Charakteristika analýzy:

Transkript

1 Oddělení laboratorní medicíny nemocnice Šternberk Jívavská 20, 78516, Česká Republika Tel fax info: Charakteristika analýzy: Identifikace: TYREOGLUBULIN Využití: marker sekrece tyreoideálních hormonů při monitorování účinnosti terapie Ca štítnice nebo při monitorování terapie hypertyreózy Referenční mez : 1-56 ug/ll Doporučený způsob odběru materiálu: uzavřený systém, sérum. Klinická data: Patofyziologie: Patofyziologie TSH: TSH je produkován tyreotropními buňkami předního laloku hypofýzy. Jde o glykoprotein (rmh 26000), který je charakteristický specifickou β podjednotkou a nespecifickou α podjednotkou (podobná α podjednotkám LH, FSH a ACTH). Patofyziologie tyreoideálních hormonů: Tyreoidea produkuje za normálních okolností 80% T4 a 20% T3. Asi 70% T4 a T3 se váže na TBG (thyroxine binding globulin), dalším vazebným proteinem je TBPA (prealbumin - transthyretrin). Zbývající část tyreoideálních hormonů je vázána na albumin. Volné frakce představují 0,02% T4 a 0,3% T3. Vazebné proteiny: hladina T3 a T4 je závislá na koncentraci vazebných proteinů. Toto množství je ovlivněno řadou faktorů (např.genetické defekty syntézy). Hladinu vazebných proteinů a jejich afinitu k T-hormonům ovlivňují také faktory vnější - hypoproteinemie, nefrotický syndrom, katabolismus, kortikoidy, androgeny (snižují vazbu na proteiny). Zvýšení vazby na proteiny způsobují např. estrogeny, metadon, 5-fluorouracil, perfenmazion, clofibrát, atp. Je zajímavé, že perorálně podané estrogeny ovlivňují nejen celkové hladiny, ale i ft3 (to je třeba vědět, u žen, které berou kontracepci). Vstup tyreoideálních hormonů do buněk: v plasmatické membráně existují speciální přenašeče, kterými jsou T3 a T4 přenášeny dovnitř. Oba hormony mezi sebou o transport kompetují (transport je závislý na aktivitě Na+K+ATPazy - jde o aktivní transport). Omezené množství tyreoidálních hormonů však prochází i pasivně prostou difúzí (např. u jaterních buněk). Zajímavý transport je popsán i u erytrocytů (membrány erytrocytů obsahuje speciální přenašeče pro T3, jejichž funkce je nezávislá na Na/K ATP-áze, koncentrace T3 je v erytrocytech mnohonásobně vyšší než v plasmě - erytrocyty jsou pravděpodobně transportérem T3. T4 inhibuje přenos T3, ale sám není do erytrocytů transportován). Účinky tyreoidů na buněčné úrovni: účinky jsou dlouhodobé a krátkodobé. Dlouhodobé se projevují za několik hodin až dnů, krátkodobé za několik minut (působení na mitochondrie). Tyreoideální hormony se váží na specifické receptory v jádře buněk. Tyto receptory patří spolu s receptory pro steroidní hormony, vitaminem D a kyselinou retinovou do jedné skupiny jaderných receptorů (superfamily of ncl receptors). Charakteristické je pro ně vazebné místo, které

2 je tvořeno dvěma zinkovými prsty. Geny pro tyreoideální receptory jsou na chromozomech 17 a 3. Tyreoideální hormony mají i nejaderné účinky: v mitochondriích, na úrovni jiných organel, cytoskeletu, plasmatické membrány i cytoplasmy. Byl popsán účinek na relaxaci hladkého svalstva. Zrychluje se příjem glukózy, AMK, Na a Ca do buněk. Metabolismus tyreoidálních hormonů: T3 a T4 jsou metabolizovány několika cestami; vzniká celá řada metabolitů, kromě T3 a neúčinného rt3 jsou dalšími produkty 3-T2 a 3-T1 (mono a dijodtyronin) a T0 (tyronin). Z těchto metabolitů jsou některé schopny aktivovat metabolické buněčné systémy a vyvolat tak odpověď v cílové tkáni, což umožňuje regulovat účinky hormonů tyreoidey. Při některých stavech (trauma, hladovění, šok) se mění metabolismus tyreoideálních hormonů - vzniká převážně neúčinný rt3, sníží se celková i ft3, ft4 je normální, TSH je normální, vzniká více rt3 - jde o syndrom nízkého T3 (sick euthyroid syndrom viz dále). Jde o vliv stresových dějů. Dosud nejsou známy mechanismy, které k této změně vedou, významně se uplatňují cytokiny (TNF), glukokortikoidy, atp.. Dejodace: nejdůležitějším procesem v metabolismu tyreoideálních hormonů je dejodace. U eutyreozních podléhá dejodaci 70-80% veškerého tyroxinu, tuto reakci katalyzují dejodázy. Dejodace probíhá buď na vnějším nebo na vnitřním kruhu. Pro zdárný průběh dejodace je nutný kromě dejodáz neznámý cytoplasmatický faktor. Základním enzymem pro přeměnu T4 na T3 na úrovni tkání je dejodáza typu I. Nejvíce se vyskytuje ve štítnici, játrech a ledvinách. Její aktivitu zvyšují TSH, camp, T3, snížená aktivita je při hypotyreóze. Součástí molekuly dejodázy je selen, který je pro metabolismus tyreoidů nezbytný. V případě deficitu Se či jodu je třeba oba tyto doplnit. Pokud je podáván pouze selen zrychluje se odbourávání T4, čímž se prohloubí hypotyreóza. Současná přítomnost deficitu Se a Jodu může mít naopak protektivní charakter. Dejodáza typu II se nachází v mozku, hypofýze, tukové tkáni; jejím úkolem je udržet stálou koncentraci T3 uvnitř buňky. Má větší afinitu k T4 než k rt3. Při hypofunkci se aktivita zvyšuje, při hyperfunkci se snižuje. Dejodáza typu III se vyskytuje v placentě, kůži, fetální mozkové tkáni a tukové tkáni; uplatňuje se při metabolismu T3 a jeho inaktivaci.- při zvýšené T4 se aktivita zvyšuje, chrání tkáně před škodlivým působením nadbytku aktivního hormonu. Jiné metabolické přeměny: zbývající část tyroxinu, která nepodléhá jodidaci na T3 nebo rt3 je metabolizována hlavně konjugací s kyselinou glukuronovou či sírovou a až vzniklé konjugáty jsou dejodovány Účinky tyreoideálních hormonů v cílových tkáních: působení je komplexní, zasahuje do všech metabolických pochodů a uplatňují se ve všech tkáních (např v CNS hrají úlohu neurotramsiteru a ovlivňují metabolismus katecholaminů, v tukové tkáni a myokardu taktéž potencují účinky katecholaminů, ve svalech ovlivňují metabolismus, atp). Klinické jednotky: A) Hypotyreóza Jde o deficit tyreoideálních hormonů. Vyskytuje se u 2-15% populace, přičemž častěji jsou postiženy ženy. S rostoucím věkem se frekvence postižení zvyšuje.

3 Klinické projevy: nespecifické. U těžkých forem se objevuje myxedém s akumulací mukopolysacharidů v kůži a tkáních. U novorozenců je hypofunkce spojena s výskytem kretenismu. Rizikové faktory: věk > 60 let, pohlaví (ženy), struma, hypertyreóza prodělaná v anamnéze, tyreoiditida prodělaná v anamnéze, rodiná anamnéza, nádor hlavy nebo krku, jiné autoimunitní choroby, léčba některými léky, dyslipidemie Laboratorní nález: pokles ft4, ft3, zvýšení TSH. U pacientů se subklinickou hypotyreózou je často hodnota ft4 a ft3 normální, TSH je zvýšen. Často jsou pozitivní autoprotilátky. Při centrální hypotyreóze nacházíme pokles TSH společně s poklesem volných frakcí. Na tomto místě je nutno zmínit tzv. vrozenou hypotyreózu, jejíž příčinou je porucha syntézy tyreoideálních hormonů a vyskytuje se ve frekvenci 1/3500-1/4500 porodů (screeningové programy TSH ev. ft4). Laboratorní vyšetření: a) Rutinní screening nemá význam u mladších osob < 35 let bez RF. U starších jedinců se doporučuje screening pomocí TSH 1x za 5 let (AACE) b) Prvním krokem (často dostačujícím) by mělo být měření TSH (často se chybně provádí nejprve nebo současně i vyšetření ft3 a ft4), event. kombinace s ft4. Na druhé straně ale ani v USA se ještě nedává stanovení ft4 absolutní význam, stále se doporučuje měřit obojí (AACC 1999). c) Pro dg primární hypotyreózy není nutno měřit ATPO a ATG. Jejich stanovení má význam v diferenciální diagnostice nebo při subklinické hypotyreóze (autoimunitní etiologie). d) Při subklinické hypotyreóze se doporučuje stanovení kombinace TSH, ft4 s ATPO a ATG e) K monitorování účinnosti léčby stačí vyšetřit TSH; ft4 pouze v případě horší spolupráce s pacientem. Pokud je klinický stav stabilizován měří se TSH 1-4x ročně. Názory na monitorování protilátek jsou rozporuplné - v případě pozitivity protilátek se někdy doporučuje jejich občasná kontrola po nasazení terapie (1x za 5 let) Dělení: 1) primární porucha syntézy T4 a T3 ve štítnici. Nacházíme atrofii tkáně štítnice. a. Velice častým typem primární hypotyreózy je Hashimotova hypotyreóza. Dalšími příčinami jsou další záněty - např. chronický zánět tyreoidey nebo lymfocytární tyreoiditis; důsledkem je často idiopatický myxedém. Nacházíme zřetelnou prevalence starších žen 7-8:1. U osob s Hashimotovou tyreoitiditidou se často vyskytuje další autoimunitní choroba. Frekvence je vyšší u starších - až 11% starších žen.na vzniku onemocnění se také se podílí genetické predispozice se zřetelnou rodinou vazbou, bývá součástí polyglandulárních syndromů (pozitivita ATPO, ATG - primární hypotyreóza je často spojena s výskytem protilátek proti štítnici). b. Další častou příčinou hypotyreózy je také deficit jódu. c. Další příčinou může být chirurgická nebo radioterapeutická intervence u pacientů s Gravesovou hypertyreózou. Primární hypotyreóza se také může vyskytovat společně s dalšími autoimunitními chorobami jako autoimunitní polyglandulární onemocnění. 2) sekundární (centrální) - příčinou je snížení produkce TSH či TRH nebo obou. Isolovaný deficit TSH je raritní, spíše se vyskytuje v rámci panhypopituitarismu. Laboratorní nález: snížené hodnoty ft3, ft4, TSH. Diagnostický benefit přináší často TRH test.

4 B) Hypertyreóza (tyreotoxikóza) Jde o nadměrnou produkci a účinek tyreoideálních hormonů. Jde o hypermetabolický syndrom. Častou příčinou je Gravesova choroba (autoimunitní onemocnění, příčinou je výskyt protilátek proti TSH receptoru, TSH je typicky <0,01 mui/l). Příčinou nadprodukce hormonů mohou být také adenomy štítné žlázy, ev. vyjímečně také tumory CNS spojené s nadprodukcí TSH. Jednou z dalších příčin může být uvolnění tyreoideálních hormonů ze zánětlivě změněné žlázy při tyreoiditidě, kdy dochází sekundárně k poklesu TSH (jde o tzv. nehypertyreózovou tyreotoxikózu, kdy příčinou není hypertyreóza ale vyplavení tyroxinů při zánětu štítnice) Prevalence hypertyreózy je nízká (0,3-0,6%), diagnóza je poměrně jednoduchá, i když u starších může být někdy i obtížná. Laboratorní nález: vzestup ft3, ft4, pokles TSH (nejvalidnější test). Při diagnostických nesnázích lze využít TRH test. Vyjímečně zvýšení TSH (centrální hypertyreóza). Laboratorní vyšetření: a) rutinní screening se bez klinické indikace nedoporučuje; pokud se používají TSH testy III. a IV. generace pohybují se hodnoty TSH u pacientů s hypertyreózou < 0,1 mu/l. b) V případě, že je TSH <0,1 mu/ml doporučuje se analyzovat ft4. Pro základní dg není nutno vyšetřovat ft3; c) V případě klinicky zřejmé hypertyreozy s nízkou koncentrací TSH a normálním ft4 (T4) se doporučuje stanovit ft3 (T3). d) Vždy je nutno provést vyšetření TRAk (TRAb Gravesova choroba), event. kombinaci s ATPO a ATG e) Kontroly autoprotilátek jako hodnocení efektu terapie se nepovažují za významné. Jako konsensus se někdy doporučuje pouze stanovení 1x za 5 let pro sledování jejich dynamiky. f) Po začátku terapie se doporučuje měřit ft4 (ev TT4); vždy po několika týdnech do ústupu symptomů; TSH se neměří pokud ft4 neklesne na normální hranici nebo nedojde k symptomům, které by ukazovaly na hypotyreózu. Poté se analyzuje TSH (bez potřeby vyšetření ft4 a ft3). Při interpetaci výsledků tyreoideálních hormonů ale nesmíme zapomínat na vysokou biologickou variabilitu (až 70%). Někteří proto doporučují spíše stanovení TG (tyreoglobulinu) před léčbou a při terapii. TG po účinné terapii klesá poměrně rychle (do 14 dnů). TSH klesá po 3-4 týdnech. C) Netyreoideální choroby: U mnoha dalších onemocnění (při absenci onemocnění štítnice) nacházíme mimo jiné nadměrnou koncentraci nebo naopak deficit tyreoideálních hormonů. Tyto stavy často vznikají při alterovaných koncentracích TBG (a jiných proteinů vázající hormony štítné žlázy), vlivem řady netyreoideálních chorob, při terapii mnoho léky nebo při periferní resistenci na tyreoideální hormony. 1) Většina abnormalit se vyskytuje u pacientů s eutyreózou (tzv. euthyreoid sick syndrom). Nejčastěji se vyskytuje snížení T3 a free T3 (se zvýšením rt3, porucha konverze T4 na T3), typicky je nacházíme u pacientů v malnutrici, u špatně kontrolovaného DM, při podávání některých léků (např. betalytika). Někdy lze nalézt také snížení T4, je zajímavé, že volný T4 bývá ale často normální nebo zvýšen (porucha vazby na TBG, léky, atp).

5 Hodnoty TSH se obvykle u euthyreoid sick syndromu nemění, i když se občas popisuje pokles TSH během aktní fáze netyreoideálních onemocnění nebo mírné zvýšení při regeneraci po těchto chorobách. Příčiny nejsou zcela jasné (vliv hormonů, nutrice, atp). Diagnóza tyreopatie během akutních chorob bývá často zatížena velkými chybami, proto je vhodné ji pokud možno odsunout až do období vyléčení. 2) Hyperthyreoid sick syndrom Asi 3% hospitalizovaných pacientů má při příjmu sníženou koncentraci TSH, která je často spojena s akutní fází choroby, léčbou dopaminem nebo kortikoidy (nejde o onemocnění tyreoidey). Se zavedením ultracitlivých metod se posunula mez hodnocení (odlišení) hypertyreózy od tzv. snížení TSH u kriticky nemocných na hodnoty 0,1 miu/l (hodnoty nižší svědčí pro hypertyreózu, hodnoty vyšší svědčí pro eutyreózu s mírnou supresí TSH při akutním onemocnění) 3) Hypothyreoid sick syndrom: Pacienti s netyreoidálními onemocněními mají často sníženou celkovou a volnou frakci T3; pokud současně nacházíme normální koncentrace ft4 je diagnóza hypotyreóza nepravděpodobná. Nejlepším rozlišovacím mechanismem pro toto onemocnění bývá jednoduché stanovení TSH. Mírné zvýšení TSH můžeme nalézt u pacientů s eutyreózou při chronickém onemocnění. Zvýšení TSH>8 miu/l u pacientů kriticky nemocných však ukazuje spíše na hypotyreózu (ev. vyjímečně při zvýšení ft4 nebo ft3 na centrální hypertyreózu). Výrazné zvýšení TSH (> 30 mui/ml) svědčí jasně pro hypotyreózu. Nesmíme zapomínat na skutečnost, že podávání kortikoidů nebo dopaminu často snižuje hodnoty TSH na normální koncentrace i u jedinců s hypotyreózou. U chronicky nemocných jedinců s hypotyreózou pomůže při rozlišení společné stanovení FT3, FT4 a TSH (rt3 bývá u hypotyreóz nízký). Stejně tak nezapomínáme že pokles TSH netyreoideálního původu nacházíme u osob s Cushingovou nemocí nebo Cushingovým syndromem (TSH se normalizuje po normalizaci sekrece kortizolu) K rozlišení mezi centrální hypotyreózou pomůže u chronicky nemocných pacientů s eutyreózou stanovení kortizolu. D) Vliv léků Léky, které nejčastěji ovlivňují koncentrace TSH jsou kortikoidy, dopamin (snižují TSH), amiodaron (zvyšují TSH). Řada léků působí na koncentrace periferních hormonů ovlivněním jejich vazby na proteiny (např. salicyláty, diuretika, antiepileptika, nesteroidní antiflogistika, estrogenmy, fibráty, atp.) E) Preanalytické vlivy Při interpretaci výsledků nesmíme zapomínat na preanalytické vlivy. Popisuje se, že se biologická variabilita TSH během 1 týdne pohybuje až ke 20%, za 4 měsíce kolem 14-35%. Biologická variabilita T4 a T3 je ještě vyšší (až 70%). Diagnostický postup Stanovení periferních hormonů (i jejich volných frakcí) není v řadě případů potřebné (viz výše). Názor o nadřízeném diagnostickém významu TSH je podporován vztahem mezi TSH a ft4 (např. pokles FT4 o 50% vede k minimálně 100-násobnému vzestupu TSH). Stanovení volných frakcí využíváme především v diferenciální diagnostice nejasných stavů (viz výše).

6 Dynamika koncentrací TSH se při většině léčebných intervencí významně mění až po několika týdnech (6-8 týdnů). Kontrola tohoto parametru by tedy neměla následovat dřív než po této době od vstupního vyšetření. K vyloučení latentních tyreopatií pomáhá mimo funkčních testů (TRH) ještě stanovení autoprotilátek (viz výše). Hodnota horní hranice TSH navíc není zatím unifikovaná, protože longitudinální studie prokázaly, že hodnoty TSH > 2,5-3 mu/l se mohou v řadě případů vyskytnout i u pacientů s hypotyreózou (nebo zvyšují riziko jejího vzniku), především při kombinaci s výskytem autoprotilátek. Popis diagnostických kroků: Krok 1: screening TSH u osob > 35 let 1x za 5 let Krok 2: stanovení ft4, ev. ft3 (indikace viz výše) Krok 3: stanovení ATPO, ATG, ev. TRAb (indikace viz výše) Krok 4: TRH test (indikace viz výše) Krok 5: kalcitonin (Ca thyreoidey) Krok 6: Kontroly TG, kalcitoninu, TSH, ev. ft4 (indikace viz výše, monitorování efektu terapie) Krok 7: Kontroly ATPO, ATG, TRAb 1x za 5 let (indikace viz výše, monitorování efektu terapie) Shrnutí: Monitorování efektu terapie Ca štítnice, hypertyreóza. Literatura: 1) 1) Langer P, Klimeš I, Šeboková E: Sprasné trendy v laboratornej diagnostike ochorení štítné žlázy. DMEV, 2002, 2: ) 2) Burtis CA, Ashwood ER: Tietz Textbook of Clinical Chemistry. WB Saunders Company, 1999: ) Běhanová M, Nedvídková J.: Metabolismus a periferní účinky hormonů štítné žlázy. DMEV, 2/99: ) Kolektiv. Tyreoideální markery. Abbot Laboratories, ) Límanová Z: Záněty štítné žlázy Int.med. pro praxi, 2000, 4: ) Holson et al.: Laboratory strategies and managenetn of hypo and hyperthyreosis. PgM, 2000, 42: ) Burns E: Thyreoidea - laboratory diagnosis Clin Chem, 2000, 142, ) Vondra K, Zamrazil V: Onemocnění štítné žlázy a DM. DMEV, 2/02:78-82