SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Isotrexin gel 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden gram gelu obsahuje erythromycinum 20 mg a isotretinoinum 0,5 mg. Pomocná látka se známým účinkem: butylhydroxytoluen. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Gel Světle žlutý gel se zápachem po ethanolu. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Isotrexin je indikován k zevní léčbě lehké až středně těžké formy akné vulgaris. 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek Isotrexin je určen pouze k lokálnímu podání. Dospělí a dospívající Pokožka se opatrně omyje jemným čistícím přípravkem a zcela osuší. Přípravek Isotrexin se aplikuje v tenké vrstvě na celou postiženou oblast jednou nebo dvakrát denně. Je nutné se vyvarovat aplikace do blízkosti očí, rtů a jiných sliznic. Po aplikaci je nutné umýt si ruce. Léčba může trvat až 8 týdnů, než lze pozorovat terapeutický efekt. Účinnost a bezpečnost přípravku Isotrexin při léčbě delší než 12 týdnů nebyla v klinických studiích s acne vulgaris hodnocena. Při zvažování prospěchu kontinuální léčby delší než 12 týdnů musí předepisující lékař vzít v úvahu zvýšené riziko antimikrobiální rezistence. Pacienti musí být poučeni, že aplikace nadměrného množství přípravku nezvyšuje účinnost, ale může vést ke zvýšení rizika podráždění pokožky. Pokud dojde k výraznějšímu podráždění pokožky (zarudnutí, olupování nebo nepříjemnému pocitu na kůži), může pacient podle potřeby použít hydratační krém. Zároveň je třeba snížit frekvenci aplikace přípravku nebo léčbu dočasně přerušit. Jakmile dojde k ústupu podráždění, lze znovu pokračovat v léčbě s obvyklou četností aplikací. Pokud naopak podráždění přetrvává, je nutné léčbu ukončit. Pro četnost dávkování nižší než jednou denně nebyla účinnost léčby stanovena. Vzhledem k hořlavé povaze gelu obsahujícího kombinaci erythromycin/isotretinoin by se pacienti v průběhu aplikace přípravku a krátce po jejím ukončení měli vyvarovat kouření a pobytu v blízkosti otevřeného ohně. Děti 1

2 Bezpečnost a účinnost lokálního použití kombinace erythromycin/isotretinoin nebyla u dětí mladších 12 let stanovena, proto není kombinace erythromycin/isotretinoin u této populace pacientů doporučena. Starší pacienti Pro starší pacienty nejsou k dispozici žádná zvláštní doporučení pro použití. Porucha funkce ledvin Úprava dávkování není nutná. Vzhledem k tomu, že po lokální aplikaci kombinace erythromycin/isotretinoin dochází pouze k nízké systémové absorpci, neočekává se, že by porucha funkce ledvin měla klinicky významný vliv na systémovou expozici. Porucha funkce jater Úprava dávkování není nutná. Vzhledem k tomu, že po lokální aplikaci kombinace erythromycin/isotretinoin dochází pouze k nízké systémové absorpci, neočekává se, že by porucha funkce jater měla klinicky významný vliv na systémovou expozici. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Používání tohoto přípravku není doporučeno těhotným a kojícím ženám (viz bod 4.6) a dětem do 12 let (viz bod 4.2). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Hypersenzitivní reakce Přípravek Isotrexin je třeba používat s opatrností u pacientů se známou senzitivitou nebo alergií na kteroukoli složku přípravku. Lokální snášenlivost a fotoalergické reakce Kombinaci erythromycin/isotretinoin je třeba používat s opatrností u pacientů s anamnézou lokální reakce nebo fotoalergie. Dráždivost Je třeba se vyvarovat kontaktu s ústy, očima, rty, jinými sliznicemi nebo oblastmi s porušenou kůží. Pokud dojde k náhodnému kontaktu, je třeba oblast důkladně opláchnout vodou. Je třeba dávat pozor, aby se léčivý přípravek nehromadil v kožních záhybech. Vzhledem k dráždivé povaze isotretinoinu je třeba postupovat s opatrností, pokud se přípravek aplikuje na citlivé oblasti kůže, jako je krk, odřená nebo ekzematózní kůže, nebo pokud se přípravkem léčí pacient se zánětlivým kožním onemocněním, které se může vyskytovat společně s akné, jako je např. rosacea nebo periorální dermatitida. Pokud dojde k podráždění nebo pokud se objeví dermatitida, je třeba snížit četnost aplikací nebo dočasně léčbu přerušit. Po ústupu podráždění lze v léčbě znovu pokračovat. Pokud podráždění přetrvává, je nutné léčbu ukončit. Současnou lokální léčbu akné je třeba používat s opatrností, protože může dojít ke zvýraznění dráždivých účinků. Pokud pacient podstoupil ošetření kůže, jako je např. depilace, chemické ošetření vlasů, chemický peeling, dermabraze nebo laserové ošetření kůže, je třeba nechat pokožku před aplikací přípravku zklidnit. 2

3 Kosmetické přípravky, jako např. silně vysušující přípravky, včetně přípravků s vysokou koncentrací alkoholu a/nebo adstringencia, nebo přípravky, které mají potenciálně dráždivý účinek, je třeba používat s opatrností, protože může dojít ke kumulaci dráždivých účinků. Rezistence na erythromycin Léčba akné lokálně aplikovanými antibiotiky bývá spojována s rozvojem antimikrobiální rezistence u Propionibacterium acnes i u dalších baktérií (např. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes). Použití erythromycinu může vést k rozvoji rezistence u těchto organismů. Pokud je prokázán rozvoj klinické rezistence v průběhu léčby (např. slabá odpověď na léčbu nebo zhoršení zdravotního stavu), je třeba léčbu kombinací erythromycin/isotretinoin ukončit. Zkřížená rezistence Může dojít k výskytu zkřížené rezistence s dalšími antibiotiky ze skupiny makrolidů a s klindamycinem (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Použití antibiotik může vést k přerůstání organismů rezistentních na antibiotika. Pokud k tomu dojde, je nutné léčbu ukončit. Pseudomembranózní kolitida Kombinaci erythromycin/isotretinoin je nutné používat s opatrností u pacientů s regionální enteritidou (Crohnova choroba), ulcerózní kolitidou a kolitidou související s léčbou antibiotiky (včetně pseudomembranózní kolitidy), nebo u pacientů, u kterých se tato onemocnění vyskytla v anamnéze. Pseudomembranózní kolitida byla hlášená při používání antibiotik a její závažnost se může pohybovat v rozsahu od mírné po život ohrožující. Proto je důležité zvážit tuto diagnózu u pacientů, u kterých se v průběhu léčby antibiotiky objeví průjem. I když je její výskyt u lokálně aplikované kombinace erythromycin/isotretinoin méně pravděpodobný, pokud dojde k protrahovanému nebo závažnému průjmu, nebo pokud se u pacientů objeví křeče v oblasti břicha, je nutné léčbu okamžitě ukončit a pacienta pečlivě vyšetřit. Citlivost na sluneční záření a vlivy okolního prostředí Vzhledem k tomu, že isotretinoin může zvýšit citlivost na sluneční záření, nesmí se v průběhu léčby používat horské slunce a pacienti by se neměli záměrně a dlouhodobě vystavovat slunečnímu záření, nebo by pobyt na slunci měl omezit na nutné minimum. Pokud není možné pobytu na silném slunci zabránit, je nutné pacienty poučit, aby používali ochranné přípravky proti slunci (ochrana proti UVA a UVB záření) a kůži si zakrývali oblečením. Vzhledem k riziku fotosenzitivity, která vede k vyššímu riziku výskytu spálenin od slunce, je třeba kombinaci erythromycin/isotretinoin používat s opatrností u pacientů s nádorovým onemocněním kůže v osobní nebo rodinné anamnéze. Pokud se pacient spálil na slunci, je třeba s léčbou kombinací erythromycin/isotretinoin vyčkat, dokud se spáleniny nezahojí. Pokožku pacientů léčených přípravky obsahujícími isotretinoin může dráždit i extrémní počasí, jako např. vítr nebo chlad. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce S kombinací erythromycin/isotretinoin nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí. Kombinaci erythromycin/isotretinoin je třeba používat s opatrností v kombinaci s přípravky obsahujícími klindamycin, z důvodu možného antagonismu vůči klindamycinu. Je třeba se vyvarovat současné aplikaci oxidačních látek, jako je benzoyl-peroxid, protože mohou snižovat účinnost lokálně aplikovaného isotretinoinu. Pokud je kombinovaná léčba nezbytná, je třeba tyto přípravky aplikovat v různém denním čase (např. jeden přípravek ráno a druhý přípravek večer). 3

4 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Fertilita K dispozici nejsou žádné údaje týkající se účinků lokálně aplikované kombinace erythromycin/isotretinoin (ani jednotlivých léčivých složek této kombinace) na fertilitu u lidí, ale isotretinoin podávaný perorálně neovlivňuje počet, motilitu ani morfologii spermií (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Těhotenství Lokální aplikace kombinace erythromycin/isotretinoin se v těhotenství ani u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinný způsob antikoncepce, nedoporučuje. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se lokálního použití kombinace erythromycin/isotretinoin u těhotných žen. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se lokálního použití erythromycinu u těhotných žen. Vzhledem k velmi nízké systémové expozici erythromycinu se žádné účinky v průběhu těhotenství neočekávají (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Několik observačních studií prováděných u různé velikosti vzorku pacientů zahrnující celkem 1535 těhotných žen, které byly vystaveny lokální aplikaci tretinoinu (izomer isotretinoinu) v časném stádiu těhotenství, neprokázalo zvýšení rizika výskytu vrozených abnormalit. V průběhu klinického používání lokálního tretinoinu byl hlášen výskyt malého počtu časově souvisejících kongenitálních malformací. Ačkoli na základně těchto případů nebyl stanoven definitivní vzorec teratogenity ani kauzální souvislost, zahrnují tyto případy hlášení vzácného vrozeného defektu, holoprosencefalie (defekt související s inkompletním vývojem středočárových struktur v předním mozku). Význam těchto hlášení, pokud jde o riziko pro plod, je nejistý, protože tyto účinky nebyly zatím reprodukovány. Perorálně podávané retinoidy byly dávány do souvislosti s vrozenými abnormalitami. Pokud se užívají v souladu s doporučením pro léčbu, dochází po podání lokálních isotretinoinů pouze k nízké systémové absorpci. Toto riziko však nelze vyloučit, protože na zvýšené expozici se mohou podílet i další faktory, jako jsou: použité množství; integrita kožní bariéry; současné používání dalších přípravků; příjem vitaminu A v potravě nebo v potravinových doplňcích. Proto se lokální používání kombinace erythromycin/isotretinoin v průběhu těhotenství ani u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinný způsob antikoncepce, nedoporučuje. Pro muže používající lokálně kombinaci erythromycin/isotretinoin nejsou k dispozici žádná zvláštní doporučení týkající se antikoncepce. Kojení Lokální aplikace kombinace erythromycin/isotretinoin nebyla během kojení hodnocena. Perkutánní absorpce erythromycinu je nízká, není však známo, zda se erythromycin po lokální aplikaci vylučuje do mateřského mléka. se vylučuje do mateřského mléka po perorálním a parenterálním podání. K dispozici není dostatek informací týkajících se vylučování lokálně aplikovaného isotretinoinu do mateřského mléka. 4

5 Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Při rozhodování, zda přerušit kojení nebo zda přerušit/nezahájit léčbu kombinací erythromycin/isotretinoin, je nutné vzít v úvahu prospěch kojení pro dítě a prospěch z léčby pro matku. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící vliv kombinace erythromycin/isotretinoin na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Škodlivé účinky na takového aktivity se však na základně profilu nežádoucích účinků kombinace erythromycin/isotretinoin neočekávají. 4.8 Nežádoucí účinky Níže jsou shrnuty nežádoucí účinky lokálně aplikované kombinace erythromycin/isotretinoin. Zahrnuty jsou i další nežádoucí účinky vyskytující se u jednotlivých lokálně aplikovaných léčivých látek, erythromycinu a isotretinoinu. Nežádoucí účinky jsou shrnuty níže podle tříd orgánových systémů MedDRA a podle četnosti výskytu. Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté ( 1/10 ), časté ( 1/100 a < 1/10 ), méně časté ( 1/1 000 a < 1/100), vzácné ( 1/ a < 1/1 000 ) a velmi vzácné (< 1/ ), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Údaje z klinických studií Bezpečnost a účinnost lokálně aplikovaného kombinovaného přípravku s erythromycinem a isotretinoinem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované klinické studii s paralelními skupinami fáze III, která probíhala na jednom klinickém pracovišti a hodnotila 161 pacientů (40 používalo kombinaci erythromycin/isotretinoin) s lehkou až středně těžkou formou acne vulgaris. Pacienti ve věku let byli léčeni 2x denně po dobu 12 týdnů (viz bod 5.2 Klinické studie). Nežádoucí účinky kombinace erythromycin 2% / isotretinoin 0,05% jsou uvedeny níže. Třídy orgánových systémů podle MedDRA Poruchy imunitního systému Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Časté Vzácné 1) Vyrážka, suchost kůže 2), erytém 2), olupování kůže 2), pálení 2), pruritus 2), podráždění kůže 3). Bolest Reakce v místě aplikace zahrnující ekzém, exfoliativní dermatitidu. Alergická reakce Nepříjemný pocit v oblasti břicha, bolest v horní části břicha, průjem. Fotosenzitivní reakce, změna zbarvení kůže, hyperpigmentace kůže, hypopigmentace kůže, kopřivka. Otok obličeje 1) Na základě post-marketingových hlášení. 2) Viz Lokální snášenlivost níže. 3) Údaje z klinických studií provedených s lokálním podáním erytromycinu a isotretinoinu. 5

6 Lokální snášenlivost Během klinických studií s kombinací erythromycin/isotretinoin byla zkoušejícím hodnocena suchost kůže, erytém a olupování kůže a pacientem bylo hodnoceno pálení a svědění v léčené oblasti v průběhu celé délky 12týdenní studie. Lokální kožní reakce a snášenlivost byly hodnoceny na počátku léčby a pak 4., 8. a 12. týden léčby. Lokální snášenlivost hodnocena na počátku léčby, ve 4. a 8. týdnu a na konci léčby (12. týden) (studie 166-BG-01, 1995). Procento pacientů s příznaky % 2%/ 0,05% (2%) (n = 41) 6 (0,05%) Gelová báze (placebo) Erytém Olupování kůže Vysušení kůže Pálení Pruritus Obecně byly lékové formy obsahující erythromycin a placebo snášeny lépe než lékové formy obsahující kombinaci erythromycin/isotretinoin a isotretinoin. Tyto rozdíly však neovlivnily vzorec ukončení léčby v průběhu studie. Mezi kombinací erythromycin/isotretinoin a isotretinoinem nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v každém časovém okamžiku hodnocení snášenlivosti. Pro každý z hodnocených parametrů u lékové formy obsahující kombinaci erythromycin/isotretinoin byla incidence pacientů vykazujících příznaky obecně klesající v čase. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování

7 Známky a příznaky Při náhodném požití mohou být pozorovány gastrointestinální nežádoucí účinky podobné nežádoucím účinkům popisovaným po perorálním podání erythromycinu (tj. nauzea, zvracení a průjem). Požití 50gramové tuby lokálně podávané kombinace erythromycin/isotretinoin by vedlo k nižší expozici, než jaká se dosahuje při doporučeném dávkování u perorálně podávaného isotretinoinu. Proto je teoretický výskyt příznaků z předávkování (např. hypervitaminóza A) vysoce nepravděpodobný. Tato léková forma obsahuje významné množství ethanolu. Jeho systémovou absorpci je třeba vzít při případném předávkování v úvahu. Léčba K poskytnutí úlevy od kožního podráždění v důsledku nadměrné aplikace je třeba učinit odpovídající symptomatická opatření. Náhodné požití je třeba léčit na základě klinických příznaků nebo podle doporučení Toxikologického střediska, je-li k dispozici. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Retinoidy pro lokální aplikaci k terapii akné, isotretinoin, kombinace. ATC kód: D10AD54 Mechanismus účinku je širokospektré makrolidové antibiotikum s především bakteriostatickým účinkem proti mnoha grampozitivním a v menší míře gramnegativním bakteriím. se reverzibilně váže na 50S podjednotku bakteriálního ribozomu, blokuje tvorbu peptidových vazeb mezi aminokyselinami, čímž inbibuje syntézu proteinů a buněčný růst citlivých bakterií. V závislosti na druhu bakterií a podávané dávce má erythromycin buď bakteriostatické nebo baktericidní účinky. Přesný mechanismus, jakým erythromycin redukuje léze acne vulgaris, není zatím plně známý. Zdá se však, že účinek je způsobený částečně antibakteriální aktivitou léku a částečně protizánětlivým účinkem erythromycinu. Při lokální aplikaci působí erythromycin antibakteriálně na Propionibacterium acnes, bakterii vyskytující se v mazových folikulech, čímž snižuje hydrolýzu triglyceridů na mastné kyseliny zprostředkovanou P. acnes a proto snižuje tvorbu mastných kyselin. má rovněž inhibiční účinky na tvorbu zánětlivých mediátorů souvisejících s P. acnes. Způsobuje proto snížení počtu lézí akné přímým antibakteriálním účinkem i nepřímým protizánětlivým účinkem. je 13-cis-izomer all-trans-retinové kyseliny. Je strukturálně a farmakologicky příbuzný vitaminu A, který reguluje růst epiteliálních buněk a jejich diferenciaci. Předpokládá se, že lokálně aplikovaný isotretinoin účinkuje podobným způsobem, jako jeho stereoizomer tretinoin, a to: stimulací mitózy v epidermis; snížením intercelulární soudržnosti ve stratum corneum a eliminací zralých komedonů (uzavřených i otevřených); narušením hyperkeratotických charakteristik acne vulgaris supresí tvorby nových mikrokomedonů; 7

8 prevencí tvorby lézí prostřednictvím inhibice zánětlivých procesů; zprostředkováním zvýšení tvorby méně soudržných mazových buněk, které, jak se zdá, podporují počáteční uvolnění komedonů a následně prevenci jeho tvorby; usnadněním perkutánní absorpce, pokud je podáván společně s dalšími lokálně podávanými léčivými přípravky. se váže na 3 jaderné receptory kyseliny retinové (RAR, retinoic acid receptor), alfa, beta a gama, a s menší afinitou se váže i na retinoid X receptory (RXR, retinoid X receptor) a buněčný receptor vázající kyselinu retinovou (CRABP, cellular retinoic acid binding receptor). má lokální protizánětlivé účinky, které jsou zprostředkovány inhibicí migrace polymorfonukleárních leukocytů indukované leukotrienem-b4 (LTB4). Migrace LTB4 v lidské kůži je výrazně inhibovaná lokálně aplikovaným isotretinoinem, ale pouze slabě inhibovaná lokálně aplikovaným tretinoinem. To může vysvětlovat snížení rebound efektu pozorovanému při lokální aplikaci isotretinoinu ve srovnání s lokálně aplikovaným tretinoinem. Rezistence a zkřížená rezistence Léčba akné lokálně aplikovanými antibiotiky používanými v monoterapii, jako je klindamycin a erythromycin, bývá spojována s rozvojem antimikrobiální rezistence u Propionibacterium acnes a stejně tak u komenzální flóry (např. S. aureus, S. pyogenes). Používání erythromycinu může vést k rozvoji inducibilní nebo konstitutivní rezistence těchto organismů. Zkřížená rezistence se může rozvinout následkem bodových mutací v genech kódujících 23S ribozomální RNA. V důsledku těchto bodových mutacích se může u většiny kmenů P. acnes rezistentních na erythromycin rozvinout zkřížená rezistence na klindamycin. Prevalence získané rezistence se může u vybraných bakterií lišit geograficky i v čase. Je vhodné získat lokální informace týkající se rezistence. Klinické studie Bezpečnost a účinnost kombinace erythromycin 2% / isotretinoin 0,05% (aplikovaná dvakrát denně) byla hodnocena ve 12týdenní, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami u 161 pacientů ve věku let s lehkou až středně těžkou formou acne vulgaris. Kombinace erythromycin/isotretinoin byla porovnávána s erythromycinem 2% v gelu s vehikulem, isotretinoinem 0,05% v gelu s vehikulem a se samotným vehikulem v gelu. Účinnost byla hodnocena srovnáním mezi jednotlivými skupinami podle celkového počtu lézí (kombinace zánětlivých a nezánětlivých), celkového počtu zánětlivých lézí, celkového počtu nezánětlivých lézí, stupně akné, skóre celkové změny (hodnoceno zkoušejícím) a podle hodnocení stavu samotným pacientem. Nálezy jsou uvedeny v tabulce níže. Změny počtu lézí a stupně závažnosti akné od výchozích hodnot do 12. týdne (studie 166-GB-01, 1995). 2% / isotretinoin 0,05% (2%) (n = 41) (0,05%) Vehikulum gel (placebo) Zánětlivé léze Průměrný pokles od výchozích -16,3-10,9-8,1-6,9 hd ±SD 22,9 12,4 16,2 20,0 p-hodnota ve srovnání s kombinací erythromycin/isotretinoin 0,213 0,060 0,032 8

9 Nezánětlivé léze Průměrný pokles od výchozích -18,9-13,2-16,9-6,4 hd ±SD 26,5 19,5 26,8 23,4 p-hodnota ve srovnání s kombinací erythromycin/isotretinoin 0,323 0,727 0,031 Všechny léze (zánětlivé i nezánětlivé) Průměrný pokles od výchozích -35,2-24,0-25,0-13,4 hd ±SD 45,1 25,3 33,7 36,6 p-hodnota ve srovnání s kombinací erythromycin/isotretinoin 0,190 0,232 0,012 Stupeň závažnosti akné Průměrný pokles od výchozích -0,31-0,20-0,17-0,23 hd 0,28 ±SD 0,37 0,22 0,32 p-hodnota ve srovnání s kombinací erythromycin/isotretinoin 0,144 0,054 0,223 Všechny statistické testy byly dvoustranné a byly provedeny s 5% hladinou významnosti (p = 0,05). Ke srovnání 4 léčených skupin podle změny ve 4., 8. a 12. týdnu oproti výchozí hodnotě byla použita analýza rozptylu. Kombinace erythromycin/isotretinoin vykazovala nejvyšší zlepšení pro všechna hodnocení akné ve 12. týdnu. Kombinace erythromycin/isotretinoin významně (p < 0,05) snižovala průměrný celkový počet lézí (zánětlivých i nezánětlivých) ve srovnání s placebem. Skóre celkové změny a skóre hodnocení provedeného samotným pacientem v týdnech 4, 8 a 12 (studie 166-GB-01, 1995). Procento pacientů % 2% / isotretinoin 0,05% (2%) (n = 41) (0,05%) Vehikulum gel (placebo) Celkové skóre změny podle hodnocení zkoušejícím Zlepšení Žádná změna Zhoršení Skóre na základě hodnocení samotným pacientem Zlepšení Žádná změna Zhoršení

10 Podle hodnocení celkové změny zkoušejícím ukázal zlepšení ve 4. týdnu podobný poměr pacientů jak ve skupině s kombinací erythromycin/isotretinoin tak také s erythromycinem samotným. V týdnech 8 a 12 vykázal zlepšení větší poměr pacientů ve skupině léčené kombinací erythromycin/isotretinoin v porovnání s dalšími 3 skupinami. Pacienti prováděli subjektivní hodnocení svého stavu podle toho, zda se zlepšil. Podobný počet pacientů ve skupině s kombinací erythromycin/isotretinoin nebo s isotretinoinem označil svůj zdravotní stav jako zlepšení a tyto kombinace byly považovány za účinnější než samotný erythromycin nebo placebo ve 12. týdnu. Mezi léčenými skupinami nebyly pozorovány významné rozdíly pokud jde o celkovou snášenlivost lékové formy podle hodnocení zkoušejícím. Snášenlivost byla označena za výbornou nebo dobrou 86 % pacientů léčených kombinací erythromycin/isotretinoin, 91 % pacientů léčených erythromycinem, 81 % pacientů léčených isotretinoinem a 91 % pacientů dostávajících placebo. Tyto nálezy jsou shrnuty v tabulce níže. Celková snášenlivost ve 12. týdnu (studie 166-GB-01, 1995) Celková snášenlivost 2%/ isotretinoin 0,05% (2%) (n = 41) (0,05%) Vehikulum gel (placebo) Výborná 28 (78%) 27 (77%) 24 (67%) 26 (74%) Dobrá 3 (8%) 5 (14%) 5 (14%) 6 (17%) Uspokojivá 3 (8%) 3 (8%) 4 (11%) 3 (9%) Slabá 2 (6%) 0 3 (8%) 0 Snášenlivost byla hodnocena ve 12. týdnu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Studie podporují závěr, že systémová absorpce erythromycinu a isotretinoinu po lokální aplikaci kombinace erythromycin/isotretinoin je nízká a neliší se od léčivých přípravků obsahujících jednotlivé léčivé látky. Plazmatické hladiny erythromycinu, isotretinoinu a jeho metabolitů po lokální aplikaci gelu (isotretinoin (0,05%), erythromycin (2,0%) a kombinace) byly měřeny ve dvou studiích prováděných u pacientů s akné. První, otevřená, navazující studie na 12týdenní pivotní studii měřila plazmatické hladiny léčivých látek u 24 subjektů s lehkou až středně těžkou akné v průběhu 4 týdnů. Subjekty si aplikovaly gel v průměrné dávce 0,652 g ± 0,871 g na jednu aplikaci. Druhá studie zahrnovala 51 subjektů se středně těžkou až těžkou akné a měřila absorpci po maximální aplikaci gelu na rozsáhlou plochu acne vulgaris (průměrná dávka 2,078 g na jednu aplikaci) dvakrát denně po dobu 4 týdnů. Obě studie prokázaly, že absorpce isotretinoinu a erythromycinu je nízká. Systémové koncentrace po lokální aplikaci isotretinoinu byla méně než 2 ng/ml nebo v rozmezí přirozených endogenních hladin isotretinoinu, což je od 0,5 do 5 ng/ml. Podobně se nezdálo, že by lokálně aplikovaný erythromycin byl absorbován z kůže (nebyly naměřeny žádné kvantifikovatelné hladiny erythromycinu z žádného hodnoceného vzorku). Kombinace isotretinoinu a erythromycinu v lékové formě gelu neovlivňovala absorpční charakteristiky jednotlivých léčivých látek přípravku. Distribuce v organismu Distribuce erythromycinu nebo isotretinoinu v organismu po lokální aplikaci nebyla zvažována, protože nebylo prokázáno, že by se jednotlivé složky po aplikaci na kůži absorbovaly v měřitelném rozsahu. se přibližně z 65 % váže na plazmatické bílkoviny, převážně na alfa-1-kyselý glykoprotein (přibližně 55 %). se váže na plazmatické bílkoviny z více než 99,9 %, převážně na albumin. 10

11 Biotransformace K dispozici nejsou žádné údaje týkající se metabolismu erythromycinu po aplikaci na kůži. Po systémovém podání je erythromycin inaktivovaný v játrech demethylací d-desosaminové skupiny, reakcí katalyzovanou cytochromem P450 IIA. K dispozici je pouze malé množství údajů týkající se metabolismu isotretinoinu po lokální aplikaci na kůži u člověka. může být metabolizovaný enzymy cytochromu P450 nebo jinými endogenními oxidativními látkami a radikály v kůži. Studie in vivo u lidí ukázaly, že tři hlavní metabolity rozpoznané v plasmě u člověka po perorálním podání isotretinoinu jsou 4-oxo-isotretinoin, kyselina retinová (tretinoin) a kyselina 4-oxo-retinová (4-oxo-tretinoin). Studie in vitro prokázaly, že všechny tyto metabolity mají retinoidovou aktivitu. Studie in vitro ukázaly, že hlavní enzymy odpovědné za metabolismus isotretinoinu jsou izoenzymy 2C8 a 3A4 cytochromu P450. Eliminace Není pravděpodobné, že by lokálně aplikovaný erythromycin nebo isotretinoin dosáhly systémové cirkulace v měřitelných hodnotách. Pokud by se velmi malé množství erythromycinu nebo isotretinoinu vstřebalo, bude oxidováno a vyloučeno žlučí nebo močí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Kancerogeneze/mutageneze S kombinací erythromycin/isotretinoin ve formě gelu nebyly provedeny žádné studie kancerogenity ani genotoxicity. S erythromycinovou bází nebyly studie kancerogenity provedeny. Studie kancerogenity u myší a potkanů, kterým byl podáván erythromycin-stearát v potravě, nenalezly žádné důkazy tumorogenity. Studie genotoxicity nebyly s erythromycinovou bází provedeny. -stearát nebyl mutagenní v bakteriálním testu mutagenity (Salmonella typhimurium) při metabolické aktivaci i bez ní a nebyl genotoxický ani v testu chomozomálních aberací a testu výměny sesterských chromatid na ovariálních buňkách čínského křečka v přítomnosti metabolické aktivace i bez ní. Malé zvýšení četnosti mutací, pouze sporného biologického významu, bylo pozorováno v buněčném testu s lymfomem L5178Y u myší bez přítomnosti metabolické aktivace. Studie u bezsrstých myší naznačují, že současná dermální expozice isotretinoinu v dávkách až do 500 mg/kg může zvyšovat tumorogenní potenciál UV záření. Význam těchto studií pro člověka není zřejmý. nebyl mutagenní in vitro v Amesově testu, testu chromozomálních aberací a testu neplánované syntézy DNA a in vivo v testu mikrojader u myší. Reprodukční toxicita Fertilita Studie fertility a časného embryonálního vývoje nebyly u gelu s kombinací erythromycin/isotretinoin provedeny. K dispozici nejsou údaje týkající se účinků lokálně aplikovaného erythromycinu na fertilitu. 11

12 U potkanů nebyly při perorálních dávkách isotretinoinu až do 32 mg/kg/den pozorovány žádné nežádoucí účinky na funkce gonád, fertilitu, zabřeznutí, březost, vrh, viabilitu mláďat ani laktaci. U psů byla po 30 týdnech léčby isotretinoinem v dávce 20 nebo 120 mg/kg/den pozorována testikulární atrofie a potlačení spermatogeneze. Těhotenství S kombinací erythromycin/isotretinoin ve formě gelu nebyly provedeny žádné studie hodnotící embryo-fetální vývoj. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se účinků lokálně aplikovaného erythromycinu na embryofetální vývoj. Studie teratogenity byly provedeny u bílých králíků, kterým byl lokálně podáván isotretinoin ve formě gelu v dávkách odpovídajících až 60násobku dávek u člověka, a embryotoxicita ani teratogenita nebyly prokázány. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Hyprolosa Butylhydroxytoluen Bezvodý ethanol 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 18 měsíců 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte v dobře uzavřené tubě, aby se zabránilo odpařování. Obsah je hořlavý. Chraňte před ohněm, plamenem a horkem. 6.5 Druh obalu a obsah balení Hliníková tuba, uvnitř lakovaná (vrstva fenolové pryskyřice), PE šroubovací uzávěr, krabička. Velikost balení: 6 g a 30 g. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 12

13 GlaxoSmithKline, s.r.o. Hvězdova 1734/2c, Praha 4 Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 46/052/03-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU