých komplikcí nebo jiných nežádoucích účinků. V přípdě nedávného požití vysoké dávky může být pro všechn NPA doporučeno použití živočišného uhlí (crbo dsorbens, stndrdní dávk pro dospělé g) ke snížení vstřebávání. V přípdě podezření n předávkování mohou kogulční testy pomoci určit stupeň předávkování potenciální riziko krvácení (viz kpitolu 3 interpretce kogulčních testů). V součsné době neexistují specifická ntidot pro NPA, čkoliv jejich vývoj probíhá. Pokud nedošlo ke krvácení, je vzhledem ke krátkému plzmtickému poločsu NPA ve většině přípdů oprávněná vyčkávcí tktik. 10 Léčb krvácivých komplikcí V součsné době postrádáme pro jednotlivá NPA specifická ntidot rychlé (rutinní) kvntittivní vyšetření jejich ntikogulčního účinku (viz tké kpitolu 3). Strtegie k zbránění jejich účinku jsou omezené Krvácení neohrožující život Kromě stndrdních podpůrných optření (jko je mechnická komprese, chirurgická hemostáz, substituce tekutin dlší hemodynmická podpor) je nejdůležitějším ntidotem NPA čs (viz tbulku 8 obrázek 3 s vývojovým digrmem). Vzhledem k plzmtickému poločsu okolo 12 hodin lze u většiny NPA po přerušení léčby očekávt obnovení hemostázy do hodin po poslední dávce. To podtrhuje důležitost znlosti dávkovcího režimu, přesného čsu poslední dávky, fktorů ovlivňujících koncentrce v plzmě (jko P-gp léčb, chronická renální insuficience dlší, viz tké tbulku 5) dlších fktorů ovlivňujících hemostázu (jko souběžná léčb protidestičkovými léky). Může být zpotřebí obnovit krevní objem normální počet trombocytů (v přípdě trombocytopenie /l nebo trombocytoptie). Dob elimince léčiv u dbigtrnu závisí význmně n funkci ledvin (viz tké tbulky 4 6). V přípdě krvácení u nemocného užívjícího dbigtrn je nutné udržet dosttečnou diurézu. Přestože dbigtrn může být odstrněn dilýzou, je třeb si uvědomit, že v této klinické situci jsou zkušenosti s dilýzou velmi omezené. Nvíc by mělo být vždy srov- Tbulk 9 Poslední dávk léku před elektivním chirurgickým výkonem Dbigtrn Apixbn Edoxbn Rivroxbn Není žádné podsttné riziko krvácení /nebo je možná dosttečná lokální hemostáz: možno provést výkon při minimální ( trough ) koncentrci (tedy 12 h nebo 24 h po poslední dávce). Nízké riziko Vysoké riziko Nízké riziko Vysoké riziko Nízké riziko Vysoké riziko Nízké riziko Vysoké riziko CrCl 80 ml/min 24 h 48 h 24 h 48 h Žádná dt Žádná dt 24 h 48 h CrCl ml/min 36 h 72 h 24 h 48 h Žádná dt Žádná dt 24 h 48 h CrCl ml/min b 48 h 96 h 24 h 48 h Žádná dt Žádná dt 24 h 48 h CrCl ml/min b Není indikován Není indikován 36 h 48 h Žádná dt Žádná dt 36 h 48 h CrCl <15 ml/min Není oficiální indikce k užívání Tučné písmo zdůrzňuje hodnoty, které se liší od běžného prvidl: 24 h pro nízké riziko 48 h pro vysoké riziko. Ztím není schválen EMA. Je nutná ktulizce po dokončení SPC. b Mnoho z těchto pcientů může užívt nižší dávky dbigtrnu (110 mg 2 denně) nebo pixbnu (2,5 mg 2 denně) nebo musí užívt nižší dávku rivroxbnu (15 mg jednou denně). Nízké riziko = chirurgický výkon s nízkým rizikem krvácení; vysoké riziko = chirurgický výkon s vysokým rizikem krvácení. Viz tké tbulku 10. CrCl clernce kretininu.

13 64 Prktická doporučení EHRA pro použití nových perorálních ntikogulncií u pcientů s nevlvulární FS Tbulk 10 Klsifikce elektivních chirurgických výkonů podle rizik krvácení Intervence nevyždující nezbytně přerušení ntikogulce Dentální výkony Extrkce 1 3 zubů Prodontální chirurgie Incize bscesu Umístění implntátu Oftlmologie Zákroky pro ktrktu nebo glukom Endoskopie bez biopsie Povrchové chirurgické zákroky (npř. incize bscesu, mlé dermtologické excize, ) Intervence s nízkým rizikem krvácení Endoskopie s biopsií Biopsie prostty nebo močového měchýře Elektrofyziologické vyšetření nebo rdiofrekvenční blce pro suprventrikulární tchykrdii (včetně levostrnné blce cestou jedné trnsseptální punkce) Angiogrfie Implntce krdiostimulátoru nebo ICD (kromě komplexních ntomických nálezů, npř. vrozené srdeční vdy) Intervence s vysokým rizikem krvácení Komplexní levostrnná blce (izolce plicních žil, blce komorových tchykrdií) Spinální nebo epidurální nestezie, dignostická lumbální punkce Hrudní chirurgie Břišní chirurgie Velké ortopedické zákroky Biopsie jter Trnsuretrální resekce prostty Biopsie ledvin U kždého pcient je třeb posoudit individuální fktory vzthující se k riziku krvácení tromboembolie konzultovt je s chirurgem nebo intervenujícím lékřem. náno riziko krvácení z míst punkce pro dilyzční ktetr vůči riziku vyčkávání. N rozdíl od dbigtrnu není dilýz vhodná u pcientů léčených inhibitory fktoru X, protože se vzhledem k vysoké vzbě většiny inhibitorů fktoru X n plzmtické bílkoviny nedá očekávt význmné snížení jejich koncentrce v plzmě Život ohrožující krvácení Při testování in vitro s použitím krevních vzorků od pcientů užívjících rivroxbn, dbigtrn nebo pixbn bylo zjištěno, že ktivovný koncentrát protrombinového komplexu (PCC, jenž je podobný koncentrátu protrombinového komplexu [PCC], le obshuje ktivovný fktor VII; je tké nzýván FEIBA; firemní název Feib) korigovl více kogulčních prmetrů než smotný PCC. N zákldě experimentálních dt s ohledem n to, že účinnost nebyl dosttečně ověřen u pcientů s ktivním krvácením (zd dochází ke snížení krevních ztrát zlepšení klinických výsledků), může být PCC nebo PCC podán u pcientů se život ohrožujícím krvácením s nutností hemodynmické podpory. Podle studií s PCC v preklinických modelech u zdrvých dobrovolníků může být podávání tohoto příprvku zhájeno 25 U/kg přípdně podán opkovně, pokud je to klinicky indikováno. Budoucí studie snd přinesou více informcí o dávkování zd má být dávk přizpůsoben použitému NPA. Aktivovné koncentráty protrombinového komplexu (Feib, 50 J./kg, mximální dávk 200 J./kg/den) mohou být podány, pokud jsou dostupné v dném zdrvotnickém zřízení. Úloh rekombinntního ktivovného fktoru VII (NovoSeven, 90 μg/kg) musí být ještě zhodnocen. Použití dlších prokogulčních příprvků, jko jsou ntifibrinolytik (npř. trnexmová kyselin nebo kyselin minokpronová) nebo desmopresin (zejmén ve specifických situcích s přidruženou koguloptií nebo trombocytoptií), může být rovněž zváženo, přestože neexistují téměř žádná klinická dt o jejich účinnosti u krvácení při léčbě NPA nemohou nhrdit výše uvedená optření. Čerstvá zmrzená plzm nepomáhá sice zvrátit ntikogulční účinek NPA, le může být použit ke zvětšení plzmtického objemu u pcientů, kteří potřebují msivní trnsfuze. Pokud není přítomen deficit vitminu K nebo pcient není léčen VKA, nemá podání vitminu K žádný význm v léčbě krvácení u NPA. Stejně tk protmin zvrátí ntikogulční účinek heprinu, le nemá žádný význm v přípdě krvácení spojeného s léčbou NPA. 11 Pcienti podstupující plánovný chirurgický výkon nebo blci Asi u čtvrtiny nemocných, kteří potřebují ntikogulční léčbu, musí být léčb v průběhu dvou let dočsně přerušen. Při rozhodování, kdy přerušit znovu zhájit ntikogulční léčbu, by měly být zváženy jk klinické fktory týkjící se pcient (funkce ledvin, nmnéz krvácivých komplikcí, konkomitntní léčb), tk fktory týkjící se chirurgického výkonu (tbulk 9). Doporučujeme vytvoření institucionálních celonemocničních guidelines týkjících se pooperční ntikogulční léčby dle jednotlivých chirurgických oborů výkonů bez klinicky význmného rizik krvácení (tbulk 10), může být prktičtější nplánovt výkon hodin po poslední dávce pk znovu zhájit léčbu po šesti hodinách. U výkonů s mlým rizikem krvácení je doporučeno přerušit léčbu NPA 24 hodin před elektivním výkonem u výkonů s rizikem význmného krvácení užít poslední NPA 48 hodin před výkonem (tbulk 9). U dbigtrnu bylo nvrženo více odstupňovné ukončení léčby před výkonem v závislosti n funkci ledvin, to jk pro výkony s nízkým, tk vysokým rizikem krvácení. Některé kogulční testy (PTT PT) mohou poskytnout semikvntittivní hodnocení léčby dbigtrnem inhibitory fktoru X (v uvedeném pořdí), le efektivnost strtegie zhrnující normlizci PTT nebo PT před elektivním nebo urgentním výkonem nebyl dosud ověřen. U výkonů s okmžitou kompletní hemostázou může být léčb NPA zhájen šest ž osm hodin po intervenci. U mnoh chirurgických výkonů všk může znovuzhájení plné ntikogulce v prvních hodinách po výkonu znment riziko krvácení, které může převážit nd rizikem embolizce. Je rovněž nutno myslet n to, že specifická ntidot nejsou dostupná. U výkonů spojených z imobilizcí pcient se povžuje z vhodné zhájit léčbu nízkomolekulárním heprinem (LMWH) v profylktické nebo intermediární dávce šest ž osm hodin po chirurgickém zákroku, ztímco plná nti-

14 R. Čihák, L. Hmn, M. Táborský 65 kogulční léčb pomocí NPA je odložen hodin po invzivním zákroku. Nemáme dt pro bezpečnost účinnost redukovných dávek NPA jko při prevenci žilního tromboembolismu po náhrdě kolenního/kyčelního kloubu. U pcientů s FS podstupujících izolci plicních žil byly publikovány nové informce o použití dbigtrnu. O periprocedurálním užívání inhibitorů fktoru X u ktetrizční blce nebyl dosud zveřejněn žádná dt. Velmi krátké periprocedurální přerušení léčby NPA /nebo žádná náhrdní ntikogulční léčb nemusejí být stejně bezpečné jko strtegie nepřerušeného užívání VKA blce při INR 2,0 3,0. Tbulk 11 Doporučení pro nově vzniklou FS u pcientů s recentním (< 1 rok) AKS 1. U pcientů s nízkým nebo středním rizikem terotrombózy (skóre GRACE < 118) může být zvžován monoterpie VKA po 1 3 měsících (nebo 6 měsících v přípdě DES), zejmén pokud je zvýšené riziko krvácení (HAS-BLED 3). 2. U pcientů s vysokým rizikem terotrombózy (skóre GRACE > 118) může být nezbytné použití jednoho protidestičkového léku (spíše clopidogrelu), zejmén pokud je riziko krvácení přijtelné (HAS-BLED < 3). 3. DAPT bez kombince s ntikogulční léčbou může být lterntivou u pcientů s nízkým skóre CHA 2 DS 2 -VASc ( 1), le vysokým reziduálním rizikem terotrombózy (skóre GRACE > 118). 4. Pokud by byl indikován léčb NPA, je vhodnější dát přednost inhibitorům fktoru X vzhledem k tomu, že u dbigtrnu byl zjištěn mlý, le nevýznmný nárůst rizik infrktu myokrdu. To všk musí být posuzováno i vzhledem k celkovému klinickému účinku dbigtrnu (který nebyl u dbigtrnu ovlivněn). 5. Pokud by byl indikován dbigtrn, je vhodnější dát přednost nižší dávce (110 mg 2 denně) v kombinci s nižší dávkou kyseliny cetylslicylové nebo clopidogrelem. 6. Ultrnízká dávk rivroxbnu (2,5 mg 2 denně nebo 5 mg 2 denně) v kombinci s DAPT nebyl u FS hodnocen v součsné době nemůže být doporučen. AKS kutní koronární syndrom; DAPT duální protidestičková léčb; DES lékový stent. 12 Pcienti podstupující urgentní chirurgický výkon Pokud je nutný urgentní zákrok, podávání NPA by mělo být přerušeno. Chirurgický výkon nebo jiná intervence by měly být, pokud je to možné, odloženy lespoň 12 hodin ideálně 24 hodin po poslední dávce. Zhodnocení běžných kogulčních testů (PTT u přímých inhibitorů trombinu, PT u inhibitorů fktoru X) nebo specifických kogulčních testů (dilutovný trombinový čs u přímých inhibitorů trombinu, chromogenní metody stnovení nti-x u inhibitorů fktoru X) může být zváženo, pokud je nejistý frmkokinetický ústup ntikogulčního účinku (npř. renální insuficience nebo jiné přidružené fktory). Tto strtegie nebyl nikdy hodnocen v klinické studii, proto nemůže být doporučen pro rutinní použití. 13 Pcienti s fibrilcí síní ischemickou chorobou srdeční Kombince FS ischemické choroby srdeční je v klinické prxi běžná. Pro tuto klinickou situci bohužel nemáme dosttek dt, bychom mohli nvrhnout optimální postup. Nvíc do hry vstoupil nová ntigregnci, která se objevil n trhu pro léčbu kutních koronárních syndromů (AKS), t vnesl ještě více nejistoty do kombinovného užívání společně s VKA nebo NPA u pcientů s AKS FS. Pro lepší přehlednost jsme se rozhodli definovt tři různé scénáře s několik různými subscénáři nvrhli jsme pro kždý prktická doporučení: (i) léčb AKS u pcient s FS užívjícího NPA; (ii) léčb pcient s recentním AKS (< jeden rok), u kterého je nově zjištěn FS (tbulk 11); (iii) vznik FS u pcient s nmnézou ischemické choroby srdeční, který všk neproděll AKS v posledním roce (tbulk 12). Vzhledem ke komplexnosti těchto doporučení odkzujeme n původní dokument v plném znění. Typ dávkování ntikogulční léčby stejně jko jednoduchou versus duální protidestičkovou léčbu v kombinci s NPA její trvání je třeb indikovt zcel individuálně. Je nutné získt dlší dt, která všk mohou dále změnit léčebné možnosti. Tbulk 12 Doporučení pro nově vzniklou FS u pcientů se strším AKS v nmnéze (> 1 rok) 1. Jelikož jsou VKA v monoterpii účinnější než ASA po AKS, je ntikogulční léčb bez přidání protidestičkového léku povžován z dosttečnou pro většinu nemocných s FS stbilní ICHS. 2. Protože výhody NPA oproti VKA budou prvděpodobně zchovány u pcientů se stbilní ICHS FS, mohou být NPA bezpečnou účinnou lterntivou VKA. 3. Obecně není upřednostňován žádný příprvek oproti osttním NPA, přestože u dbigtrnu byl zjištěn mlý nárůst rizik infrktu myokrdu (ovšem bez ovlivnění celkového klinického účinku) 4. Pokud je zvolen dbigtrn, je vhodnější použití nižší dávky (110 mg 2 denně) plus nižší dávky ASA (nebo clopidogrelu v přípdě lergie n ASA), to zejmén u pcientů s vyšším rizikem terotrombózy nižším rizikem krvácení. AKS kutní koronární syndrom; ASA kyselin cetylslicylová; ICHS ischemická chorob srdeční. 14 Krdioverze u pcientů léčených novými perorálními ntikogulncii Nejsou k dispozici žádná prospektivní dt týkjící se bezpečnosti krdioverze při léčbě NPA. Subnlýzy dt ze studií RE-LY, ROCKET-AF ARISTOTLE neprokázly rozdíl v počtu cévních mozkových příhod nebo systémové embolizce. Výskyt cévních mozkových příhod byl srovntelný s předcházejícími studiemi s jinými formmi ntikogulční léčby, s použitím nebo bez použití trnsezofgeální echokrdiogrfie (TEE). Protože není k dispozici žádný kogulční test, který by poskytl informci o účinné ntikogulci v posledních třech týdnech při léčbě NPA, protože dherence pcientů k léčbě se může lišit, je nprosto nezbytné se otevřeně pcient zeptt n dodržování léčby v posledních týdnech zpst jeho/její odpověď do dokumentce. Pokud je možno spolehlivě potvrdit dodržování léčby NPA, je prvděpo-