Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.: sukls187834/2012, sukls187841/2012

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.: sukls187834/2012, sukls187841/ NÁZEV PŘÍPRAVKU DOXYHEXAL TABS DOXYHEXAL 200 TABS Tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Doxyhexal tabs: 1 tableta obsahuje doxycyclinum monohydricum 104,1 mg, čemuž odpovídá doxycyclinum 100 mg. Doxyhexal 200 tabs: 1 tableta obsahuje doxycyclinum monohydricum 208,2 mg, čemuž odpovídá doxycyclinum 200 mg. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety Popis přípravku: Doxyhexal tabs jsou špinavě žluté, kulaté tablety o průměru 8,0 mm, s půlicí rýhou na jedné straně. Doxyhexal 200 tabs jsou špinavě žluté, kulaté tablety o průměru 11,1 mm, s půlicí rýhou na jedné straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Doxycyklin je indikován k léčbě infekcí způsobených mikroorganismy citlivými na doxycyklin, zvláště: Infekce dýchacích cest a ORL infekce: - Akutní fáze chronických bronchitid - Sinusitida - Otitis media - Pneumonie, jako i vyvolané mykoplazmaty, chlamydiemi a rickettsiemi Infekce urogenitálního systému: - Infekční uretritidy vyvolané chlamydiemi a Ureaplasma urealyticum - Akutní prostatitidy - Nekomplikovaná gonorea (zvláště se současnou chlamydiovou infekcí) - Infekce ženského pohlavního ústrojí - Syfilis (u pacientů se známou alergií na penicilin) 1/13

2 - Močové infekce (v případě, že byla u původce/ů prokázána citlivost na doxycyklin) Infekce gastrointestinálního ústrojí: - Cholera, - infekce vyvolané yersiniemi nebo kampylobaktery - infekce vyvolané shigelami s prokázanou citlivostí na doxycyklin Infekce žlučníku a žlučových cest u ambulantních pacientů. Některá onemocnění kůže, např. infikované těžké formy acne vulgaris a rosacey. Zřídka se vyskytující infekce jako brucelóza, ornitózy, bartonelóza, listerióza, rickettsióza. Jiná onemocnění: - Malabsorpční syndromy (tropická sprue a morbus Whipple) Při léčbě přípravkem DOXYHEXAL je třeba dbát oficiálních doporučení pro správné používání antibakteriálních léčivých látek. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Pokud není předepsáno jinak, dávkování se řídí následujícím doporučením: Dospívající a dospělí s tělesnou hmotností více než 50 kg a méně než 70 kg 200 mg doxycyklinu první den a 100 mg doxycyklinu každý následující den. U závažných onemocnění nebo u pacientů s tělesnou hmotností více než 70 kg 200 mg doxycyklinu denně po celou dobu léčby. Pediatrická populace Pro léčbu dětí s tělesnou hmotností méně než 50 kg nejsou přípravky vhodné kvůli vysoké dávce léčivé látky. Od 12 let 4 mg/kg tělesné hmotnosti 1. den a 2 mg/kg tělesné hmotnosti následující dny. Speciální dávkování Akutní gonoroická uretritida u mužů 200 mg doxycyklinu denně po dobu 7 dnů. Akutní gonokoková epididymitida 200 mg doxycyklinu denně po dobu 10 dnů. Akutní gonokoková infekce u žen 200 mg doxycyklinu denně po dobu nejméně 7 dní. 2/13

3 Úspěch léčby při gonokokové infekci by se měl přezkoušet kultivací 3 až 4 dny po ukončení léčby. Syfilis (primární a sekundární forma při alergii na penicilin) 300 mg doxycyklinu denně po dobu 15 dnů Kožní onemocnění, i infikované těžké formy acne vulgaris a rosacey 100 mg doxycyklinu denně, obvykle po dobu 7-21 dní Poté je možná udržovací terapie 50 mg doxycyklinu denně po dobu následujících 2-3 týdnů. V závislosti na klinickém úspěchu léčby, dlouhotrvající léčba nízkými dávkami doxycyklinu (50 mg denně) může být součástí terapie akné až po dobu 12 týdnů. Pro udržovací terapii je nutno zvolit přípravek s nižší dávkou doxycyklinu. Dávkování u pacientů s omezenou funkcí ledvin U pacientů s omezenou funkcí ledvin obvykle není nutné dávku doxycyklinu snižovat. Způsob podání Tablety se mají užívat buď pravidelně ráno se snídaní nebo současně s jinými jídly, s dostatečným množstvím tekutiny (ne mléko nebo mléčné výrobky). Užití během jídla může snížit výskyt poruch gastrointestinálního traktu. Doba trvání léčby Při běžných infekčních onemocněních se délka podávání řídí průběhem onemocnění. Za normálních okolností postačuje délka léčby 5 21 dní. Pokud se v případě prokázané citlivosti léčí infekce beta-hemolytickými streptokoky, musí léčba probíhat nejméně 10 dní, aby se předešlo pozdějším komplikacím (revmatická horečka nebo glomerulonefritida). 4.3 Kontraindikace Osoby s hypersenzitivitou vůči doxycyklinu, kterékoli z jeho složek nebo jiným tetracyklinům. Používání léků z tetracyklinové skupiny během vývoje zubů (těhotenství, kojenecký věk a děti do 12 let) může vést k trvalému zabarvení zubů (žluto-šedo-hnědému). Tento nežádoucí účinek je častější během dlouhodobého užívání těchto léků, ale bylo pozorováno i po opakované krátkodobé léčbě. Hlášena byla také hypoplazie skloviny. Doxycyklin je proto kontraindikován v této skupině pacientů. Doxycyklin je kontraindikován u dětí do 12 let. Stejně jako i jiné tetracykliny, doxycyklin tvoří stabilní kalciové komplexy ve veškerých tkáních tvořících kosti. U předčasně narozených dětí, které dostávaly perorálně tetracykliny v dávkách 25 mg/kg po 6 hodinách, bylo pozorováno zpomalení růstu lýtkové kosti. Bylo prokázáno, že po vysazení léku byla tato reakce reverzibilní. Těhotenství a kojení (viz bod 4.6). 3/13

4 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Použití u pacientů s poruchou funkce jater Doxycyklin se má podávat s opatrností pacientům s jaterním poškozením nebo pacientům, kteří užívají potenciálně hepatotoxické léky. Vzácně byla pozorována porucha jaterní funkce po perorálním i parenterálním podávání tetracyklinů včetně doxycyklinu. Použití u pacientů s poškozením funkce ledvin Exkrece doxycyklinu ledvinami u osob s normální funkcí ledvin je asi 42%/72 hod. Toto procento může klesnout až na 1 5 %/72 hod u osob se závažnou renální insuficiencí (clearance kreatininu pod 10 ml/min). Studie neprokázaly signifikantní rozdíl v sérovém poločasu doxycyklinu mezi osobami s normální a závažně porušenou funkcí ledvin. Hemodialýza nemění sérový poločas doxycyklinu. Antianabolický účinek tetracyklinů může způsobit zvýšení dusíku močoviny v krvi. Dosavadní studie ukázaly, že tento antianabolický účinek se nevyskytuje při použití doxycyklinu u pacientů s poruchou renální funkce. Fotosenzitivita U některých osob užívajících tetracykliny včetně doxycyklinu byla pozorována fotosenzitivita projevující se jako nadměrná reakce na sluneční světlo. Pacienti, u nichž je pravděpodobná expozice přímému slunečnímu záření nebo ultrafialovému záření, mají být upozorněni, že se u tetracyklinů může vyskytnout tato reakce a že má být léčba ukončena při prvním projevu kožního erytému. Přerůstání mikroorganismů Užívání antibiotik může příležitostně vést k přerůstání necitlivých mikroorganismů včetně rodu Candida. Pokud se objeví rezistentní mikroorganismus, antibiotikum má být vysazeno a má být zahájena vhodná terapie. Téměř u všech antibakteriálních látek včetně doxycyklinu byla zaznamenána pseudomembranózní kolitida, jejíž závažnost se pohybovala od mírné až po život ohrožující. Je důležité zvážit tuto diagnózu u pacientů, u nichž se následně po podání antibakteriální látky objeví průjem. Při používání téměř všech antibakteriálních látek včetně doxycyklinu byl zaznamenán průjem vyvolaný Clostridium difficile (CDAD), jehož závažnost se může pohybovat od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními látkami mění běžnou mikroflóru tlustého střeva, což vede k přerůstání C. difficile. C. difficile tvoří toxiny A a B, které přispívají k rozvoji CDAD. Kmeny C. difficile, které tvoří hypertoxin, vyvolávají zvýšenou morbiditu a mortalitu, jelikož takové infekce mohou být rezistentní vůči antimikrobiální léčbě a mohou vyžadovat kolektomii. CDAC je třeba uvážit u všech pacientů, u nichž se po použití antibiotik objeví průjem. Je nutná pečlivá zdravotní anamnéza, neboť CDAD byl hlášen až dva měsíce po podávání antimikrobiálních látek. Ezofagitida U pacientů užívajících léky ze skupiny tetracyklinů včetně doxycyklinu ve formě tobolek a tablet byly hlášeny případy ezofagitidy a ezofageálních vředů. Většina postižených pacientů užívala léky těsně před ulehnutím nebo bez dostatečného množství tekutiny. 4/13

5 Vystupující fontanela U osob dostávajících plné terapeutické dávky byla hlášena vystupující fontanela u kojenců a benigní intrakraniální hypertenze u mladistvých a dospělých. Tyto stavy rychle vymizely po vysazení léku. Porfyrie U pacientů léčených tetracykliny byly vzácně hlášeny případy porfyrie. Venerologická onemocnění Při léčbě venerologických onemocnění, je-li podezření na syfilis, je třeba použít vhodné diagnostické postupy včetně vyšetření v zástinu. U všech takových případů je třeba měsíčně provádět sérologické testy nejméně po dobu čtyř měsíců. Infekce beta-hemolytickými streptokoky Infekce vyvolané beta-hemolytickými streptokoky je třeba léčit nejméně 10 dnů. Myasthenia gravis Vzhledem k možnosti mírné neuromuskulární blokády je třeba opatrnost při podávání tetracyklinů pacientům s myasthenia gravis. Systémový lupus erythematosus Tetracykliny mohou vyvolat exacerbaci SLE. Methoxyfluran Opatrnosti je zapotřebí při podávání tetracyklinů současně s methoxyfluranem. Viz bod Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Absorpce doxycyklinu může být narušena souběžně podávanými antacidy obsahujícími hliník, vápník, hořčík či jinými léky obsahujícími tyto kationty; perorálním zinkem, solemi železa či bizmutovými přípravky. Dávky by měly být podávány s největším možným odstupem. Jelikož bakteriostatické léky mohou narušit baktericidní účinek penicilinu, nedoporučuje se podávat doxycyklin současně s penicilinem. U pacientů užívajících warfarin a doxycyklin byly hlášeny případy prodloužení protrombinového času. Tetracykliny snižuje plazmatickou aktivitu protrombinu a může být nutné snížení dávek souběžně užívaných antikoagulancií. Sérový poločas doxycyklinu může být zkrácen, pokud pacienti souběžně užívají barbituráty, karbamazepin či fenytoin. Mělo by být zváženo zvýšení denní dávky doxycyklinu. Alkohol může zkrátit poločas doxycyklinu. Souběžnému užívání tetracyklinových antibiotik s perorálními kontraceptivy bylo přisuzováno několik případů otěhotnění nebo krvácení z průniku. 5/13

6 Doxycyklin může zvýšit plazmatickou koncentraci cyklosporinu. Souběžné podávání vyžaduje příslušné monitorování. Bylo hlášeno, že souběžné používání tetracyklinů a methoxyfluranu vede k fatální renální toxicitě. Viz bod 4.4. Narušení laboratorních testů Z důvodu narušení fluorescenčního testu se může objevit falešné zvýšení hladin katecholaminů v moči. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Doxycyklin je kontraindikován během těhotenství. Zdá se, že rizika spojená s používáním tetracyklinů během těhotenství jsou způsobena zejména jejich účinky na vývoj zubů a kostí (informace o použití během vývoje zubů viz bod 4.3). Kojení Tetracykliny se vylučují do mléka, proto jsou kontraindikovány u kojících matek (informace o použití během vývoje zubů viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Účinky doxycyklinu na schopnost řídit či obsluhovat těžké stroje nebyly hodnoceny. Neexistují důkazy naznačující, že by doxycyklin mohl tyto činnosti ovlivňovat. 4.8 Nežádoucí účinky U pacientů užívajících tetracykliny včetně doxycyklinu byly pozorovány následující nežádoucí účinky. Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na následujících informacích o četnostech: Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až < 1/10) Méně časté ( 1/1 000 až < 1/100) ( 1/ až < 1/1 000) Velmi vzácné (< 1/10 000) (z dostupných údajů nelze určit) Infekce a infestace Kolonizace Candidou postihující kůži nebo sliznice (zejména genitálního traktu a sliznice úst a střev) se symptomy zahrnujícími záněty ústních a faryngeálních sliznic (glositida, stomatitida), akutní zánět 6/13

7 externích genitálií a vaginy u žen (vulvovaginitida) a svědění v anální oblasti (pruritus ani). Viz bod 4.4. Stejně jako u všech antibiotik může přerůstání necitlivých mikroorganismů vyvolat kandidózu. Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté Poruchy koagulace a hematurie. Reverzibilní hematologické změny: leukocytopenie, leukocytóza, trombocytopenie, anémie, lymfocytopenie, lymfadenopatie, atypické lymfocyty a toxická granulace granulocytů. : Hemolytická anemie, neutropenie, porfyrie a eozinofilie byly hlášeny při použití tetracyklinů. Poruchy imunitního systému Méně časté Alergické reakce: otok kloubů, astma a sérové nemoci podobná reakce s horečkou, bolestmi hlavy a bolestmi kloubů. Závažné akutní hypersenzitivní reakce včetně anafylaktického šoku, anafylaxe, anafylaktoidní reakce, anafylaktoidní purpura, hypotenze, perikarditida, angioneurotický edém, exacerbace systémového lupus erythematosus, sérová nemoc, periferní edém, edém obličeje, glossoncus (otok jazyka), otok vnitřního laryngu s konstrikcí dýchacích cest, dušnost (dyspnoe), pokles krevního tlaku až k bodu život ohrožujícího šoku a srdeční blokáda (viz bod 4.4). Endokrinní poruchy Bylo hlášeno, že po dlouhodobém podávání vyvolávají tetracykliny hnědo-černé mikroskopické zbarvení thyroidální tkáně. Není znám výskyt jakýchkoli poruch funkce štítné žlázy. Psychiatrické poruchy : Neklid a úzkost. Poruchy nervového systému Parestezie, reverzibilní vzestup intrakraniálního tlaku (cerebrální pseudotumor). Projevuje se jako bolesti hlavy, nauzea, zvracení a případně dysopie v důsledku papiloedému. Velmi vzácné Záchvaty křečí. 7/13

8 Zčervenání, Bolest hlavy. U osob dostávajících plné terapeutické dávky byla hlášena vystupující fontanela u kojenců a benigní intrakraniální hypertenze u mladistvých a dospělých. Symptomy benigní intrakraniální hypertenze zahrnovaly rozmazané vidění, skotomy a zdvojené vidění. Hlášena byla trvalá ztráta zraku. Poruchy nebo ztráta čichu a chuti, které byly reverzibilní pouze v několika případech a i tehdy pouze částečně. Poruchy ucha a labyrintu Tinitus Srdeční poruchy Tachykardie. Gastrointestinální poruchy Časté Gastrointestinální poruchy ve formě pálení žáhy, epigastrické potíže, zvracení, meteorismu, steatorea. Užívání léčivého přípravku po jídle nebo s jídlem může tyto nežádoucí účinky do jisté míry omezit; rychlost vstřebávání se tím sníží pouze nevýrazně. Méně časté Stomatitida a faryngitida, chrapot, dysfagie. Velmi vzácné Pseudomembranózní kolitida (viz bod 4.4). Lingua villosa nigra. Gastrointestinální symptomy jsou obvykle mírné a zřídka vyžadují ukončení léčby. Bolest břicha, anorexie, nauzea, zvracení, diarea, dyspepsie a vzácně dysfagie. U pacientů užívajících doxycyklin byla hlášena ezofagitida a ezofageální vředy. Signifikantní část těchto účinků se vyskytla u hyklátové soli při užívání ve formě tobolek (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití ). Stafylokoková enterokolitida, glositida. Poruchy jater a žlučových cest Předávkování zahrnuje riziko poškození jater nebo pankreatitidy. V těhotenství podávání tetracyklinů zahrnuje zvýšené riziko poškození jater. 8/13

9 Vzácně byla hlášena hepatotoxicita se zvýšením jaterních funkčních testů, hepatitida, ikterus, jaterní selhání a pankreatitida. Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Alergické reakce: generalizovaný exantém, erytém, kopřivka, svědění, erythema exudativum multiforme, reverzibilní lokální otok kůže, sliznic nebo otok kloubů (angioedém), léková vyrážka postihující genitálie a jiné části těla. Fototoxické reakce (viz bod 4.4) v důsledku fotosenzitizace exponovaných oblastí kůže se symptomy silného spálení od slunce, např. zarudnutí, otok, puchýře, změna barvy. Vzácně jsou postiženy také nehty (odchlípnutí a diskolorace nehtů). Závažné kožní reakce s život ohrožujícími celkovými reakcemi (jako je exfoliativní dermatitida, Lyellův syndrom). Vyrážky včetně makulopapulární a erytematózní vyrážky, exfoliativní dermatitida, erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, fotosenzitivní kožní reakce (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití ) a fotoonycholýza. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Artralgie a myalgie. Poruchy ledvin a močových cest Poškození ledvin, např. intersticiální nefritida, akutní selhání ledvin a anurie. Tetracykliny mohou způsobovat nefrotoxické poškození nebo mohou exacerbovat stávající poškození ledvin (zjistí se podle zvýšení kreatininu a močoviny v séru). Zvýšení urey v krvi (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití ). Další nežádoucí účinky S četností méně časté vedlo podávání doxycyklinu dětem mladším 12 let k ireverzibilním změnám barvy zubů a k defektům zubní skloviny a k reverzibilnímu zpomalení růstu kostí. 4.9 Předávkování Akutní předávkování antibiotiky je vzácné. V případě předávkování lék vysaďte. Indikován je výplach žaludku a adekvátní podpůrná léčba. Dialýza nemění sérový poločas, proto není přínosná v léčbě případů předávkování. 9/13

10 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, tetracykliny ATC skupina: J01AA02 Mechanismus účinku Doxycyklin působí v koncentracích, které lze dosáhnout v plazmě nebo ve tkáních, převážně bakteriostaticky. Mechanismus účinku spočívá v tlumení syntézy proteinů v ribozomech, přičemž jsou zasaženy extra- i intracelulární mikroorganismy. Nízká toxicita spočívá pravděpodobně v podstatně vyšší afinitě bakteriálních ribozomů k doxycyklinu v porovnání s ribozomy ze savčích tkání. Spektrum účinku doxycyklinu se neliší od spektra účinku jiných tetracyklinů. Působí na řadu kmenů grampozitivních i gramnegativních bakterií vč. anaerobů a sporoformní bacily. Míra rezistence vůči doxycyklinu je částečně vysoká (viz níže). Klinicky relevantní je zejména účinek tetracyklinů na mycoplasmata a intracelulární patogeny (Chlamydia, Rickettsia). Tetracykliny mají pouze nízký účinek na mykobacterie. Spektrum účinku doxycyklinu v souvislosti s indikacemi uvedenými v bodě 4.1 Terapeutické indikace. Jelikož se prevalence získané rezistence může lišit podle místa a času, současná lokální situace má být vždy měla být zohledněna, zvláště v případě léčby těžkých infekcí. Údaje uvedené v tomto souhrnu údajů o přípravku by měly být chápány pouze jako vodítko k pravděpodobnosti citlivosti nebo rezistence určitého patogenu na doxycyklin. Grampozitivní patogeny Clostridium spp. (kromě C. difficile), Propionibacterium acnes, stafylokoky, streptokoky nebo jiné sérologické skupiny (včetně Streptococcus pneumoniae), Listeria monocytogenes, Tropheryma whippelii jsou obvykle citlivé. Gramnegativní patogeny Do spektra citlivých patogenů patří Bartonellae, Borrelia burgdorferi, Burkholderia pseudomallei, Brucellae, some Bacteroides spp., Calymmatobacterium granulomatis, Campylobacter spp., Fusobacteria, Neisseria gonorrhoeae, Enterobacteriaceae (jako např. E. coli, Citrobacter spp., Klebsiellae, Morganella morganii, Salmonellae, Shigellae, Yersiniae), Haemophilus influenzae, Pasteurella multocida, Treponema pallidum, Vibrio cholera. Ostatní patogeny 10/13

11 Do spektra citlivých patogenů patří rovněž Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma urealyticum, Rickettsiae. Rezistence Částečně výrazný nárůst sekundární rezistence na doxycyklin je zjištěn u A-streptokoků, B-streptokoků, Bacteroides fragilis, Citrobacter spp., E. coli, enterokoků, gonokoků, H. influenzae, Morganella morganii, pneumokoků, stafylokoků a Shigellae. Enterobacter aerogenes, Providencia spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, a Serratia spp. jsou považovány za primárně rezistentní. Ve skupině tetracyklinů existuje značná křížová rezistence. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po perorálním podání se doxycyklin téměř kompletně resorbuje až z proximálních částí tenkého střeva (> 90% dávky). Distribuce v organismu Účinné koncentrace v plazmě lze dosáhnout už po 30 minutách; maximální plazmatické koncentrace po 1-2 hodinách. Po jednorázové dávce 200 mg byly naměřeny maximální plazmatické koncentrace mg/l. V terapeutických podmínkách se dávka 200 mg podává obvykle v první den terapie, v následujících dnech se podává každý den 100 mg v jedné dávce. Tímto způsobem se rychle dosáhne stabilní koncentrace: při dávkovacím schématu 200mg/100 mg jsou koncentrace stejně vysoké jako po jednotlivé dávce 200 mg. Stejné hladiny lze dosáhnout po jednorázové intravenózní injekci. Plazmatický poločas u zdravých dobrovolníků je přibližně 16 6 hodin. U pacientů s poruchou renálních funkcí se může mírně prodloužit, u pacientů s poruchou jater je značně prodloužen. Na plazmatické bílkoviny se váže 80 až 90 % doxycyklinu. Biotransformace Distribuce v organismu je rychlá, penetrace do CNS, také z důvodu zánětu mozkových blan, je relativně nízká. Vysoké biliární koncentrace a dobré difuze ve tkáních lze dosáhnout v játrech, ledvinách, plicích, slezině, kostech a pohlavních orgánech. Distribuční objem doxycyklinu je přibližně 0,75 l/kg. V lidském organismu se metabolizuje jen malý podíl doxycyklinu ( 10% dávky). Eliminuje se převážně ve formě antibioticky účinné látky do střeva (žlučí i sekrecí střevní stěnou do střevního lumina), do určité míry (30-55%) také ledvinami. Eliminace z organismu Přibližně 41 % (rozsah 22-60%) dávky doxycyklinu je v průběhu 24 hodin vyloučeno do moči. Vzhledem 11/13

12 k farmakokinetickým vlastnostem, poločas doxycyklinu není signifikantně prodloužen u pacientů se závažnou poruchou renálních funkcí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Studie akutní toxicity neprokázaly žádnou speciální citlivost (viz bod 4.9 Předávkování). Chronická toxicita Ve studiích provedených na různých druzích zvířat (opice, klokan, pes, křeček) v délce jednoho roku se nevyskytly signifikantní patologické změny. Poruchy gastrointestinálního traktu se vyskytly u testované skupiny, která dostávala velmi vysoké dávky. Mutagenní a karcinogenní potenciál 18měsíční studie u potkanů neprokázala tumorogenní potenciál. Doxycyklin nebyl dostatečně studován na mutagenitu. Dosavadní in vivo a in vitro testy byly negativní. Reprodukční toxicita Studie teratogenity byly provedeny na různých druzích zvířat (potkan, myš, opice, králík). Vrozené deformity nebyly pozorovány. Od čtvrtého měsíce těhotenství se ukládání doxycyklinu může projevit změnou zabarvení zubů, defekty skloviny zubů a zpomalením růstu kostí. Fototoxicita Viz bod 4.8 Nežádoucí účinky. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mikrokrystalická celulosa, magnesium-stearát, sodná sůl karboxymethylškrobu, povidon 25, hydrogenovaný ricinový olej, koloidní bezvodý oxid křemičitý. 6.2 Inkompatibility Doxycyklin může tvořit s dvoumocnými a trojmocnými kationy cheláty, které nejsou v gastrointestinálním traktu resorbovatelné. 6.3 Doba použitelnosti Doxyhexal tabs: 5 let Doxyhexal 200 tabs: 3 roky 12/13

13 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem 6.5 Druh obalu a obsah balení Neprůhledný PP/Al blistr, krabička. Doxyhexal tabs: 10 a 20 tablet Doxyhexal 200 tabs: 10 a 20 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI HEXAL AG, Industriestrasse 25, D Holzkirchen, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Doxyhexal tabs : 15/073/97-C Doxyhexal 200 tabs : 15/074/97-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /13