Souhrn údajů o přípravku. Jedna odměrná lžička obsahuje azithromycinum dihydricum odpovídající azithromycinum 500 mg.

Transkript

1 Sp.zn. sukls116809/2013 Souhrn údajů o přípravku 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Azitromycin Sandoz 500 mg granule na lžičce granule pro perorální suspenzi na odměrné lžičce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna odměrná lžička obsahuje azithromycinum dihydricum odpovídající azithromycinum 500 mg. Pomocné látky: 122 mg aspartam, 2,23 mmol (neboli 51,3 mg) sodíku, 1,39 g sacharosy a maltodextrin (bramborový) (obsahuje glukosu a siřičitan). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Granule pro perorální suspenzi na odměrné lžičce. Bílé až žlutavě hnědé granule jsou zabaleny na plastové lžičce, která je potažena mikroperforovanou fólií. Granule se během přípravy změní na bílou až žlutavě hnědou kaši. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Azitromycin Sandoz 500 mg granule na lžičce je indikován k léčbě následujících bakteriálních infekcí, pokud jsou způsobeny bakteriemi citlivými na azithromycin u pacientů se známou přecitlivělostí na β- laktamová antibiotika nebo pokud by β-laktamová antibiotika nebyla vhodná z jiných důvodů (viz body 4.4 a 5.1): - akutní bakteriální sinusitida (odpovídajícím způsobem diagnostikovaná) - akutní bakteriální otitis media (odpovídajícím způsobem diagnostikovaná) - faryngitida, tonzilitida - akutní exacerbace chronické bronchitidy (odpovídajícím způsobem diagnostikovaná) - mírná až středně těžká komunitní pneumonie - infekce kůže a měkkých tkání - nekomplikovaná uretritida a cervicitida způsobené Chlamydia trachomatis Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení pro správné používání antibakteriálních látek.

2 4.2 Dávkování a způsob podání Děti a dospívající s tělesnou hmotností nad 45 kg a dospělí, včetně starších pacientů: Celková dávka azithromycinu je mg, jež má být podána během tří dnů (jedna 500 mg lžička jednou denně). Při nekomplikovaných infekcích genitálu způsobených Chlamydia trachomatis je dávka mg (dvě 500 mg lžičky) ve formě jediné perorální dávky. Pro léčbu faryngitidy způsobené Streptococcus pyogenes a k profylaxi akutní revmatické horečky je lékem první volby penicilin. Pacienti s poruchou funkce ledvin: U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace 10 až 80 ml/min) není úprava dávky nutná (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná. Azithromycin je metabolizován játry a vylučován žlučí, proto se nemá podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.4). Způsob podání: Azitromycin Sandoz 500 mg granule na lžičce je určen pouze k perorálnímu podání Pomocí nůžek rozstřihněte zapečetěný hliníkový sáček podél zvlněného okraje. Dávejte pozor, abyste nepoškodili lžičku uvnitř sáčku. Poznámka: po otevření hliníkového sáčku kryjícího lžičku je možné vidět malé množství prášku. To však nemá na účinnost přípravku žádný vliv. Po odstranění obalu se přípravek Azitromycin Sandoz 500 mg granule na lžičce vloží do sklenice s vodou, aniž by se odstraňovala mikroperforovaná fólie kryjící lžičku. Voda má pokrývat všechny granule pro perorální suspenzi na odměrné lžičce. Voda prostoupí mikroperforovanou fólií a přemění granule na tuhou kaši. Po 30 sekundách se lžička z vody vyjme a mikroperforovaná fólie se sloupne. Kaše má být podána ihned poté. Azitromycin Sandoz 500 mg granule na lžičce má být podáván v jedné denní dávce. Azitromycin Sandoz 500 mg granule na lžičce lze užívat s jídlem. 4.3 Kontraindikace Používání tohoto přípravku je kontraindikováno u pacientů s hypersenzitivitou na azithromycin, erythromycin, jakékoli makrolidové nebo ketolidové antibiotikum nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (viz body 4.4 a 6.1). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Stejně jako u erythromycinu a jiných makrolidů byly hlášeny vzácné závažné alergické reakce, včetně angioedému a anafylaxe (vzácně fatální). Některé z těchto nežádoucích účinků azithromycinu vedly k recidivujícím příznakům a vyžadovaly delší období sledování a léčby.

