Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls148704/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls148704/ NÁZEV PŘÍPRAVKU SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Ceftriaxon Sandoz 1 g prášek pro přípravu injekčního/infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 lahvička obsahuje: ceftriaxonum (ve formě ceftriaxonum dinatricum) 1,0 g Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního/infuzního roztoku. Bílý až nažloutlý prášek 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Ceftriaxon je indikován pro použití proti těžkým infekcím, o nichž je známé anebo pravděpodobné, že jsou vyvolány mikroorganismy citlivými vůči ceftriaxonu a vyžadujícími parenterální léčbu (viz bod 5.1). Bakteriální meningitida Pneumonie Břišní infekce: zejména peritonitida a biliární infekce. Ceftriaxon se má použít v kombinaci s jiným antibiotikem, které může poskytnout ochranu proti anaerobům. Infekce kůže a měkkých tkání Infekce kostí a kloubů Pacienti s pozdními projevy lymské boreliózy (stadium II a III) Gonorea Ceftriaxon se může použít v kombinaci s jinou antibakteriální látkou k profylaxi pooperačních infekcí spojených s kardiovaskulární chirurgií nebo urologickými procedurami a v kolorektální chirurgii. V kolorektální chirurgii se ceftriaxon má použít s jiným antibiotikem, které může poskytnout ochranu proti anaerobům. Je třeba věnovat pozornost lokálním pokynům o vhodnosti použití antibakteriálních látek. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dávka a cesta podání se určuje podle závažnosti a místa infekce, vnímavosti vyvolávajícího mikroorganismu a pacientova věku a celkového stavu. Normální trvání léčby závisí na odpovědi. Tak jak je tomu při terapii antibiotiky všeobecně, podávání ceftriaxonu má pokračovat ještě nejméně po hodin poté, kdy se pacient stal afebrilní anebo kdy byl získán průkaz eradikace bakterií. 114 /

2 Dospělí a mladiství starší než 12 let o tělesné hmotnosti 50 kg: Obvyklá dávka je 1-2 g ceftriaxonu, podávaná jednou denně (každých 24 hodin). Při těžkých infekcích nebo při infekcích vyvolaných středně citlivými mikroorganismy se dávka může zvýšit na 4 g podávané jednou denně. Při nekomplikované gonoree dospělých a mladistvých starších než 12 let o hmotnosti 50 kg se podá jediná dávka 250 mg ceftriaxonu intramuskulárně. Meningitida Léčba se zahájí dávkou 100 mg na kg tělesné hmotnosti jednou denně nepřesahující však 4 g denně. Po určení citlivosti patogenu se dávka může přiměřeně snížit. U novorozenců ve věku 0-14 dní dávka nemá přesáhnout 50 mg/kg/24h. Lymská borelióza (stadia II a III) U dospělých a mladistvých starších než 12 let je léčebná dávka 50 mg/kg s maximem 2 g ceftriaxonu jednou denně po dobu 14 dní. Děti: mg/kg tělesné hmotnosti jednou denně, do maximální dávky 2 g, po dobu 14 dní. Perioperativní profylaxe: K prevenci pooperační infekce při kontaminovaném anebo potenciálně kontaminovaném chirurgickém výkonu se doporučuje v závislosti na riziku infekce jediná dávka 1-2 g, podaná minut před chirurgickým výkonem. V kolorektální chirurgii se ceftriaxon má podávat s antibakteriální látkou účinnou proti anaerobům. Starší pacienti: Dávku pro dospělé není třeba upravovat, pokud renální a jaterní funkce jsou dostačující. Novorozenci (věk 0-14 dní): mg na kg tělesné hmotnosti intravenózně jednou denně (24hodinové intervaly). Při těžkých infekcích se nesmí překročit denní dávka 50 mg na kg tělesné hmotnosti. Děti ve věku 15 dní 12 let s tělesnou hmotností <50 kg: mg na kg tělesné hmotnosti intravenózně jednou denně (24hodinové intervaly). Při těžkých infekcích se dávka 80 mg na kg tělesné hmotnosti nesmí překročit, s výjimkou u meningitidy (viz bod 4.2.: Zvláštní doporučení o dávkování). Děti o tělesné hmotnosti 50 kg anebo více dostávají obvyklou dávku pro dospělé jednou denně (viz výše). Insuficience ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin není změna dávky ceftriaxonu nutná, pokud je funkce jater normální. Pouze při extrémní renální insuficienci (clearance kreatininu <10 ml/min) je třeba omezit denní dávku na maximálně 2 g. Při současné těžké insuficienci ledvin i jater je třeba koncentrace ceftriaxonu v plazmě pravidelně monitorovat a dávkování přiměřeně upravovat. Pacienti na hemodialýze nebo peritoneální dialýze nepotřebují dodatečnou dávku ceftriaxonu po dialýze. Je však třeba monitorovat koncentrace v plazmě, aby se zjistilo, zda jsou nutné úpravy dávkování, protože rychlost eliminace může u těchto pacientů být snížena. 214 /

3 Insuficience jater: Dávku není třeba měnit, pokud renální funkce je normální. Při současné těžké insuficienci ledvin i jater je třeba koncentrace ceftriaxonu pravidelně monitorovat a dávkování přiměřeně upravovat. Způsob podání Ceftriaxon lze podávat intravenózní injekcí jako bolus, intravenózní infuzí nebo intramuskulární injekcí po rekonstituci roztoku podle návodů uvedených níže (viz bod 6.6). K rozpuštění přípravku Ceftriaxon Sandoz 1g ani k dalšímu ředění rekonstituovaných roztoků pro i.v. podání neužívejte rozpouštědla obsahující kalcium (např. Ringerův roztok nebo Hartmannův roztok), protože by se mohly tvořit sraženiny. Ke srážení vápenaté soli ceftriaxonu může rovněž dojít, pokud je ceftriaxon smíchán s roztoky obsahujícími kalcium v rámci stejné hadičky i.v. aplikace. Proto nesmí být ceftriaxon a roztoky obsahující kalcium míchány ani podávány současně (viz oddíly 4.3, 4.4 a 6.2). 4.3 Kontraindikace Ceftriaxon Sandoz 1g je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na beta-laktamová antibiotika. U pacientů s přecitlivělostí na penicilin je třeba brát v úvahu možnost zkřížené alergické reakce. Novorozenci s hyperbilirubinémií a nedonošení novorozenci ;nemají být léčeni ceftriaxonem. Studie in vitro ukázaly, že ceftriaxon může vytěsnit bilirubin z vazby na sérový albumin a u těchto pacientů se případně může vyvinout bilirubinová encefalopatie. Ceftriaxon je kontraindikován u: nedonošených novorozenců až do korigovaného věku 41 týdnů (počet týdnů gestace + počet týdnů života), donošených novorozenců (do 28 dní věku) se žloutenkou, či u novorozenců, kteří jsou hypoalbuminemičtí či acidotičtí, protože u těchto stavů je pravděpodobná porucha vázání bilirubinu pokud vyžadují (nebo se předpokládá, že budou vyžadovat) i.v. léčbu kalciem nebo infuzi roztoku obsahujícího kalcium z důvodu rizika srážení vápenaté soli ceftriaxonu (viz oddíly 4.4, 4.8 a 6.2) Před podáním intramuskulární injekce ceftriaxonu, je-li jako rozpouštědlo použit lidokain, je nutno vyloučit kontraindikace lidokainu (viz rovněž oddíly 4.4 a 6.6). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Stejně jako u ostatních cefalosporinů nelze ani po pečlivé anamnéze vyloučit anafylaktický šok. Každý gram Ceftriaxonu Sandoz 1g obsahuje 3.6 mmol (nebo 83 mg) sodíku. To je třeba vzít v úvahu u pacientů na sodíkové dietě. 314 /

4 Při užívání téměř všech antibakteriálních přípravků včetně Ceftriaxonu Sandoz 1g byl zaznamenán průjem související s Clostridium difficile (CDAD), který může být mírného rozsahu až po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními přípravky ovlivňuje normální floru tlustého střeva, což vede k nadměrnému růstu C. difficile. C. difficile produkuje toxiny A a B, které přispívají ke vzniku CDAD. Linie C. difficile produkující hypertoxiny mohou způsobit zvýšenou morbiditu a mortalitu, jelikož tyto infekce mohou vzdorovat terapii a vyžadovat kolektomii. CDAD je třeba brát v úvahu u všech pacientů, u nichž se vyskytl průjem po užívání antibiotik. Pečlivé provedení anamnézy je nezbytné, jelikož k případům CDAD došlo v období až dvou měsíců po podávání antibakteriálních přípravků. V případě podezření či potvrzení CDAD je možné, že bude třeba ukončit stávající antibiotickou léčbu, která není zaměřená na C. difficile. Je třeba přistoupit k doplňování tekutin a elektrolytů, doplňkovému podání bílkovin, antibiotické léčbě C. difficile, a k posouzení stavu chirurgickým zákrokem, pokud je to klinicky indikováno. Tak jako při terapii jinými antibiotiky se i po ceftriaxonu mohou objevit superinfekce necitlivými mikroorganismy. Stíny mylně považované za žlučové kameny byly pozorovány při echografických vyšetřeních žlučníku, obvykle po dávkách převyšujících normální doporučenou dávku. Tyto stíny jsou však sraženiny kalciové soli ceftriaxonu, které obvykle vymizí po ukončení nebo přerušení terapie přípravkem Ceftriaxon Sandoz 1 g. Tato pozorování byla jen zřídka spojena se vznikem obtíží.,vyskytnou-li se obtíže doporučuje se použít konzervativní nechirurgické postupy. Přerušení terapie přípravkem Ceftriaxon Sandoz 1 g při těchto příznacích je na uvážení konzultujícího lékaře. Byly hlášeny případy smrtelné reakce s vápenatými sraženinami ceftriaxonu v plicích a ledvinách u novorozenců narozených předčasně i v termínu, mladších jednoho měsíce. Nejméně jeden z nich dostal ceftriaxon a kalcium v různou dobu a různými intravenózními sety. Dostupné vědecké údaje nepotvrzují výskyt intravaskulárních sraženin u jiných pacientů než novorozenců, kterým byl podán ceftriaxon a roztoky či jiné produkty obsahující kalcium. Studie in vitro prokázaly, že u novorozenců existuje zvýšené riziko srážení ceftriaxonu a vápníku ve srovnání s ostatními věkovými skupinami. U žádné věkové skupiny pacientů nelze kombinovat či podávat ceftriaxon současně s jakýmikoliv i.v. roztoky obsahujícími kalcium, ani v případě použití různých infuzních setů nebo různých míst infuze. U pacientů starších než 28 dní však lze podávat ceftriaxon a roztoky obsahující kalcium postupně, jeden po druhém, jsou-li použity infuzní hadičky vrůzných místech, nebo jsou-li infuzní hadičky vyměněny nebo důkladně vypláchnuty fyziologickým roztokem mezi jednotlivými infuzemi s cílem zamezit srážení. U pacientů, kde je nutná nepřetržitá infuze TPN roztoky obsahujícími kalcium mohou zdravotníci zvážit užití alternativní antibiotické léčby, u níž není podobné riziko vzniku sraženin. Je-li užití ceftriaxonu považováno za nezbytné u pacientů, kteří vyžadují nepřetržitou výživu, lze podávat roztoky TPN a ceftriaxon současně, avšak pouze pomocí různých infuzních hadiček v různých místech. V alternativním případě lze infuzi TPN roztoku po dobu infuze ceftriaxonu přerušit s přihlédnutím na doporučené vypláchnutí infuzních hadiček mezi jednotlivými roztoky (viz oddíly 4.3, 4.8, 5.2 a 6.2) 414 /

5 U pacientů léčených ceftriaxonem byly výjimečně zaznamenány případy pankreatitidy s možnou etiologií biliární obstrukce. U většiny pacientů byly zjištěny rizikové faktory biliární stáze a biliárního kalu, např. rozsáhlá předchozí terapie, závažné onemocnění a celková parenterální výživa. Úlohu ceftriaxonu jako spouštěče či doprovodného faktoru tvorby žlučových sraženin nelze vyloučit. V případech závažné jaterní a ledvinové nedostatečnosti je třeba snížit dávkování podle uvedených doporučení. Pro dávkování uvedené v bodě Dávkování a způsob podání je uvedena bezpečnost a účinnost ceftriaxonu u novorozenců, kojenců a dětí. Studie prokazují, že stejně jako ostatní cefalosporiny může ceftriaxon vytěsňovat bilirubin ze sérového albuminu. Ceftriaxon Sandoz 1g by neměl být použit u novorozenců (zejména nedonošených) z důvodu rizika vzniku bilirubinové encefalopatie. V průběhu dlouhodobější terapie se doporučuje pravidelně kontrolovat celkový krevní obraz. V případě využití lidokainu jako rozpouštědla lze používat roztoky ceftriaxonu pouze k intramuskulárním injekcím. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Po souběžné aplikaci velkých dávek ceftriaxonu a silných diuretik (např. furosemid) nebylo dosud pozorováno žádné zhoršení ledvinové funkce. Neexistují žádné důkazy, že ceftriaxon zvyšuje nefrotoxicitu aminoglykosidů. Po požití alkoholu následujícím po podání ceftriaxonu nebyl zjištěn žádný účinek podobný účinku disulfiramu. Ceftriaxon neobsahuje N- metylthiotetrazolovou skupinu spojovanou s možnou intolerancí alkoholu a krvácivostí, která existuje u některých jiných cefalosporinů. Eliminaci ceftriaxonu neovlivňuje probenecid. V rámci studie in vitro byly zjištěny antagonistické účinky u kombinace chloramfenikolu a ceftriaxonu. K rozpuštění přípravku Ceftriaxon Sandoz 1g ani k dalšímu ředění rekonstituovaných roztoků pro i.v. podání neužívejte rozpouštědla obsahující kalcium (např. Ringerův roztok nebo Hartmannův roztok), protože by se mohly tvořit sraženiny. Ke srážení vápenaté soli ceftriaxonu může rovněž dojít, pokud je ceftriaxon smíchán s roztoky obsahujícími kalcium v rámci stejného setu pro i.v. aplikaci. Ceftriaxon Sandoz 1g a roztoky obsahující kalcium, včetně kontinuálních infuzí obsahujících kalcium jako je parenterální výživa prostřednictvím Y-lokace, nesmí být podávány současně. U jiných pacientů než u novorozenců lze podávat Ceftriaxon Sandoz 1g a roztoky obsahující kalcium postupně, jeden po druhém, jsou-li infuzní hadičky důkladně vypláchnuty kompatibilní tekutinou mezi jednotlivými infuzemi. Studie in vitro používající dospělou a novorozeneckou plazmu z pupeční šňůry zjistily, že novorozenci trpí zvýšeným rizikem srážení vápenaté soli ceftriaxonu. Na základě údajů z literatury je ceftriaxon nekompatibilní s amsakrinem, vankomycinem, flukonazolem a aminoglykosidy. U pacientů léčených ceftriaxonem může ve výjimečných případech dojít k falešně pozitivnímu výsledku Coombova testu. Jako i jiná antibiotika může ceftriaxon vést k falešně pozitivnímu výsledku testu na galaktosemii. Stejným způsobem mohou k falešně pozitivním výsledkům vést i neenzymatické metody určení hladiny glukózy vmoči. Z tohoto důvodu je třeba provádět určení hladiny glukózy v moči během terapie Ceftriaxonem Sandoz 1g enzymatickým způsobem. 514 /

6 Ceftriaxon může negativně ovlivnit účinnost orální hormonální antikoncepce. Z tohoto důvodu se doporučují během terapie a během jednoho měsíce po terapii dodatečná (nehormonální) antikoncepční opatření Fertilita, těhotenství a kojení Ceftriaxon prostupuje placentální bariéru. V těhotenství u člověka nebyla zjišťována bezpečnost. Reprodukční studie u zvířat neprokázaly embryotoxicitu, fetotoxicitu, teratogenicitu ani negativní účinky na samčí ani samičí plodnost, porod, perinatální ani postnatální vývoj. U primátů nebyla zjištěna embrytoxicita ani teratogenicita. Vzhledem k omezenému množství údajů je při předepisování léčiva těhotným ženám třeba zachovávat opatrnost. Ceftriaxon se v nízkých koncentracích vylučuje do mateřského mléka. Proto je třeba podávat Ceftriaxon Sandoz 1g kojícím ženám s opatrností. V rámci neklinické studie bylo zjištěno snížení kvality spermií. Klinická relevance tohoto zjištění není známa. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Ačkoli nebyly hlášeny účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, je třeba počítat s možností případné závrati. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou obvykle mírné a krátkodobé. Frekvence dále uvedených nežádoucích účinků je definována za použití následujících pravidel: Velmi časté (1/10) Časté (1/100 to <1/10) Méně časté (1/1,000 to <1/100) Vzácné (1/10,000 to <1/1,000) Velmi vzácné (<1/10,000) Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Třída orgánového systému Frekvence Nežádoucí účinek Infekce a infestace Vzácné Genitální mykotická infekce Poruchy krve a lymfatického systému Časté Leukopenie, granulocytopenie, eosinofilie, hemolytická anémie, trombocytopenie. Velmi vzácné Poruchy koagulace, Není známo Agranulocytóza (< 500/ mm)* Poruchy imunitního systému Vzácné Anafylaktická či anafylaktoidní 614 /

7 reakce, např. bronchospasmus (viz oddíl 4.4) +, horečka, zimnice. Poruchy nervového systému Vzácné Bolest hlavy, závrať. Gastrointestinální poruchy Časté průjem, nevolnost, zvracení, stomatitida, zánět jazyka Velmi vzácné Pseudomembranosní kolitida (viz oddíl 4.4), gastrointestinální krvácení Poruchy jater a žlučových cest Vzácné Symptomatické srážení vápenaté soli ceftriaxonu ve žlučníku/reverzibilní žlučové kameny, zvýšení hladiny jaterních enzymů Velmi vzácné Pankreatitis. Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Exanthema, alergická dermatitis, pruritus, kopřivka a edémy Není známo Stevens-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom /toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme. Poruchy ledvin a močových cest Vzácné Haematuria, oliguria, zvýšení kreatininu v séru Celkové poruchy a reakce Vzácné Zánět žil v místě aplikace Není známo Bolest v místě vpichu $ Vyšetření Vzácné Glukosurie #, Coombův test a galaktosémie falešně pozitivní Velmi vzácné Prodloužení doby koagulace * většinou po deseti dnech terapie a po celkové dávce 20 a více gramů. + těžká akutní přecitlivělost a anafylaktický šok vyžadují okamžité přerušení podávání ceftriaxonu a nasazení vhodných nouzových opatření. po nitrožilní aplikaci. Toto riziko lze minimalizovat pomalou injektáží po dobu 2-4 minut. $ Nitrosvalová injekce ceftriaxonu bez lidokainu je bolestivá. # neenzymatické metody určení hladiny glukózy vmoči mohou vykazovat falešně pozitivní výsledky. Z tohoto důvodu je třeba provádět stanovení hladiny glukózy v moči během terapie ceftriaxonem enzymaticky. Ceftriaxon se nesmí míchat ani podávat současně s roztoky či produkty obsahujícími vápník, a to ani prostřednictvím různých infuzních setů. Vzácně byly zaznamenány těžké, a v některých případech i smrtelné nežádoucí účinky u novorozenců narozených předčasně i v termínu, mladších 28 dní, kteří byli léčeni intravenózně podaným ceftriaxonem a kalciem. Sraženiny vápenaté soli ceftriaxonu byly pozorovány v plicích a ledvinách těchto zemřelých novorozenců. 714 /

8 Vysoké riziko tvorby u novorozenců je způsobeno malým objemem krve a delším poločasem rozpadu ceftriaxonu ve srovnání s dospělými (viz body 4.3, 4.4, a 5.2). Může se objevit superinfekce způsobená mikroorganismy necitlivými k ceftriaxonu (candida, houby či jiné rezistentní mikroorganismy). Pseudomembranózní kolitida je vzácný nežádoucí účinek způsobený infekcí Clostridium difficile během terapie ceftriaxonem. Toto onemocnění je třeba vzít v úvahu u pacientů, u nichž se jako následek léčby antibiotiky vyvinul průjem. Velmi vzácně byly zjištěny případy sraženin v ledvinách, většinou u dětí starších tří let, které byly léčeny buď vysokými denními dávkami (např. 80 mg/kg/den) nebo celkovými dávkami přesahujícími 10 gramů, u nichž byly zjištěny i další rizikové faktory (např. omezení tekutin, upoutání na lůžko apod.) Riziko tvorby sraženin se u imobilizovaných či dehydrovaných pacientů zvyšuje. Tento stav může být symptomatický či asymptomatický, vést k nedostatečnosti ledvin a anurii, a při ukončení léčby Ceftriaxonem Sandoz 1g je reverzibilní. Srážení vápenaté soli ceftriaxonu ve žlučníku bylo zjištěno většinou u pacientů léčených dávkami vyššími než doporučené standardní dávky. U dětí zjistily prospektivní studie variabilní výskyt sraženin při intravenózním podání, v některých studiích až 30 %. Zdá se, že při pomalé infuzi (20 až 30 minut) je tato incidence nižší. Výskyt sraženin je obvykle asymptomatický, avšak ve výjimečných případech byly sraženiny doprovázeny klinickými symptomy jako je bolest, nevolnost a zvracení. V těchto případech se doporučuje nasadit symptomatickou terapii. Sraženiny jsou obvykle reverzibilní při přerušení terapie ceftriaxonem. 4.9 Předávkování V případě předávkování dochází k nevolnosti, zvracení, průjmu. Vysoké koncentrace ceftriaxonu nemůže snížit hemodialýza ani peritoneální dialýza. Neexistuje specifické antidotum. Léčba je symptomatická. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, ATC kód:j01dd04 Mechanismus účinku Antibakteriální účinnost ceftriaxonu je dána inhibicí syntézy bakteriální buněčné stěny. Mechanismus rezistence Ceftriaxon může být účinný proti mikroorganismům produkujícím některé typy betalaktamázy, např. TEM-1. Inaktivují jej však beta-laktamázy, které mohou účinně hydrolyzovat cefalosporiny, např. četné z beta-laktamáz s rozšířeným spektrem a z chromozomálních cefalosporináz, jako např. enzymy typu AmpC. Nedá se očekávat, že by ceftriaxon byl účinný proti většině bakterií vybavených proteiny vážícími penicilin; tyto bakterie mají k beta-laktamovým léčivům sníženou afinitu. Rezistenci 814 /

9 může způsobit také impermeabilita bakterií anebo bakteriální efluxní pumpy pro léčiva. Tentýž mikroorganismus může disponovat více než jedním z těchto čtyř způsobů rezistence. Citlivost K testování ceftriaxonu se používá obvyklá diluční série. Pro definici citlivosti byly stanoveny následující minimální inhibiční koncentrace: Hraniční hodnoty EUCAST Patogen Vnímavý Rezistentn í Enterobacteri 1 mg/l > 2 mg/l aceae Staphylococcu --* --* s spp. Streptococcus 0.5 mg/l > 0.5 mg/l (serolog. Gr. A, B, C, G) Streptococcus 0.5 mg/l > 2 mg/l pneumoniae Haemophilus 0.12 > 0.12 mg/l influenzae mg/l Moraxella 0.12 > 0.12 mg/l catarrhalis mg/l Neisseria 0.12 > 0.12 mg/l gonorrhoeae mg/l Neisseria 0.12 > 0.12 mg/l meningitidis mg/l Hraniční hodnoty bez určení konkrétních druhů** 1 mg/l > 2 mg/l * Vnímavost stafylokoků k ceftriaxonu se vyvozuje z vnímavosti k methicilinu. ** všeobecně na základě sérové farmakokinetiky Prevalence rezistence se může zeměpisně a v čase různit pro rozdílné druhy mikrobů, a je vhodná lokální informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Podle potřeby je vhodné vyhledat pokyny experta, jestliže lokální prevalence rezistence je taková, že užitečnost léčiva je sporná alespoň u některých typů infekcí. Druh Obvykle vnímavé druhy Grampozitivní aerobní bakterie Staphylococcus aureus * MSSA Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae * 914 /

10 Druh Streptococcus pyogenes * Gramnegativní aerobní bakterie Borrelia burgdorferi Escherichia coli *1 Haemophilus influenzae * Moraxella catarrhalis * Neisseria gonorrhoeae * Neisseria meningitidis * Proteus mirabilis *1 Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence Grampozitivní aerobní bakterie Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis + Staphylococcus haemolyticus + Staphylococcus hominis + Gramnegativní aerobní bakterie Acinetobacter baumanii $+ Citrobacter freundii 1 Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Klebsiella pneumoniae *1 Klebsiella oxytoca Morganella morganii Proteus vulgaris + Serratia marcescens Anaerobní bakterie Bacteroides fragilis Přirozeně rezistentní druhy Grampozitivní aerobní bakterie Enterococccus spp. Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus MRSA Gramnegativní aerobní bakterie Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophila Anaerobní bakterie Clostridium difficile Jiné Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Legionella pneumophila Mycoplasma spp. Treponema pallidum * Klinická účinnost prokázána pro vnímavé izoláty ve schválených klinických indikacích $ Druhy s přirozenou střední vnímavostí 1014 /

11 1 Některé linie produkují indukovatelné nebo stabilně derepresibilní chromozomálně kódované cefalosporinázy a ESBLs (beta-laktamázy rozšířeného spektra) a tudíž jsou vůči cefalosporinům klinicky rezistentní. + Přinejmenším v jednom regionu je hladina rezistence vyšší než 50%. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce po intramuskulárním podání Biologická dostupnost ceftriaxonu po intramuskulárním podání je 100 %. Distribuce Ceftriaxon po intravenózním podání rychle difunduje do tkáňových tekutin, kde při použití doporučených dávek jsou dosaženy baktericidní koncentrace, které se udrží po nejméně 24 hodiny. Průnik do cerebrospinálního likvoru: U dětí a kojenců dosahuje koncentrace v likvoru po difuzi zaníceními mozkovými plenami 17 % plazmatické hladiny. To je přibližně 4krát více než po difuzi nezanícenými meningami. V mozkomíšním moku byly naměřeny koncentrace ceftriaxonu >1,4 μg/ml za 24 hodiny po intravenózním podání ceftriaxonu v dávkách mg/kg. U dospělých pacientů s meningitidou podání 50 mg/kg tělesné hmotnosti vede v likvoru ke koncentracím, které od 2 až do 24 hodin po podání jsou několikanásobně vyšší než koncentrace minimálně nutné k inhibici růstu většiny obvyklých původců meningitidy. Po 24 hodinách koncentrace v likvoru klesá na 1 μg/ml. Ceftriaxon rychle přestupuje do mateřského mléka a mizí opět s eliminačním poločasem hodin. Koncentrace v mateřském mléce je přibližně 3-4 % koncentrace v mateřském séru (0,5-07 μg/ml po dávce 1 g). Přestup ceftriaxonu do mateřského mléka má malý klinický význam, zejména proto, že se látka po perorálním podání špatně absorbuje. Ceftriaxon rychle přestupuje do pupečníkové krve a do amniové tekutiny. Dosažené koncentrace (přibližně 20 μg/ml, resp. 15 μg/ml po intravenózní dávce 2 g) jsou pravděpodobně dostatečně vysoké pro léčbu maternofetálních infekcí. Vazba na proteiny V plazmě se ceftriaxon reverzibilně váže na plazmatické proteiny, zejména na albumin; procento vazby se snižuje se zvyšující se koncentrací ceftriaxonu, tj. 95 % se váže při koncentracích pod 100 μg/ml, 85 % při koncentracích 300 μg/ml. Metabolismus Ceftriaxon se transformuje na inaktivní metabolity působením střevní flóry. Vylučování Ceftriaxon se v nezměněné formě vylučuje ledvinami (60 %) a játry (40 %). Za jednu až tři hodiny po intravenózním podání 1 g ceftriaxonu je koncentrace ceftriaxonu ve žluči μg/ml. Koncentrace ve tkáních žlučníku je 80 μg/ml /

12 Zvláštní skupina pacientů: Poločas v séru zdravých dospělých osob se pohybuje mezi cca 6 až 9 hodinami. V prvním týdnu života je 80% procent vyloučeno v moči; během prvního měsíce se toto číslo sníží na hladinu podobnou hladině dospělých. U kojenců mladších 8 dnů je průměrný poločas eliminace obvykle dvakrát až třikrát delší než v případě mladých dospělých osob. U starších osob ve věku vyšším než 75 let je průměrný eliminační poločas obvykle dvakrát až třikrát delší než u skupiny mladých dospělých. Pacienti s terminální renální insuficiencí mají významně prodloužený sérový poločas, asi 14 hodin. Při současné insuficienci anebo současných poruchách ledvin a jater je třeba koncentraci ceftriaxonu v séru v pravidelných intervalech monitorovat, aby se dala v případě potřeby upravit. Studie in vitro ukázaly, že ceftriaxon může vytěsnit bilirubin z vazby na sérový albumin. Proto je třeba opatrnosti, jestliže se uvažuje o léčbě ceftriaxonem u novorozenců se žloutenkou, zejména u nedonošených, protože je riziko vzniku bilirubinové encefalopatie (viz bod 4.4). Při poruše renálních funkcí se zvyšuje sekrece žluči; při poruše jaterních funkcí se zvyšuje vylučování ledvinami. V obou případech je eliminační poločas prodloužen jen málo. U pacientů s poruchou jak renálních, tak i jaterních funkcí může být poločas prodloužen. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Preklinické údaje na základě konvenčních studií akutní toxicity, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné další riziko pro člověka, které by již nebylo uvedeno v jiných bodech Souhrnu údajů o přípravku. Snížení koncentrace, objemu a motility spermií bylo zjištěno u beranů při aplikaci dávky srovnatelné s lidskou dávkou, či nižší (mg/kg). U potkanů nebyl pozorován žádný účinek na plodnost ani reprodukční výkonnost při dávce přibližně dvacetinásobné ve srovnání s lidskou dávkou. U myší, potkanů a primátů nebyla při dávce 20, 20 a 3 krát vyšší než lidské zjištěna žádná embryo/fetální toxicita ani teratogenicita. Pro intramuskulární podání Lidokain: viz souhrny údajů o přípravku pro roztoky lidokainu 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Žádné. 6.2 Inkompatibility Roztoky ceftriaxonu se nesmějí mísit s roztoky obsahujícími látky jiné než ty, uvedené v bodu 6.6, ani se k nim nesmějí přidávat. Ceftriaxon především nesmí být rekonstituován ani dále ředěn pro intravenozní podání za pomoci roztoků obsahujících kalcium (např. Hartmannovým nebo Ringerovým roztokem) protože mohou vznikat sraženiny. Ceftriaxon nesmí být mísen 1214 /

13 ani současně podáván s roztoky obsahujícími kalcium (viz body 4.2, 4.3, 4.4, a 4.8). Na základě literárních údajů není ceftriaxon kompatibilní s amsakrinem, vankomycinem, flukonazolem, aminoglykosidy Doba použitelnosti Prášek pro přípravu injekčního/infuzního roztoku: 3 roky Naředěný roztok: Pro bezprostřední použití 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Prášek pro přípravu injekčního/infuzního roztoku: Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Naředěný roztok: Pro bezprostřední použití Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 24 hodin při 2 8 C. Z mikrobiologického hlediska má být naředěný roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 8 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Druh obalu 1,0 g prášku pro přípravu injekčního/infuzního roztoku: 15 ml injekční lahvička z bezbarvého skla typu III (Ph.Eur.), uzavřená halogenovanou butylovou pryžovou zátkou s hliníkovým krytem a plastovým flip-off uzávěrem. Velikost balení Individuální balení obsahující jednu injekční lahvičku Nemocniční balení obsahující 5x1, 10x1 injekčních lahviček a 10, 25, 50, 100 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Ceftriaxon se nesmí mísit v jedné injekční stříkačce se žádnou jinou látkou než s 1% roztokem hydrochloridu lidokainu (pouze pro intramuskulární injekci). Nesmíte jej mísit s rozpouštědly obsahujícími kalcium, např. s Ringerovým roztokem nebo Hartmanovým roztokem. Mohou vzniknout sraženiny. Intramuskulární injekce: Ceftriaxon Sandoz 1 g se rozpustí ve 3,5 ml 1% roztoku hydrochloridu lidokainu. Roztok je třeba podat hlubokou intramuskulární injekcí. Dávky vyšší než 1 g se rozdělí a injikují do více než jednoho místa. Roztoky s lidokainem se nepodávají intravenózně. Intravenózní injekce: Ceftriaxon Sandoz 1 g se rozpustí v 10 ml vody na injekci. Injekce se má podávat po dobu nejméně 2-4 minut přímo do žíly a nebo pomocí intravenózního infuzního setu /

14 Intravenózní infuze: Ceftriaxon Sandoz 1 g se rozpustí ve ml jednoho z těchto infuzních roztoků neobsahujících kalcium: 0,9% chlorid sodný; 0,45% chlorid sodný a 2,5% glukóza; 5% glukóza; nebo 6% dextran v 5% glukóze; infuzní roztok 6-10% hydroxyethylškrobu. Viz také informace uvedené v bodě 6.2. Infuzi je třeba podávat po dobu nejméně 30 minut. Po rekonstituci roztoku k intramuskulární nebo intravenózní injekci vzniká z bílého až nažloutlého prášku slabě žlutý až jantarový roztok. Rekonstituované roztoky je třeba vizuálně zrevidovat. Smějí se užít jen roztoky bez viditelných částic. Rekonstituovaný přípravek je určen pouze pro jediné použití a jakýkoli nepoužitý roztok je třeba zlikvidovat. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sandoz s,.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 15/634/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /