Azibiot NEO 250 mg Jedna potahovaná tableta obsahuje azithromycinum 250 mg (jako azithromycinum dihydricum).

Transkript

1 Sp. zn. sukls94679/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Azibiot NEO 250 mg Azibiot NEO 500 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Azibiot NEO 250 mg Jedna potahovaná tableta obsahuje azithromycinum 250 mg (jako azithromycinum dihydricum). Azibiot NEO 500 mg Jedna potahovaná tableta obsahuje azithromycinum 500 mg (jako azithromycinum dihydricum). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Azibiot NEO 250 mg: bílé nebo téměř bílé potahované tablety ve tvaru tobolky (délka: 13,8 14,2 mm, šířka: 6,3 6,7 mm, výška: 4,4 5,3 mm), s označením S19 na jedné straně a hladké na druhé straně. Azibiot NEO 500 mg: bílé nebo téměř bílé potahované tablety ve tvaru tobolky (délka: 16,7-17,3 mm, šířka: 8,2-8,8 mm, výška: 6,0-6,8 mm), s označením S5 na jedné straně a s půlicí rýhou na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Azibiot NEO je indikován k léčbě následujících bakteriálních infekcí vyvolaných mikroorganismy citlivými na azithromycin (viz body 4.4 a 5.1): - akutní bakteriální sinusitida (adekvátně diagnostikovaná) - akutní bakteriální otitis media (adekvátně diagnostikovaná) - faryngitida, tonzilitida - akutní exacerbace chronické bronchitidy (adekvátně diagnostikovaná) - mírná až středně těžká komunitní pneumonie - infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední závažnosti, např. folikulitida, celulitida, erysipel - nekomplikovaná uretritida a cervicitida vyvolaná Chlamydia trachomatis. Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se správného používání antibakteriálních látek. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Přípravek Azibiot NEO má být podáván v jedné denní dávce. Trvání léčby jednotlivých infekčních onemocnění je uvedeno níže.

2 Děti a dospívající s tělesnou hmotností nad 45 kg, dospělí a starší pacienti: Celková dávka je mg, podaná v dílčích dávkách 500 mg denně po dobu 3 dnů. Stejná celková dávka (1 500 mg) může být též podaná v období 5 dnů, první den 500 mg a druhý až pátý den 250 mg. V případě nekomplikované uretritidy nebo cervicitidy způsobené Chlamydia trachomatis se podává mg v jedné perorální dávce. Děti a dospívající s tělesnou hmotností do 45 kg: Přípravek Azibiot NEO ve formě tablet není vhodný pro pacienty s hmotností do 45 kg. Pro tuto skupinu pacientů jsou k dispozici vhodnější lékové formy. Starší pacienti: U starších pacientů se používá stejné dávkování jako u dospělých. Jelikož starší osoby mohou být pacienty s trvalým sklonem k arytmiím, doporučuje se zvláštní opatrnost s ohledem na riziko vzniku srdeční arytmie a torsade de pointes (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou funkce ledvin: U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ml/min) není nutná úprava dávky (viz bod 4.4). Je třeba opatrnosti při podávání azithromycinu pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 10 ml/min) (viz bod 4.4 a 5.2). Pacienti s poruchou funkce jater: U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky (Child-Pugh třídy A nebo B). Jelikož je azithromycin metabolizován játry a vylučován žlučí, má být podáván s opatrností pacientům se závažným jaterním onemocněním. Nebyly provedeny studie týkající se léčby těchto pacientů azithromycinem (viz bod 4.4). Způsob podání Tablety mohou být užívány s jídlem nebo bez jídla. Tablety se mají zapíjet vodou. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na azithromycin, erythromycin, jakékoliv makrolidové nebo ketolidové antibiotikum nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Tak jako po podání erythromycinu a jiných makrolidů, byly vzácně hlášeny závažné alergické reakce včetně angioneurotického edému a anafylaxe (vzácně fatální). Některé z těchto reakcí přivodily opakující se symptomy a vyžadovaly delší pozorování a léčbu. Jelikož se azithromycin eliminuje z organizmu hlavně játry, je třeba opatrnosti při užívání azithromycinu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. U azithromycinu byly hlášeny případy fulminantní hepatitidy potenciálně vedoucí k život ohrožujícímu selhání jater (viz bod 4.8). Někteří z pacientů mohli již dříve trpět onemocněním jater nebo mohli užívat jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Vyskytnou-li se příznaky a projevy dysfunkce jater, např. rychle se rozvíjející astenie spojená se žloutenkou, tmavá moč, sklon ke krvácení nebo jaterní encefalopatie, je třeba ihned stanovit hladiny jaterních enzymů nebo provést funkční vyšetření jater. Objeví-li se dysfunkce jater, má být podávání azithromycinu ukončeno. U pacientů, kterým jsou podávány námelové alkaloidy, dochází ke vzniku ergotismu způsobeného současným podáváním s některými makrolidovými antibiotiky. Ohledně možnosti interakce mezi

3 námelovými alkaloidy a azithromycinem nejsou k dispozici žádné údaje. Vzhledem k teoretické možnosti ergotismu však azithromycin a námelové alkaloidy nemají být současně podávány. Doporučuje se stejně jako u jiných antibiotik sledovat, zda se neobjeví známky superinfekce mikroorganismy, na něž přípravek neúčinkuje, např. mykotické infekce. Při užívání téměř všech antibakteriálních látek, včetně azithromycinu, byl hlášen průjem související s bakterií Clostridium difficile (CDAD), který může mít různě silné projevy od lehkého průjmu až po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními látkami mění běžnou flóru tlustého střeva, což vede k přerůstání C. difficile. C. difficile produkuje toxiny A a B, které přispívají k rozvoji CDAD. Kmeny C. difficile produkující hypertoxin mohou být odolné vůči antimikrobiální léčbě, zvyšují morbiditu i mortalitu pacientů a mohou si vyžádat až operativní řešení (kolektomie). CDAD je nutno vzít v úvahu u všech pacientů, kteří se k lékaři dostaví s průjmem po užívání antibiotik. Je nutné pečlivě vést lékařské záznamy o antimikrobiální léčbě, protože komplikace spojené s CDAD se mohou projevit i více než dva měsíce po terapii. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (Glomerular Filtration Rate [GFR] ml/min) není nutná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 10 ml/min) bylo pozorováno zvýšení systémové expozice azithromycinu až o 33 % (viz bod 5.2). Při léčbě ostatními makrolidy, včetně léčby azithromycinem, bylo pozorováno prodloužení doby srdeční repolarizace a intervalu QT, navozující riziko srdeční arytmie a torsade de pointes (viz bod 4.8). Protože takové stavy mohou vést ke zvýšenému riziku ventrikulární arytmie (včetně torsade de pointes), která může vyústit v zástavu srdce, má být azithromycin používán s opatrností u pacientů s trvalým sklonem k arytmiím (zvláště u žen a starších pacientů), stejně jako u pacientů: - s kongenitální nebo zaznamenanou prolongací intervalu QT - kteří v současnosti podstupují léčbu jinými léčivými látkami, o kterých je známo, že prodlužují interval QT, jako jsou antiarytmika třídy IA (chinidin a prokainamid) a třídy III (dofetilid, amiodaron a sotalol), cisaprid a terfenadin; antipsychotika, jako je pimozid; antidepresiva, jako je citalopram; a fluorochinolony, jako je moxifloxacin a levofloxacin - s narušenou rovnováhou elektrolytů, zejména v případě hypokalemie a hypomagnesemie - s klinicky relevantní bradykardií, srdeční arytmií nebo závažnou srdeční insuficiencí. U pacientů prodělávajících léčbu azithromycinem byly hlášeny exacerbace symptomů myasthenia gravis a nový výskyt myasthenického syndromu (viz bod 4.8). Streptokokové infekce: Penicilin je obvykle první volbou pro léčbu faryngitidy/tonzilitidy způsobené Streptococcus pyogenes a také při profylaxi akutní revmatické horečky. Azithromycin je obecně účinný proti streptokokům v orofaryngu, ale nejsou k dispozici žádné údaje, které dokládají účinnost azithromycinu v prevenci akutní revmatické horečky. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost prevence a léčby onemocnění způsobeného komplexem Mycobacterium Avium (MAC) u dětí nebyla stanovena. Azithromycin není vhodný k léčbě závažných infekcí, u kterých je třeba rychle dosáhnout vysokých koncentrací antibiotika v krvi. Před předepsáním azithromycinu je třeba zvážit následující: Při volbě azithromycinu k léčbě individuálního pacienta je třeba vzít do úvahy vhodnost použití makrolidového antibiotika na základě diagnostikované bakteriální etiologie infekce v rámci schválených indikací a prevalence rezistence na azithromycin a ostatní makrolidy.

4 V oblastech s vysokou incidencí rezistence k erythromycinu A je zvláště důležité vzít do úvahy charakter vývoje citlivosti vůči azithromycinu a dalším antibiotikům. Stejně jako u jiných makrolidů, byla v některých evropských zemích hlášena vysoká míra rezistence u Streptococcus pneumoniae i vůči azithromycinu (viz bod 5.1). To je třeba vzít do úvahy při léčbě infekcí způsobených Streptococcus pneumoniae. Použití azithromycinu k léčbě bakteriální faryngitidy se doporučuje pouze v případech, kdy není možná léčba první linie beta-laktamovými antibiotiky. Infekce kůže a měkkých tkání: Hlavní původce infekcí měkkých tkání, Staphylococcus aureus, je často rezistentní na azithromycin. Proto je testování citlivosti považováno za předpoklad pro léčbu infekcí měkkých tkání azithromycinem. Infikované popáleniny: Azithromycin není indikován k léčbě infikovaných popálenin. Sexuálně přenosné choroby: V případě sexuálně přenosných chorob je třeba vyloučit současnou infekci T. pallidum. Neurologické nebo psychiatrické choroby: Azithromycin má být podáván s opatrností pacientům s neurologickými nebo psychiatrickými chorobami. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Antacida: Při studování účinku současně podávaných antacid na farmakokinetiku azithromycinu nebyly pozorovány změny v celkové biologické dostupnosti, ačkoliv maximální koncentrace azithromycinu měřené v plazmě poklesly o 25 %. Pacienti léčeni jak azithromycinem, tak antacidy, nemají užívat tato léčiva současně. Současné podávání azithromycinu, granulí s prodlouženým uvolňováním pro perorální suspenzi, s jednou 20ml dávkou hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého nemělo vliv na rychlost a rozsah absorpce azithromycinu. Azithromycin se musí užívat alespoň 1 hodinu před nebo 2 hodiny po užití antacid. Cetirizin: U zdravých dobrovolníků nezpůsobila současná pětidenní léčba azithromycinem a 20 mg cetirizinu v ustáleném stavu žádnou farmakokinetickou interakci a nedošlo k výrazným změnám QT intervalu. Didanosin (dideoxyinosin): Současné podávání denní dávky mg azithromycinu se 400 mg didanosinu 6 pacientům HIV pozitivním nemělo ve srovnání s placebem účinek na farmakokinetiku didanosinu v ustáleném stavu. Digoxin (substráty P-gp): Při současném podávání makrolidů, včetně azithromycinu, se substráty P- glykoproteinu, jako je digoxin, byly hlášeny zvýšené hladiny substrátu P-glykoproteinu v séru. Proto je třeba vzít v úvahu možné zvýšení koncentrací substrátu v séru, je-li azithromycin podáván současně se substráty P-gp, jako je digoxin. Zidovudin: Jednotlivé dávky mg azithromycinu nebo vícenásobné dávky mg nebo 600 mg azithromycinu měly malý vliv na plazmatickou farmakokinetiku nebo urinární exkreci zidovudinu nebo jeho glukuronidového metabolitu. Podávání azithromycinu ale zvyšuje koncentrace fosforylovaného zidovudinu, klinicky aktivního metabolitu v mononukleárních buňkách v periferní krvi. Klinický význam těchto nálezů je nejasný, ale může být přínosem pro pacienty. Azithromycin významně neinteraguje se systémem jaterního cytochromu P450. Předpokládá se, že u azithromycinu neprobíhají farmakokinetické interakce léčiv, které byly pozorovány u erythromycinu a

5 jiných makrolidů. Indukce nebo inaktivace jaterního cytochromu P450 prostřednictvím komplexu metabolitů cytochromu se u azithromycinu nevyskytuje. Námelové alkaloidy: Kvůli teoretické možnosti ergotismu, se současné podávání azithromycinu a námelových alkaloidů nedoporučuje (viz bod 4.4). U azithromycinu a níže uvedených léčiv, o kterých je známo, že u nich probíhá výrazný metabolismus zprostředkovaný cytochromem P450, byly provedeny farmakokinetické studie. Astemizol, alfentanil: Nejsou známy žádné údaje o interakcích s astemizolem nebo alfentanilem. Opatrnost se doporučuje při současném podávání těchto léčiv s azithromycinem, z důvodu známého zesílení účinků těchto léčiv při jejich současném užívání s makrolidovým antibiotikem erythromycinem. Atorvastatin: Současné podávání atorvastatinu (10 mg denně) a azithromycinu (500 mg denně) nezpůsobilo změnu koncentrací atorvastatinu v plazmě (na základě analýzy inhibice HMG CoAreduktázy). Nicméně byly hlášeny postmarketingové případy rhabdomyolýzy u pacientů, kterým byl podáván azithromycin spolu se statiny. Karbamazepin: Ve farmakokinetické interakční studii u zdravých dobrovolníků nebyl pozorován signifikantní účinek na plazmatickou hladinu karbamazepinu nebo jeho aktivního metabolitu u pacientů současně užívajících azithromycin. Cisaprid: Cisaprid je metabolizován v játrech enzymem CYP3A4. Protože makrolidová antibiotika inhibují tento enzym, může současné podávání cisapridu způsobit další prodloužení QT intervalu, komorové arytmie a torsade de pointes. Cimetidin: Ve farmakokinetické studii zkoumající účinky jedné dávky cimetidinu podané 2 hodiny před azithromycinem na farmakokinetiku azithromycinu nebyly pozorovány žádné změny farmakokinetiky azithromycinu. Kumarinová perorální antikoagulancia: Ve farmakokinetické interakční studii nezměnil azithromycin antikoagulační účinek jedné dávky 15 mg warfarinu podané zdravým dobrovolníkům. V období po uvedení přípravku na trh se objevily zprávy o potencovaném antikoagulačním účinku následně po současném podání azithromycinu a kumarinových perorálních antikoagulancií. Ačkoli nebyla prokázána kauzalita, je třeba věnovat pozornost frekvenci sledování protrombinového času, užívají-li azithromycin pacienti, jimž jsou podávána kumarinová perorální antikoagulancia. Cyklosporin: Ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky, jimž byla podávána perorální dávka azithromycinu 500 mg denně po dobu 3 dnů a následně byla podána jedna perorální dávka cyklosporinu 10 mg/kg, bylo zjištěno, že výsledná hladina cyklosporinu C max a AUC 0-5 byla výrazně zvýšena. Při zvažování současného podávání těchto léčiv se tedy má postupovat velmi opatrně. Je-li současné podávání těchto léčiv nezbytné, je třeba sledovat hladiny cyklosporinu a odpovídajícím způsobem upravit dávku. Efavirenz: Současné podávání jedné dávky 600 mg azithromycinu a 400 mg efavirenzu denně po dobu 7 dnů nemělo za následek žádné klinicky významné farmakokinetické interakce. Flukonazol: Současné podávání jedné dávky mg azithromycinu nezměnilo farmakokinetiku jedné dávky 800 mg flukonazolu. Celková expozice a poločas azithromycinu nebyly současným podáním flukonazolu změněny, byl však pozorován klinicky nevýznamný pokles C max (18 %) azithromycinu. Indinavir: Současné podávání jedné dávky mg azithromycinu nemělo statisticky významný účinek na farmakokinetiku indinaviru, který byl podáván v dávce 800 mg třikrát denně po dobu 5 dnů.

6 Methylprednisolon: Ve farmakokinetické interakční studii provedené na zdravých dobrovolnících neměl azithromycin významný účinek na farmakokinetiku methylprednisolonu. Midazolam: U zdravých dobrovolníků nemělo současné podávání dávky 500 mg azithromycinu denně po dobu 3 dnů za následek klinicky významné změny farmakokinetiky a farmakodynamiky jedné dávky 15 mg midazolamu. Nelfinavir: Současné podávání azithromycinu (1 200 mg) a nelfinaviru v ustáleném stavu (750 mg 3x denně) mělo za následek zvýšení koncentrací azithromycinu. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné nežádoucí účinky a není nutná úprava dávky. Rifabutin: Současné podávání azithromycinu s rifabutinem neovlivnilo sérové koncentrace žádné z těchto léčivých látek. U subjektů užívajících současně azithromycin a rifabutin byla pozorována neutropenie. Přestože byla neutropenie spojována s užíváním rifabutinu, kauzální souvislost kombinací s azithromycinem nebyla prokázána (viz bod 4.8). Sildenafil: U normálních zdravých dobrovolníků mužského pohlaví nebyl prokázán účinek azithromycinu (500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC a C max sildenafilu ani jeho hlavního cirkulujícího metabolitu. Terfenadin: Během farmakokinetických studií nebyly hlášeny žádné důkazy interakcí mezi azithromycinem a terfenadinem. Vzácně byly hlášeny případy, u kterých možnost takových interakcí nelze zcela vyloučit, avšak specifický důkaz, že k takové interakci došlo, neexistuje. Theofylin: Neexistuje důkaz klinicky významné farmakokinetické interakce při současném podání azithromycinu a theofylinu zdravým dobrovolníkům. Jelikož byly hlášeny interakce jiných makrolidů s theofylinem, doporučuje se zvýšená pozornost příznakům, které naznačují zvýšení hladiny theofylinu. Triazolam: U 14 zdravých dobrovolníků nemělo současné podávání 500 mg azithromycinu 1. den a 250 mg 2. den a dávky 0,125 mg triazolamu 2. den významný účinek na farmakokinetické proměnné triazolamu ve srovnání s triazolamem a placebem. Trimethoprim/sulfamethoxazol: Současné podávání trimethoprimu/sulfamethoxazolu DS (160 mg/800 mg) po dobu 7 dnů a mg azithromycinu 7. den nemělo významný účinek na maximální koncentrace, celkovou expozici ani vylučování močí, a to jak u trimethoprimu, tak sulfamethoxazolu. Sérové koncentrace azithromycinu byly podobné jako u jiných studií. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Nejsou k dispozici dostatečné údaje o užívání azithromycinu těhotnými ženami. Během studií reprodukční toxicity na zvířatech bylo prokázáno, že azithromycin prostupuje placentou, nebyly však pozorovány žádné teratogenní účinky. Bezpečnost azithromycinu nebyla potvrzena, pokud jde o použití léčivé látky v průběhu těhotenství. Proto má být azithromycin během těhotenství použit pouze pokud přínos léčby převáží nad jejími riziky. Kojení Bylo hlášeno vylučování azithromycinu do mateřského mléka, ale neexistují odpovídající a dobře kontrolované klinické studie u kojících žen, které by charakterizovaly farmakokinetiku exkrece azithromycinu do mateřského mléka. Protože není známo, zda může mít azithromycin nežádoucí účinky na kojené dítě, má být během léčby azithromycinem kojení přerušeno. Mimo jiné se může u kojeného dítěte vyskytnout průjem, mykotické onemocnění sliznic a senzitizace. Během léčby a až 2 dny po jejím ukončení se doporučuje mléko zlikvidovat. Poté může být kojení obnoveno.

7 Fertilita Ve studiích fertility provedených na potkanech byla po podávání azithromycinu zaznamenána snížená míra zabřeznutí. Význam tohoto zjištění pro člověka není znám. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Neexistuje žádný důkaz o tom, že azithromycin může mít vliv na schopnost pacienta řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky V níže uvedené tabulce jsou podle třídy orgánových systémů a četnosti výskytu uvedeny nežádoucí účinky zjištěné v rámci klinických studií a sledování po uvedení léčiva na trh. Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení na trh jsou uvedeny kurzívou. Skupiny četností jsou definovány pomocí následující konvence: - velmi časté ( 1/10) - časté ( 1/100 až < 1/10) - méně časté ( 1/1 000 až < 1/100) - vzácné ( 1/ až < 1/1 000) - velmi vzácné (< 1/10 000) - není známo (z dostupných údajů nelze určit) V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky s možnou nebo pravděpodobnou souvislostí s azithromycinem získané z klinických studií a sledování po uvedení na trh: Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo Bolest hlavy Kandidóza, vaginální infekce, pneumonie, mykotická infekce, bakteriální infekce, faryngitida, gastroenteritida, respirační porucha, rinitida, orální kandidóza Leukopenie, neutropenie, eosinofilie Angioedém, hypersenzitivita Anorexie Pseudomembranó zní kolitida (viz bod 4.4) Trombocytopenie, hemolytická anémie Anafylaktická reakce (viz bod 4.4) Nervozita, insomnie Agitovanost Agresivita, úzkost, delirium, halucinace Závratě, spavost, dysgeuzie, parestézie Synkopa, konvulze, hypestézie, psychomotorická hyperaktivita,

8 Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestin ální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových Průjem Zvracení, bolest břicha, nauzea Poruchy zraku Poruchy ucha, vertigo Palpitace Návaly horka Dyspnoe, epistaxe Zácpa, flatulence, dyspepsie, gastritida, dysfagie, abdominální distenze, sucho v ústech, eruktace, ulcerace v ústech, hypersekrece slin Vyrážka, pruritus, kopřivka, dermatitida, suchá kůže, hyperhidróza Osteoartróza, myalgie, bolest zad, bolest šíje Dysurie, bolest ledvin Abnormální funkce jater, cholestatick á žloutenka Fotosenziti vní reakce anosmie, ageuzie, parosmie, myasthenia gravis (viz bod 4.4) Poruchy sluchu včetně hluchoty a/nebo tinitu Torsade de pointes (viz bod 4.4), arytmie (viz bod 4.4), včetně ventrikulární tachykardie, prodloužení QT intervalu na elektrokardiogra mu (viz bod 4.4) Hypotenze Pankreatitida, změna zbarvení jazyka Selhání jater (které vzácně vedlo k úmrtí) (viz bod 4.4), fulminantní hepatitida, nekróza jater Stevens- Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme Artralgie Akutní selhání ledvin, intersticiální

9 cest Poruchy reprodukčníh o systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření Snížený počet lymfocytů, zvýšený počet eozinofilů, snížená hladina hydrogenuhliči tanu v krvi, zvýšený počet bazofilů, monocytů, neutrofilů Metroragie, testikulární porucha Edém, astenie, malátnost, únava, edém obličeje, bolest na hrudi, pyrexie, bolest, periferní edém Zvýšená hladina aspartátaminotransfe rázy, alaninaminotransferá zy, bilirubinu, močoviny a kreatininu v krvi, abnormální hladina draslíku v krvi, zvýšená hladina alkalické fosfatázy, chloridů a glukózy v krvi, zvýšený počet trombocytů, snížený hematokrit, zvýšení hladiny hydrogenuhličitanu, abnormální hladina sodíku v krvi nefritida Nežádoucí účinky případně nebo pravděpodobně související s profylaxí a léčbou komplexu Mycobacterium Avium založené na zkušenostech z klinických studií a poregistračního sledování. Tyto nežádoucí účinky se liší od těch, které byly hlášeny u lékové formy s okamžitým uvolňováním nebo s prodlouženým uvolňováním, ať už jde o typ nebo četnost: Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Poruchy oka Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až < 1/10) Anorexie Závrať, bolest hlavy, parestezie, dysgeuzie Poruchy zraku Méně časté ( 1/1 000 až < 1/100) Hypestézie Poruchy ucha a labyrintu Hluchota Zhoršení sluchu, tinitus Srdeční poruchy Palpitace Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Průjem, bolest břicha, nauzea, flatulence, břišní diskomfort, řídká stolice Hepatitida

10 Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyrážka, pruritus Artralgie Únava Stevens-Johnsonův syndrom, fotosenzitivní reakce Astenie, malátnost Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Příznaky Nežádoucí účinky, které se vyskytly u dávek vyšších než doporučených, byly podobné těm, které se vyskytují po běžných dávkách. Typické příznaky předávkování makrolidovými antibiotiky zahrnují přechodnou ztrátou sluchu, silnou nauzeu, zvracení a průjem. Léčba V případě předávkování je indikována obecná symptomatická léčba a podpůrná opatření podle potřeby. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, makrolidy, ATC kód: J01FA10. Mechanismus účinku Přípravek Azibiot NEO je makrolidové antibiotikum patřící do skupiny azalidů. Molekula je sestavena přidáním atomu dusíku k laktonovému kruhu erythromycinu A. Mechanismus účinku azithromycinu je založen na supresi syntézy bakteriální bílkoviny prostřednictvím vazby na ribozomovou podjednotku 50S a inhibici translokace peptidů. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah: U azithromycinu je hlavním parametrem FK/FD vztahu poměr AUC/MIC, který nejlépe koreluje s účinností azithromycinu. Mechanismus rezistence: Rezistence grampozitivních organismů k makrolidům obvykle zahrnuje změnu antimikrobiálního vazebného místa. Typ rezistence MLS B (viz níže), který může být konstitutivní u stafylokoků nebo indukovaný u stafylokoků a streptokoků expozicí určitým makrolidům, je zprostředkován různými získanými geny (erm geny) kódujícími methylázy zaměřené na centra peptidyltransferázy 23S ribozomální RNA. Methylace brání vazbě antibakteriálních látek na ribozom a vede ke zkřížené rezistenci na makrolidy (na všechny makrolidy, pokud je konstitutivní), linkosamidy a streptograminy typu B, ale ne na

11 streptograminy typu A. Méně časté mechanismy rezistence zahrnují degradaci antimikrobiální látky inaktivací enzymů, jako jsou esterázy, a aktivní eflux antimikrobiálních látek z bakterií. Gramnegativní organismy mohou být ze své podstaty rezistentní vůči makrolidům kvůli neschopnosti makrolidů účinně pronikat vnější buněčnou stěnou. Makrolidy, které mají lepší penetraci, mohou být účinné proti některým gramnegativním organismům. Gramnegativní organismy mohou také produkovat ribozomální methylázu nebo makrolidy inaktivující enzymy. Hraniční hodnoty Hraniční hodnoty citlivosti na azithromycin pro typické bakteriální patogeny: EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Hraniční hodnoty MIC (mg/l) Patogeny Citlivost (mg/l) Rezistence (mg/l) Staphylococcus spp. 1 > 2 Streptococcus spp. (skupina A, B, C, G) 0,25 > 0,5 Streptococcus pneumoniae 0,25 > 0,5 Haemophilus influenzae 0,12 > 4 Moraxella catarrhalis 0,25 > 0,5 Neisseria gonorrhoeae 0,25 > 0,5 Citlivost Prevalence získané rezistence pro vybrané druhy se může lišit geograficky a v čase a je žádoucí získat místní informace, zvláště při léčbě závažných infekcí. Pokud je místní prevalence rezistence taková, že použití léčiva je, přinejmenším u některých typů infekcí, sporné, je třeba si vyžádat radu odborníka. Tabulka citlivosti Druhy běžně citlivé Aerobní grampozitivní Mycobacterium avium Streptococcus pyogenes 1 Aerobní gramnegativní Haemophilus influenzae $ Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Další mikroorganismy Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Legionella spp. Mycoplasma pneumoniae Druhy, pro které může být problémem získaná rezistence Aerobní gram-pozitivní Staphylococcus aureus (citlivý na methicilin) Staphylococcus aureus (rezistentní na methicilin) + Streptococcus pneumoniae Streptococcus agalactiae Přirozeně rezistentní mikroorganizmy Aerobní gramnegativní

12 Escherichia coli. Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa V době zveřejnění nejsou dostupné aktuální údaje. V primární literatuře se předpokládá standardní práce a léčebné postupy pro citlivost. 1 Míra rezistence v některých studiích 10 %. $ Druhy, které vykazují přirozenou střední citlivost (v nepřítomnosti získaného mechanizmu rezistence). + Míra rezistence více než 50 % v alespoň jedné oblasti v rámci EU. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Biologická dostupnost po perorálním podání je přibližně 37 %. Vrcholových koncentrací v plazmě je dosaženo za 2-3 hodiny po užití léčivého přípravku. Maximální plazmatická koncentrace (C max ) pozorovaná po jednorázovém podání dávky 500 mg činí přibližně 0,4 μg/ml. Distribuce v organismu Perorálně podaný azithromycin je z velké části distribuován do celého těla. Farmakokinetické studie prokázaly, že koncentrace azithromycinu naměřená ve tkáních je očividně vyšší (až 50x) než koncentrace naměřená v plazmě, což ukazuje, že se látka silně váže ve tkáních. Koncentrace v cílových tkáních, jako jsou plíce, mandle a prostata, přesahují po jednorázové dávce 500 mg MIC 90 pravděpodobných patogenů. V testech na zvířatech byly nalezeny vysoké koncentrace azithromycinu ve fagocytech. Bylo také prokázáno, že během aktivní fagocytózy jsou uvolněny vyšší koncentrace azithromycinu než při inaktivní fagocytóze. Proto byly v testech se zvířaty naměřeny v zánětlivých ložiscích vysoké koncentrace azithromycinu. Vazba na sérové proteiny se liší v závislosti na koncentraci v plazmě a je v rozmezí od 12 % při 0,5 mikrogramech/ml až do 52 % při 0,05 mikrogramech/ml. Průměrný vypočtený distribuční objem v ustáleném stavu (VVss) je 31,1 l/kg. Biotransformace a eliminace z organismu Terminální plazmatický eliminační poločas těsně odráží tkáňový eliminační poločas 2-4 dny. Přibližně 12 % intravenózně podané dávky azithromycinu je vylučováno nezměněno močí během následujících tří dní. Zejména v lidské žluči byly nalezeny vysoké koncentrace nezměněného azithromycinu. Ve žluči bylo také detekováno deset metabolitů, které jsou tvořeny N- a O- demethylací, hydroxylací desosaminu a aglykonových kruhů a štěpením cladinosového konjugátu. Srovnání výsledků kapalné chromatografie a mikrobiologické analýzy prokázalo, že metabolity azithromycinu nejsou mikrobiologicky aktivní. Farmakokinetika u zvláštních populací: Porucha funkce ledvin Po perorálním podání jedné dávky 1 g azithromycinu se průměrná C max zvýšila o 5,1 % a AUC o 4,2 % u osob s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace ml/min) ve srovnání s normální renální funkcí (GFR>80 ml/min). U osob s těžkou poruchou funkce ledvin se průměrná C max zvýšila o 61 % a AUC o 35 % ve srovnání s hodnotami u osob s normální funkcí ledvin. Porucha funkce jater U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nebyla prokázána výrazná změna sérové farmakokinetiky azithromycinu v porovnání s normální funkcí jater. U těchto pacientů se zdá, že zvýšené vylučování azithromycinu močí pravděpodobně kompenzuje sníženou jaterní clearance. Starší osoby

13 Farmakokinetika azithromycinu u starších mužů byla podobná jako u mladých dospělých; ačkoliv u starších žen byly pozorovány vyšší vrcholové koncentrace (zvýšené o %), k signifikantní akumulaci však nedošlo. U starších dobrovolníků (> 65 let) byly po 5denní léčbě pozorovány vyšší hodnoty AUC (29 %) ve srovnání s mladšími dobrovolníky (< 40 let). Tyto rozdíly však nejsou považovány za klinicky relevantní, proto se úprava dávkování nedoporučuje. Pediatrická populace Farmakokinetika byla studována u dětí ve věku 4 měsíce až 15 let, kterým byly podávány tobolky, granule nebo suspenze. První den byla podána dávka 10 mg/kg, 2. až 5. den byla podávána dávka 5 mg/kg. Dosažená C max byla mírně nižší než u dospělých, a to 224 μg/l u kojenců, batolat a dětí ve věku 0,6 5 let a po třech dnech podávání byla 383 μg/l u dětí a dospívajících ve věku 6 15 let. Poločas t 1/2 36 hodin u starších dětí a dospívajících byl v očekávaném rozmezí pro dospělé. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve studiích na zvířatech s použitím dávkování 40krát vyššího, než při terapeutickém dávkování, bylo zjištěno, že azithromycin způsoboval reverzibilní fosfolipidózu, která ale zpravidla nebyla spojena s žádnými toxikologickými důsledky. Elektrofyziologická vyšetření ukázala, že azithromycin prodlužuje QT interval. Karcinogenní potenciál: Protože je azithromycin určen pouze pro krátkodobou léčbu, nebyly provedeny dlouhodobé studie se zvířaty, které by vyhodnotily karcinogenní potenciál. V dalších studiích nebyly pozorovány žádné známky naznačující karcinogenní aktivitu. Mutagenní potenciál: V modelech in vivo a in vitro testů nebyly známky možných genetických a chromozomálních mutací. Reprodukční toxicita: Ve studiích, kde byl sledován embryotoxický účinek azithromycinu, nebyl u myší a potkanů pozorován žádný teratogenní efekt. U potkanů azithromycin podávaný v dávkách 100 a 200 mg/kg tělesné hmotnosti/den vedl k mírné retardaci fetální osifikace a těhotenského nárůstu hmotnosti. V peri- a postnatálních studiích u potkanů byla pozorována mírná retardace po léčbě azithromycinem dávkou 50 mg/kg/den a vyšší. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Mikrokrystalická celulosa (E460) Předbobtnalý škrob (bramborový škrob) Natrium-lauryl-sulfát Hypromelosa (E464) Sodná sůl kroskarmelosy (E468) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551) Magnesium-stearát (E470b) Potahová vrstva Hypromelosa 2506/5 (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400

14 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti Azibiot NEO 250 mg: 3 roky Azibiot NEO 500 mg: 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení Azibiot NEO 250 mg Blistr (neprůhledný bílý PVC/PVdC-film, Al-fólie): 4 a 6 potahovaných tablet, v krabičce. Azibiot NEO 500 mg: Blistr (neprůhledný bílý PVC/PVdC-film, Al-fólie): 2, 3 a 30 potahovaných tablet, v krabičce. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Azibiot NEO 250 mg: 15/237/14-C Azibiot NEO 500 mg: 15/238/14-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: DATUM REVIZE TEXTU