3 Jelikož hlavní cestou eliminace azithromycinu jsou játra, má se azithromycin podávat pacientům s významným onemocněním jater opatrně. U azitromycinu byly hlášeny případy fulminantní hepatitidy potenciálně vedoucí k život ohrožujícímu selhání jater (viz bod 4.8). Někteří z těchto pacientů mohli mít stávající chorobu jater nebo mohli užívat jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Při výskytu projevů a symptomů dysfunkce jater, jako je rychlý vznik astenie spojené se žloutenkou, tmavou močí, sklonem ke krvácení nebo hepatickou encefalopatií, je třeba ihned provést vyšetření/funkční testy jater. Pokud se dysfunkce jater objeví, je třeba podávání azithromycinu ukončit. U pacientů léčených deriváty ergotaminu byl současným podáváním některých makrolidových antibiotik vyvolán ergotismus. Ohledně možnosti interakce mezi deriváty ergotaminu a azithromycinem nejsou k dispozici žádné údaje. Kvůli teoretické možnosti ergotismu by se však azithromycin a ergotové deriváty současně podávat neměly. Stejně jako u jiných antibiotických přípravků se doporučuje sledování projevů superinfekce necitlivými organismy, včetně hub. Průjem související s Clostridium difficile (Clostridium difficile associated diarrhoea - CDAD) byl hlášen při podávání téměř všech antibakteriálních látek, včetně azithromycin, přičemž jeho závažnost se může pohybovat od mírného průjmu po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními látkami narušuje normální flóru tlustého střeva, což vede k přerůstání C. difficile. C. difficile vytváří toxiny A a B, které přispívají k rozvoji CDAD. Kmeny C. difficile vytvářející hypertoxin vedou k vyšší morbiditě a mortalitě, jelikož tyto infekce mohou být refrakterní vůči antimikrobiální léčbě a mohou vyžadovat kolektomii. Na CDAD se musí myslet u všech pacientů, kteří mají po podání antibiotik průjem. Je nutno pečlivě odebrat anamnézu, protože výskyt CDAD byl hlášen i po více než 2 měsících po podání antibakteriálních látek. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace < 10 ml/min) byl pozorován 33% vzestup systémové expozice azithromycinu (viz bod 5.2). Repolarizace a QT interval představující riziko vzniku srdečních arytmií a torsades de pointes, byly pozorovány při léčbě jinými makrolidy včetně azithromycinu (viz bod 4.8). Jelikož následující situace mohou vést ke zvýšenému riziku komorových arytmií (včetně torsade de pointes), což může vést k srdeční zástavě, musí se azithromycin používat s opatrností u pacientů s trvajícími proarytmickými stavy (zvláště u žen a starších osob), jako jsou pacienti: - s vrozeným nebo doloženým prodloužením intervalu QT. - současně léčených jinými léčivými látkami, o nichž je známo, že prodlužují interval QT, jako jsou antiarytmika třídy IA (chinidin a prokainamid) a třídy III (dofetilid, amiodaron a sotalol), cisaprid a terfenadin; antipsychotika, jako je pimozid; antidepresiva, jako je citalopram; a fluorované chinolony, jako je moxifloxacin a levofloxacin. - s poruchou rovnováhy elektrolytů, zejména v případech hypokalemie a hypomagnezemie. - s klinicky relevantní bradykardií, srdeční arytmií nebo závažnou srdeční nedostatečností. U pacientů léčených azithromycinem byly hlášeny exacerbace symptomů myasthenie gravis a nový nástup syndromu myasthenie (viz bod 4.8). Bezpečnost a účinnost při prevenci nebo léčbě Mycobacterium Avium Complex u dětí nebyla stanovena.

4 Azitromycin Sandoz 500 mg granule na lžičce: Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktosy, malabsorpcí glukosy a galaktosy nebo s nedostatkem sacharázy-isomaltázy by tento přípravek neměli užívat, protože obsahuje sacharosu (1,39 g na dávku). Přípravek Azitromycin Sandoz 500 mg granule na lžičce, granule pro perorální suspenzi na odměrné lžičce obsahuje aspartam a jeho podávání je třeba se vyhnout u pacientů s fenylketonurií. Přípravek Azitromycin Sandoz 500 mg granule na lžičce obsahuje 2,23 mmol sodíku v jedné dávce. To je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s omezeným přísunem sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Antacida: Ve farmakokinetické studii zkoumající účinky současného podání antacid s azithromycinem nebyl žádný účinek na celkovou biologickou dostupnost pozorován, i když se maximální sérové koncentrace snížily přibližně o 25 %. U pacientů léčených jak azithromycinem, tak antacidy, se tyto léčivé látky nesmějí užívat současně. Cetirizin: U zdravých dobrovolníků současné podávání 5denního režimu azithromycinu s cetirizinem v dávce 20 mg v ustáleném stavu nevedlo k žádné farmakokinetické interakci ani k žádným významným změnám intervalu QT. Didanosin (Dideoxyinosin): Nezdá se, že by současné podávání 1200 mg/den azithromycinu se 400 mg/den didanosinu u 6 HIV-pozitivních osob v porovnání s placebem ovlivňovalo farmakokinetiku didanosinu v ustáleném stavu. Digoxin: (substráty P-gp) Bylo hlášeno, že současné podávání makrolidových antibiotik, včetně azithromycinu, se substráty P- glykoproteinu, jako je digoxin, vede ke zvýšeným sérovým hladinám substrátu P-glykoproteinu. Pokud se tedy azithromycin a substráty P-gp, jako je dioxin, podávají současně, je nutno mít na zřeteli možnost zvýšených sérových koncentrací takového substrátu. Zidovudin: Jednorázové dávky 1000 mg a opakované dávky 1200 mg nebo 600 mg azithromycinu měly jen malý vliv na plasmatickou farmakokinetiku nebo vylučování močí zidovudinu či jeho glukuronidovaného metabolitu. Podávání azithromycinu však zvyšovalo koncentrace fosforylovaného zidovudinu, což je klinicky aktivní metabolit, v mononukleárech periferní krve. Klinický význam tohoto zjištění není jasný, avšak může být pro pacienty přínosem. Azithromycin významně neinteraguje se systémem jaterního cytochromu P450. Nemá se za to, že vstupuje do farmakokinetických lékových interakcí pozorovaných u erythromycinu a dalších makrolidů. Indukce nebo inaktivace jaterního cytochromu P450 prostřednictvím komplexu cytochrom-metabolit se u azithromycinu nevyskytuje. Ergotové deriváty:kvůli teoretické možnosti ergotismu se současné podávání azithromycinu a ergotových derivátů nedoporučuje (viz bod 4.4). Byly provedeny farmakokinetické studie mezi azithromycinem a následujícími léky, o nichž je známo, že podstupují významnou metabolizaci zprostředkovanou cytochromem P450.

5 Atorvastatin: Současné podávání atorvastatinu (10 mg denně) a azithromycinu (500 mg denně) nenarušovalo plasmatické koncentrace atorvastatinu (založeno na stanovení inhibice HMG CoAreduktázy). Nicméně u pacientů užívajících azithromycin se statiny byly v poregistračním období hlášeny případy rhabdomyolýzy. Karbamazepin: Ve farmakokinetické interakční studii u zdravých dobrovolníků nebyly u pacientů současně užívajících azithromycin pozorovány žádné významné účinky na plasmatické hladiny karbamazepinu ani jeho aktivního metabolitu. Cimetidin: Ve farmakokinetické studii zkoumající účinky jediné dávky cimetidinu, podané 2 hodiny před azithromycinem, na farmakokinetiku azithromycinu nebylo pozorováno žádné narušení farmakokinetiky azithromycinu. Perorální antikoagulancia kumarinového typu: Ve farmakokinetické interakční studii azithromycin nenarušoval antikoagulační účinky jednorázové dávky 15 mg warfarinu podané zdravým dobrovolníkům. Existují poregistrační hlášení potencované antikoagulace po současném podání azithromycinu a perorálních antikoagulancií kumarinového typu. I když příčinná souvislost nebyla prokázána, je třeba věnovat pozornost frekvenci sledování protrombinového času, pokud se u pacientů léčených perorálními antikoagulancii kumarinového typu používá azithromycin. Cyklosporin: Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, jimž se 3 dny podávala perorální dávka azithromycinu 500 mg/den a poté se jim podala jedna perorální dávka 10 mg/kg cyklosporinu, bylo zjištěno, že výsledné hodnoty C max a AUC 0-5 cyklosporinu byly významně zvýšeny. V důsledku toho je třeba zvýšené opatrnosti před zvažováním současného podávání těchto léčiv. Pokud je současné podávání těchto léčiv nezbytné, je třeba hladiny cyklosporinu sledovat a dávky dle toho upravit. Efavirenz: Současné podávání jednorázové dávky 600 mg azithromycinu a 400 mg efavirenzu denně po 7 dní nevedlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím. Flukonazol: Současné podání jednorázové dávky 1200 mg azithromycinu nenarušovalo farmakokinetiku jednorázové dávky 800 mg flukonazolu. Celková expozice a biologický poločas azithromycinu nebyly současným podáváním flukonazolu změněny, avšak byl pozorován klinicky nevýznamný pokles C max (18 %) azithromycinu. Indinavir: Současné podání jednorázové dávky 1200 mg azithromycinu nemělo na farmakokinetiku indinaviru podávaného v dávce 800 mg třikrát denně po dobu 5 dní statisticky významný vliv. Methylprednizolon: Ve farmakokinetické interakční studii u zdravých dobrovolníků neměl azithromycin na farmakokinetiku methylprednizolonu žádný významný účinek. Midazolam: U zdravých dobrovolníků nezpůsobilo současné podávání azithromycinu v dávce 500 mg/den po dobu 3 dní klinicky významné změny farmakokinetiky ani farmakodynamiky jednorázové dávky 15 mg midazolamu. Nelfinavir: Současné podávání azithromycinu (1200 mg) a nelfinaviru v ustáleném stavu (750 mg třikrát denně) vedlo ke zvýšeným koncentracím azithromycinu. Žádné klinicky významné nežádoucí účinky nebyly pozorovány a úprava dávky není nutná.

6 Rifabutin: Současné podávání azithromycinu a rifabutinu neovlivnilo sérové koncentrace žádného z těchto léčiv. U pacientů současně léčených azithromycinem a rifabutinem byla pozorována neutropenie. I když neutropenie byla spojena s podáváním rifabutinu, příčinná souvislost s kombinací s azithromycinem nebyla prokázána (viz bod 4.8). Sildenafil: U normálních zdravých mužských dobrovolníků nebyl prokázán účinek azithromycinu (500 mg denně po dobu 3 dní) na AUC a C max sildenafilu nebo jeho hlavního metabolitu přítomného v oběhu. Terfenadin: Farmakokinetické studie nehlásily žádné důkazy interakce mezi azithromycinem a terfenadinem. Vzácně byly hlášeny případy, u kterých možnost takové interakce nebylo možno zcela vyloučit; avšak specifický důkaz, že k takové interakci došlo neexistuje. Theofylin: Současné podávání azithromycinu a theofylinu zdravým dobrovolníkům neposkytlo žádné důkazy o klinicky významných farmakokinetických interakcích. Triazolam: U 14 zdravých dobrovolníků současné podávání azithromycinu v dávce 500 mg 1. den a 250 mg 2. den s 0,125 mg triazolamu 2. den nemělo v porovnání s triazolamem a placebem na farmakokinetické proměnné triazolamu významný vliv. Trimethoprim/sulfamethoxazol: Současné podávání trimethoprimu/sulfamethoxazolu (160 mg/800 mg) po dobu 7 dní s azithromycinem v dávce 1200 mg 7. den nemělo žádný významný vliv na maximální koncentrace, celkovou expozici ani vylučování do moči ani trimethoprimu, ani sulfamethoxazolu. Sérové koncentrace azithromycinu byly podobné sérovým koncentracím pozorovaným v jiných studiích. Farmakokinetická interakční studie prokázala, že 5denní léčba perorálním azithromycinem (500 mg první den, následně 250 mg denně) nemělo významný vliv na farmakokinetické parametry (AUC, C max, T max ) ethinylestradiolu a levonorgestrelu. Absorpce perorálních kontraceptiv z gastrointestinálního traktu zjevně nebyla narušena. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Ohledně podávání azithromycinu těhotným ženám nejsou k dispozici odpovídající údaje. Ve studiích reprodukční toxicity na zvířatech bylo prokázáno, že azithromycin prostupuje placentou, ale žádné teratogenní účinky nebyly pozorovány. Bezpečnost azithromycinu, pokud jde o podávání této léčivé látky v těhotenství, nebyla potvrzena. Proto má být azithromycin používán v těhotenství pouze, pokud přínosy převáží nad riziky. Kojení Bylo hlášeno, že se azithromycin vylučuje do lidského mateřského mléka, nicméně odpovídající a dobře kontrolované klinické studie u kojících žen, které by charakterizovaly farmakokinetiku vylučování azithromycinu do lidského mateřského mléka, neexistují. Fertilita

7 Ve studiích fertility provedených na potkanech byla po podávání azithromycinu zaznamenána snížená míra zabřeznutí. Relevance tohoto zjištění pro lidi není známa. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nejsou k dispozici žádné údaje naznačující, že by azithromycin mohl mít vliv na pacientovu schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Níže uvedená tabulka uvádí nežádoucí účinky zjištěné během klinických studií a po uvedení léčivé látky na trh podle třídy orgánových systémů a četnosti. Seskupení dle četnosti je definováno podle následující konvence: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/ až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky možná nebo pravděpodobně související s azithromycinem na základě zkušeností z klinických studií a poregistračního sledování: Infekce a infestace Méně časté: kandidóza, vaginální infekce, pneumonie, plísňová infekce, bakteriální infekce, faryngitida, gastroenteritida, respirační porucha, rinitida, orální kandidóza Není známo: pseudomembranózní kolitida (viz bod 4.4) Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: leukopenie, neutropenie, eozinofilie Není známo: trombocytopenie, hemolytická anémie Poruchy imunitního systému Méně časté: angioedém, hypersenzitivita Není známo: anafylaktická reakce (viz bod 4.4) Poruchy metabolismu a výživy Méně časté: anorexie Psychiatrické poruchy Méně časté: nervozita, insomnie Vzácné: agitovanost Není známo: agresivita, úzkost, delirium, halucinace Poruchy nervového systému Časté: bolesti hlavy Méně časté: závrať, somnolence (ospalost), dysgeuzie (poruchy chuti), parestezie Není známo: synkopa, křeče, hypoestezie, psychomotorická hyperaktivita, anosmie, ageuzie (ztráta chuti), parosmia, myasthenia gravis (viz bod 4.4)

8 Poruchy oka Méně časté: poruchy zraku Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: ušní poruchy, vertigo Není známo: zhoršení sluchu, včetně hluchoty a/nebo tinnitu Srdeční poruchy Méně časté: palpitace Není známo: Torsade de pointes (viz bod 4.4), arytmie (viz bod 4.4) včetně komorové tachykardie, prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu (viz bod 4.4) Cévní poruchy Méně časté: Není známo: návaly horka hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: dyspnoe, epistaxe Gastrointestinální poruchy Velmi časté: průjem Časté: zvracení, bolesti břicha, nauzea Méně časté: zácpa, flatulence, dyspepsie, gastritida, dysfagie, abdominální distenze, sucho v ústech, říhání, vředy v ústech, hypersekrece slin Není známo: pankreatitida, změny barvy jazyka Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: abnormální jaterní funkce, cholestatická žloutenka Není známo: selhání jater (které vzácně vedlo k úmrtí) (viz bod 4.4), fulminantní hepatitida, nekróza jater Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: vyrážka, pruritus, kopřivka, dermatitida, suchá kůže, hyperhydróza Vzácné: fotosenzitivní reakce Není známo: Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté: osteoartritida, myalgie, bolesti zad, bolesti šíje Není známo: artralgie Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: dysurie, bolesti ledvin Není známo: akutní selhání ledvin, intersticiální nefritida Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: metroragie, poruchy varlat Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

9 Méně časté: Vyšetření Časté: Méně časté: edém, astenie, malátnost, únava, otok obličeje, bolesti na hrudi, pyrexie, bolesti, periferní edém pokles počtu lymfocytů, zvýšení počtu eosinofilů, pokles hladiny hydrogenuhličitanu v krvi, zvýšení počtu basofilů, zvýšení počtu monocytů, zvýšení počtu neutrofilů zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy, zvýšení hladiny alaninaminotransferázy, zvýšení hladiny bilirubinu v krvi, zvýšení hladiny močoviny v krvi, zvýšení hladiny kreatininu v krvi, abnormální hladiny draslíku v krvi, zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení hladiny chloridů, zvýšení hladiny glukózy, zvýšení počtu krevních destiček, pokles hematokritu, zvýšení hladiny hydrogenuhličitanu, abnormální hladiny sodíku Nežádoucí účinky případně nebo pravděpodobně související s profylaxí a léčbou infekcí vyvolaných Mycobacterium Avium Komplex založené na zkušenostech z klinických hodnocení a poregistračního sledování. Tyto nežádoucí účinky se liší od nežádoucích účinků hlášených u formulací s okamžitým uvolňováním nebo s prodlouženým uvolňováním, ať už jde o typ nebo četnost: Poruchy metabolismu a výživy Časté: anorexie Poruchy nervového systému Časté: závrať, bolesti hlavy, parestezie, dysgeuzie (poruchy chuti) Méně časté: hypoestezie Poruchy oka Časté: poruchy zraku Poruchy ucha a labyrintu Časté: hluchota Méně časté: zhoršený sluch, tinnitus Srdeční poruchy Méně časté: palpitace Gastrointestinální poruchy Velmi časté: průjem, bolesti břicha, nauzea, flatulence, abdominální diskomfort, řídká stolice Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: hepatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka, pruritus Méně časté: Stevens-Johnsonův syndrom, fotosenzitivní reakce Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: artralgie

10 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: únava Méně časté: astenie, malátnost Hlášení podezření na nežádoucí účinek Hlášení podezření na nežádoucí účinek po registraci léčivých přípravků je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Nežádoucí příhody, k nimž docházelo při vyšších než doporučených dávkách, byly podobné nežádoucím příhodám pozorovaným při normálních dávkách. Při předávkování jsou indikována obecná symptomatická a podpůrná opatření podle potřeby. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Celkové vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikacii; makrolidy; azithromycin, ATC kód: J01FA10 Mechanismus účinku Azithromycin je azalid, což je podtřída makrolidových antibiotik. Vazbou na 50S podjednotku ribosomu azithromycin brání translokaci peptidového řetězce z jedné strany ribosomu na druhou. Následkem toho se v citlivých organismech blokuje syntéza proteinů závislá na RNA. Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky U azithromycinu je AUC/MIC hlavním parametrem vztahu farmakokinetiky/farmakodynamiky, který nejlépe koreluje s jeho účinností. Mechanismus rezistence Rezistence na azithromycin může být inherentní nebo získaná. U bakterií jsou tři hlavní mechanismy rezistence: změna cílového místa, změna transportu antibiotika a modifikace antibiotika. Mezi Streptococcus pneumoniae, beta-hemolytickým streptokokem skupiny A, Enterococcus faecalis a Staphylococcus aureus, včetně methicilin rezistentního S. aureus (MRSA), existuje na erythromycin, azithromycin, další makrolidy a linkosamidy úplná zkřížená rezistence.

11 Hraniční koncentrace EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Patogeny citlivý (mg/l) rezistentní (mg/l) Staphylococcus spp. 1 > 2 Streptococcus spp. (skupiny A, B, C, G) 0,25 > 0,5 Streptococcus pneumonie 0,25 > 0,5 Haemophilus influenzae 0,12 > 4 Moraxella catarrhalis 0,25 > 0,5 Neisseria gonorrhoeae 0,25 > 0,5 Pro atypické patogeny, proti nimž azithromycin vykázal klinicky významnou účinnost, jako je Chlamydia spp., komplex Mycobacterium avium, Mycoplasma spp., Borrelia spp. a Helicobacter pylori, v současnosti žádné doporučené hraniční koncentrace EUCAST neexistují. Citlivost Prevalence získané rezistence se může geograficky a v čase lišit, přičemž jsou potřebné místní informace o rezistenci, zejména při léčení závažných infekcí. Tato informace poskytuje pouze přibližné vodítko ohledně pravděpodobnosti, že organismus bude na azithromycin citlivý. V případě potřeby je třeba vyhledat poradu s odborníkem, pokud místní prevalence rezistence je taková, že užitečnost léčiva je přinejmenším u některých typů infekcí sporná. Patogeny, u nichž může být rezistence problém: prevalence rezistence je rovna nebo vyšší než 10 % v nejméně jedné ze zemí Evropské unie. Tabulka: antimikrobiální spektrum azithromycinu Běžně citlivé druhy Aerobní gramnegativní mikroorganismy Haemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis* Neisseria gonorrhoeae Další mikroorganismy Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Legionella spp. Mycobacterium avium Mycoplasma pneumonia* Druhy, u kterých může být získaná rezistence problém Aerobní grampozitivní mikroorganismy Staphylococcus aureus* (citlivý na methicilin) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* (středně citlivý na erythromycin) Další mikroorganismy Ureaplasma urealyticum

12 Inherentně rezistentní organismy Aerobní grampozitivní mikroorganismy Staphylococcus MRSA, MRSE Streptococcus pneumoniae kmeny rezistentní na penicilin Aerobní gramnegativní mikroorganismy Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp. Anaerobní mikroorganismy Skupina Bacteroides fragilis * Klinická účinnost je prokázána citlivými izolovanými organismy ve schválených klinických indikacích. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Biologická dostupnost azithromycinu po perorálním podání je přibližně 37 %. Maximálních plasmatických hladin se dosahuje 2 až 3 hodiny po užití léčivého přípravku. Distribuce Po perorálním podání se azithromycin distribuuje do celého těla. Farmakokinetické studie jasně prokázaly, že azithromycin dosahuje vyšších hladin ve tkáních, než v plasmě (až 50násobek maximálních pozorovaných koncentrací v plasmě). To ukazuje, že látka se ve tkáních váže ve významném množství. Koncentrace v infikovaných tkáních, jako jsou plíce, tonzily a prostata jsou po jednorázové dávce 500 mg vyšší, než MRC90 nejčastěji se vyskytujících patogenů. Vazba azithromycinu na proteiny v séru je variabilní a mění se, v závislosti na sérové koncentraci, od 52 % při 0,05 mg/l do 12 % při 0,5 mg/l. Distribuční objem v ustáleném stavu je 31,1 l/kg. Eliminace Terminální plasmatický eliminační poločas úzce sleduje tkáňový depleční poločas trvající 2 až 4 dny. Přibližně 12 % intravenózně podané dávky azithromycinu se, za 3 dny, vyloučí nezměněno močí. Vysoké koncentrace nezměněného azithromycinu byly nalezeny v lidské žluči. V ní bylo rovněž detekováno 10 metabolitů (vzniklých N- a O- demethylací, hydroxylací desosaminu a aglykonových kruhů a rozštěpením kladinosového konjugátu). Porovnání kapalinových chromatografických a mikrobiologických vyhodnocovacích metod prokazuje, že tyto metabolity jsou mikrobiologicky inaktivní. Ve zvířecích modelech byly vysoké koncentrace azithromycinu nalezeny ve fagocytech. Rovněž bylo prokázáno, že během aktivní fagocytózy se uvolňují vyšší koncentrace azithromycinu než během inaktivní fagocytózy. U zvířecích modelů bylo prokázáno, že tento proces přispívá akumulaci azithromycinu v infikované tkáni. Farmakokinetika u zvláštních populací Renální insuficience Po jednorázové perorální dávce 1 g azithromycinu se střední hodnoty C max a AUC u subjektů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace 10 až 80 ml/min) v porovnání s normální funkcí ledvin (GFR > 80 ml/min) zvýšily o 5,1, respektive o 4,2 %. U osob

13 s těžkou poruchou funkce ledvin se v porovnání s normálem střední hodnoty C max a AUC zvýšily o 61, respektive o 33 %. Jaterní insuficience U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nejsou žádné důkazy o výrazné změně sérové farmakokinetiky azithromycinu v porovnání s normální funkcí jater. U těchto pacientů se zdá, že dochází ke zvýšení vylučování azitromycinu do moči, snad jako kompenzace snížené jaterní clearance. Starší osoby Farmakokinetika azithromycinu u starších mužů byla podobná farmakokinetice u mladých dospělých; avšak u starších žen, ačkoli byly pozorovány vyšší maximální koncentrace (zvýšené o 30 až 50 %), nedošlo k žádné významné akumulaci. Děti a dospívající Farmakokinetika byla hodnocena u dětí ve věku 4 měsíce až 15 let, které užívaly tobolky, granule nebo suspenzi. Při dávce 10 mg/kg 1. den následované 5 mg/kg 2. až 5. den je dosažená C max mírně nižší než u dospělých s 224 μg/l u dětí ve věku 0,6 až 5 let a po 3 dnech podávání a 383 μg/l u dětí ve věku 6 až 15 let. t 1/2 s hodnotou 36 h u starších dětí byl v rozmezí očekávaném pro dospělé. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V testech na zvířatech, při kterých použité dávky dosahovaly 40násobku klinických terapeutických dávek, bylo zjištěno, že azithromycin způsoboval reverzibilní fosfolipidózu, ale zpravidla nebyly pozorovány žádné skutečné toxikologické následky, které by s tímto jevem byly spojeny. Relevance tohoto zjištění pro lidi léčené azithromycinem v souladu s doporučeními není známa. Elektrofyziologická šetření prokázala, že azithromycin prodlužuje interval QT. Mutagenní potenciál V in-vitro a in-vivo testovacích modelech nebyl nalezen žádný důkaz potenciálu ke genetickým a chromosomovým mutacím. Reprodukční toxicita Ve studiích embryotoxicity na myších a potkanech nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. U potkanů vedly dávky azithromycinu 100 a 200 mg/kg tělesné hmotnosti/den k mírné retardaci fetální osifikace a přírůstku matek na váze. V peri-/postnatálních studiích na potkanech byly po léčbě azithromycinem v dávce 50 mg/kg/den a vyšší, pozorovány mírné retardace tělesného vývoje a zpoždění rozvoje reflexů. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Azitromycin Sandoz 500 mg granule na lžičce obsahuje gelanovou klovatinu (E418), sacharosu, karamelové aroma, aspartam (E951), fosforečnan sodný (E339), střední nasycené triacylglyceroly a mannitol (E421).

14 Karamelové aroma obsahuje: přírodně identické aromatické látky, přírodní aromatické látky, maltodextrin (bramborový) (obsahující glukosu a siřičitan), arabskou gumu (E414), triacetin (E1518) a maltol. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Plastová lžička (polypropylen) obsahující granule je potažena mikroperforovanou plastovou fólií (polyester). Každá odměrná lžička je uzavřena v hliníkovém sáčku sestávajícím z hliníkové fólie potažené polypropylenem a orientovaným polyamidem uvnitř a PETP zvenčí. Velikosti balení: Azitromycin Sandoz 500 mg granule na lžičce 3 odměrné lžičky 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sandoz s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 15/639/12-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXT