biologická dostupnost F (%) 100 plocha pod kfiivkou AUC (µg/l.h) maximální plazmatická koncentrace c max

Transkript

1 donepezilum MUDr. Roman Jirák, CSc.; MUDr. Jifií Slíva* Psychiatrická klinika 1. LF UK, Praha; * Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha Souhrn Jirák R, Slíva J. Donepezilum. Remedia 2004;14: Donepezil je piperidinov derivát, kter je schopen reverzibilnû a nekompetitivnû blokovat centrálnû aktivní acetylcholinesterázu. V doporuãen ch dávkách se velmi dobfie vstfiebává a dosahuje aï 100% biologické dostupnosti. Následnû je pomûrnû intenzivnû metabolizován játry a z vût í ãásti vylouãen ledvinami. V dávkách 5 10 mg/den je urãen pro léãbu demence Alzheimerova typu, a sice jejího lehkého aï stfiedního stupnû. Donepezil je téï plnû indikován u demencí s Lewyho tûlísky. Donepezil je obecnû dobfie sná en m léãivem. NeÏádoucích úãinkû se pfii jeho uïití vyskytuje málo a zpravidla nedosahují úrovnû váïného neïádoucího úãinku. Klíãová slova: donepezil acetylcholinesteráza demence Alzheimerova nemoc demence s Lewyho tûlísky. Summary Jirák R, Slíva J. Donepezilum. Remedia 2004;14: Donepezil is a piperidine derivate, which is able to reversibly and noncompetitively inhibit centrally-active acetylcholinesterase. At recommended doses it is very good absorbed by achieving up to 100 % of bioavailability. Consecutively, it undergoes relatively intensive metabolism in the liver and then is eliminated via kidneys. At dosages 5 to 10 mg per day is used for the treatment of Alzheimer s dementia, i.e. both mild and moderate degree. Donepezil is also fully indicated in dementias with Lewy bodies. Generally, donepezil is very good tolerated drug. Therefore, adverse effects occur quite rare and most often are of low clinical relevance only. Keywords: donepezil acetylcholinesterase dementia Alzheimer s disease dementia with Lewy bodies. Farmakologická skupina Donepezil je kognitivum fiazené do skupiny centrálnû pûsobících inhibitorû cholinesteráz. Chemické a fyzikální vlastnosti Donepezil je 2,3-dihydro-5,6-dimeth- oxy-2-[(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl]- inden-1(1h)-on nebo také (±)-2,3- dihydro-5,6-dimethoxy-2-[[1-(phenyl- methyl)-4-piperidinyl]methyl]-1h-inden- 1-on. Sumární vzorec: C 24 H 29 NO 3 (donepezil) C 24 H 30 ClNO 3 (donepezil hydrochlorid) Molekulová hmotnost: 379,50 (donepezil) 415,96 (donepezil hydrochlorid) Donepezil je pomûrnû nová molekula, která je s úspûchem vyuïívána v léãbû mírné aï stfiednû tûïké formy Alzheimerovy nemoci. Vyrábí se kondenzací N-benzylpiperidin-4-karbaldehydu s indanonem za vzniku enonu. Následnou hydrogenací pfiítomné dvojné vazby vzniká hydrochlorid donepezilu, kter je v odborné literatufie taktéï ãasto citován pod star ím oznaãením E2020. Obr. 1 Chemický strukturní vzorec donepezilu Tab. 1 VYBRANÉ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY DONEPEZILU parametr biologická dostupnost F (%) 100 Jedná se o bíl krystalick prá ek, dobfie rozpustn v chloroformu, vodû ãi octové kyselinû, mírnû rozpustn v ethanolu ãi acetonitrilu a prakticky nerozpustn v ethylacetátu ãi n-hexanu. Mechanismus úãinku C 24 H 29 NO 3 379,50 hodnota plocha pod kfiivkou AUC (µg/l.h) maximální plazmatická koncentrace c max (µg/l) 7,2 25,6 ãas k dosaïení maximální plazmatické koncentrace t max (h) 2,4 4,4 distribuãní objem V d (l/kg) vazba na plazmatické bílkoviny (%) 96 celková clearance (l/h/kg) 0,11 0,13 biologick poloãas eliminace t 1/2 (h) 70 Donepezil je piperidinov derivát, kter je schopen reverzibilnû a nekompetitivnû blokovat centrálnû aktivní acetylcholinesterázu (obr. 2), tedy enzym zodpovûdn za hydrol zu acetylcholinu. Tato inhibice nakonec vede ke zv ené koncentraci acetylcholinu v oblasti synaptické tûrbiny, coï je velmi uïiteãné pfii léãbû stavû, které jsou charakterizovány jeho nedostatkem (zejména Alzheimerova choroba) [1,2]. V preklinick ch studiích donepezil pûsobil reverzibilní, nekompetitivní a na dávce závislou inhibici acetylcholinesterázy a byl více úãinn neï tacrin [3]. Na rozdíl od tacrinu ãi physostigminu je pro donepezil typická pomûrnû vysoká selektivita k acetylcholinesteráze lokalizované v centrálním nervovém systému. Naopak má pomûrnû mal úãinek v oblasti periferie. Délka trvání donepezilem navozené inhibice je navíc del í neïli v pfiípadû tacrinu ãi physostigminu [2]. Úãinek na butyrylcholinesterázu je pomûrnû velmi slab. Vyjádfieno pomûrem inhibiãních koncentrací IC 50 k acetylcholinesteráze, se rovná hodnotû

2 1252 : 1 u hlodavcû a 405 : 1 u ãlovûka. Tyto pomûry jsou navíc x vy í neï pro tacrin a pfiibliïnû 100x vy í, neï je tomu u physostigminu, coï svûdãí o vy í selektivitû donepezilu [4]. Dále bylo zji tûno, Ïe donepezil (0,5 a 2 mg/kg) je schopen v znamnû zvy ovat extracelulární koncentrace noradrenalinu (o 50 %, resp. 100 %) v oblasti mozkové kûry u potkanû. Dávka 2 mg/kg navíc pûsobila i zv ení koncentrace dopaminu (aï o 80 %). Koncentrace serotoninu v ak v tûchto oblastech zûstaly nezmûnûny [5]. Farmakodynamické vlastnosti Úãinek na pamûè V ãetn ch preklinick ch studiích bylo poukázáno na pozitivní úãinek donepezilu v souvislosti s léãbou v razného omezení úbytku pamûti. Minimální úãinná dávka donepezilu vedoucí ke zvrácení indukovaného pamûèového deficitu byla oproti tacrinu ve vût inû proveden ch studií signifikantnû niï í [6]. Nicménû v jedné studii byla tato dávka identická, a to i navzdory subkutánní aplikaci tacrinu [7]. Úãinek na pozornost Donepezil v dávce 1 mg/kg intraperitoneálnû v znamnû zeslaboval skopolaminem navozené zhor ení v konnosti v rûzn ch testovacích modelech s potkany. V porovnání s tacrinem bylo k dosaïení srovnatelného úãinku dostaãující podání 3x niï í dávky [7]. Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetiku donepezilu je moïné popsat jako dvojkompartmentovou. Absorpce Míra absorpce b vá obvykle popisována jako dobrá. Po vstfiebání dosahuje donepezil aï 100% biologické dostupnosti. Maximální plazmatická koncentrace (c max ), stejnû tak jako plocha pod kfiivkou (AUC) je pfiímo závislá na velikosti podané dávky. Po podání 5 aï 10 mg donepezilu je maximální plazmatické hladiny (7,2 aï 25,6 µg/l) dosaïeno s odstupem 2,4 aï 4,4 hodin. Hodnota AUC kolísá v rozmezí 500 aï µg/l.h [1 3]. Ve studii se zdrav mi dobrovolníky se navíc ukázalo, Ïe souãasn pfiíjem potravy prakticky neovlivàuje stupeà rychlosti absorpce [1]. Distribuce V plazmû se donepezil velmi v znamnû váïe na bílkoviny krevní plazmy (96 %), pfiiãemï pfievaïuje vazba na albumin (75 %) a α 1 -glykoprotein (21 %). MnoÏství volného donepezilu se tak pohybuje pouze mezi 4 6 %. Ustálení plazmatick ch koncentrací lze oãekávat s odstupem dvou aï ãtyfi t dnû od Léčivé přípravky obsahující donepezil registrované v ČR zaãátku vlastní léãby. Distribuãní objem (V d ) dosahuje pomûrnû vysok ch hodnot aï kolem 800 l/kg u mlad ch dobrovolníkû a l/kg u seniorû, coï svûdãí o jeho znaãném pfiestupu z cévního fieãi tû smûrem do tkání. Nástup úãinku Je moïno konstatovat, Ïe nástup klinicky patrného úãinku prakticky kopíruje dobu potfiebnou k dosaïení ustálen ch plazmatick ch koncentrací, coï ãiní pfiibliïnû 3 t dny. Biotransformace Donepezil je v játrech velmi intenzivnû metabolizován, av ak i pfiesto zûstává urãité pomûrnû malé mnoïství nezmûnûno v podobû matefiské molekuly. Ve znaãné mífie podléhá first-pass efektu (tzv. efektu prvního prûchodu) a je biotransformován pfiedev ím cestou cytochromu P-450 3A4 a 2D6 [8]. Mezi hlavní metabolity vzniklé touto cestou patfií zejména 6-O-demethyldonepezil, kter je rovnûï farmakologicky aktivní; dokonce srovnatelnû s matefiskou látkou. Dal ími metabolity jsou donepezilcis-n-oxid, 5-O-demethyldonepezil, kter se dále konjuguje s kyselinou glukuronovou. Nakonec byly popsány i rûzné hydroxylované ãi debenzylované produkty, které jsou v ak zastoupeny jiï podstatnû men í mûrou [1 3]. Eliminace Ledvinami se podle rûzn ch zdrojû vyluãuje % z podaného mnoïství úãinné látky, a sice v podobû matefiské molekuly (11 17 %) a nebo v podobû metabolitû (cca 40 %). K nejãastûji pfiítomn m metabolitûm patfií zejména demethylované glukuronidy a debenzylované metabolity [1,3,8]. Stolicí se vyluãuje pfiibliïnû pouh ch 9 aï 15 % podané látky [4], pfiiãemï 2 % jsou pfiítomna v nezmûnûné podobû [1]. Hodnoty celkové tûlesné clearance jsou v rozmezí 0,11 0,13 l/kg/h, pfiiãemï se zdá b t nepodstatné, jedná-li se o jediné ãi opakované podání [9]. Hodnoty biologického poloãasu eliminace se pohybují kolem 70 hodin. Vliv vûku V porovnání se zdrav mi mlad mi dobrovolníky dochází u seniorû k prodlou- Ïení doby dosaïení maximálních plazmatick ch koncentrací i biologického poloãasu za souãasného zv ení distribuãního objemu. Nutno podotknout, Ïe u takto léãen ch pacientû uïívajících donepezil v dávce 2 mg/den nebyla popsána demence Alzheimerova typu, av ak na druhé stranû mûli pozitivní anamnézu na hypertenzi a/nebo cévní mozkovou pfiíhodu [3]. Vliv onemocnûní jater a ledvin na kinetiku Z dosavadních klinick ch zku eností vypl vá, Ïe farmakokinetické parametry t kající se podání 5 mg donepezilu zûstávají pfii po kození jaterních ãi ledvinn ch funkcí nezmûnûny. Vût ina sledovan ch parametrû se u zdrav ch dobrovolníkû v znamnû neli ila oproti pacientûm s kompenzovanou jaterní cirhózou ãi ledvinn m selháním. Pouze namûfiené maximální plazmatické koncentrace byly ponûkud vy í u cirhotick ch pacientû (pfiibliïnû o 37,5 %) [8,10]. Klinické zku enosti Sdonepezilem existují rozsáhlé klinické zku enosti potvrzené fiadou kontrolovan ch klinick ch studií. PouÏití donepezilu

3 Obr. 2 Mechanismus úãinku donepezilu na nervové synapsi M 2 -receptor acetylcholin v léãbû Alzheimerovy choroby a demence s Lewyho tûlísky je zaloïeno na dûkazech (evidence based medicine). Alzheimerova choroba je základní indikaãní oblastí pro pouïití donepezilu. V multinacionální 30t denní, randomizované, dvojitû slepé, placebem kontrolované studii s pacienty trpícími mírnou aï stfiednû tûïkou alzheimerovskou demencí do lo po léãbû donepezilem k statisticky signifikantnímu zlep ení kognitivních funkcí i globálního fungování, mûfieno testy ADAS-cog a CIBICplus. Také do lo k zlep ení funkãních dovedností a fie ení komplexních úkolû. Skupina uïívající po titraãní periodû 10 mg donepezilu mûla lep í v kony neï skupina trvale uïívající 5 mg donepezilu [11]. Podobn ch v sledkû bylo dosaïeno v dal í multinacionální studii, dvojitû slepé, randomizované, placebem kontrolované, kde po roce u donepezilové skupiny do lo k signifikantnímu zlep ení v oblasti kognice, aktivit denního Ïivota i v globálním hodnocení [12]. Obdobné v sledky byly dosaïeny i v fiadû dal ích placebem kontrolovan ch i otevfien ch klinick ch studií (napfi. [9,13 19]). presynaptická membrána synaptická vezikula M 1 -receptor donepezil postsynaptická membrána cholinesteráza Ekonomické v hody pouïití donepezilu byly prokázány u alzheimerovsk ch pacientû farmakoekonomick mi studiemi [16]. Zajímavá je dvojitû slepá, placebem kontrolovaná studie s donepezilem, pfii které byly mûfieny pomocí metody nukleární magnetické rezonance objemy hipokampû. SníÏení objemu hipokampû je jedním ze základních rysû Alzheimerovy choroby, zji Èovan ch zobrazovacími metodami. Donepezil u pacientû ve studii v raznû zpomalil pokles objemu hipokampû oproti placebové skupinû, a prokázal tak svûj neuroprotektivní úãinek [20]. Dal í pouïití donepezilu je v oblasti non-alzheimerovsk ch demencí. Donepezil je indikován u demencí s Lewyho tûlísky. Zde je uïití tohoto farmaka zdûvodnûno tím, Ïe acetylcholinergní systém podléhá stejné degeneraci jako u Alzheimerovy choroby. Klinické studie toto uïití plnû dokazují [21 aj.]. Otevfiené klinické studie rovnûï potvrdily úãinnost donepezilu na kognitivní funkce u Parkinsonovy choroby, aniï by do lo k zhor ení motorick ch funkcí. Studie v ak byly provádûny na mal ch souborech [22]. U vaskulárních demencí byl zji tûn rovnûï defekt centrální acetylcholinergní neurotransmise, kter je v ak mírnûj í neï u Alzheimerovy choroby a demencí s Lewyho tûlísky. Je sníïen obsah enzymu cholinacetyltransferázy. Navíc, mnoho demencí je smí ené etiologie, kde se uplatàují jak alzheimerovské, tak vaskulární neuropatologické zmûny. Se skupinou subjektû byly provedeny randomizované, placebem kontrolované, dvojitû slepé studie trvající 24 t dnû, kde ãást probandû dostávala placebo, ãást donepezil 5 mg/den a ãást donepezil 10 mg/den [23]. Obû skupiny uïívající donepezil byly oproti placebové skupinû statisticky signifikantnû lep í v kognitivních testech (ADAS-cog, MMSE) i v testech globálního fungování (CIBIC-plus, CDR-SB) a aktivit denního Ïivota (ADFACS). Studie prokázaly úãinnost donepezilu u vaskulárních demencí. V otevfiené klinické studii byl vyzkou en donepezil v léãbû kognitivního deficitu, doprovázejícího sclerosis multiplex [24]. U probandû do lo k zlep ení chování, pozornosti, pamûti i exekutivních funkcí pfii dobré sná enlivosti farmaka. U pacientû s progresivní supranukleární obrnou nedo lo k zlep ení kognitivních ani nekognitivních funkcí [25]. Kuriózní je pokus o zlep ení kognitivních funkcí u schizofrenikû, kde v sledky naznaãují moïnost pozitivního pûsobení donepezilu [26]. Donepezil je také zkou en u Downova syndromu. Pokud se pacienti s touto poruchou doïijí alespoà 30 let, u vût iny z nich se v jejich mozcích rozvíjejí neuropatologické zmûny analogické Alzheimerovû chorobû. Ve 24t denní, placebem kontrolované studii u 30 pacientû bylo po donepezilu zlep eno skóre testu NPI oproti placebu [27]. Byly provedeny také klinické studie u mild cognitive impairment (minimální poruchy kognitivních funkcí). (Porucha se vyznaãuje subjektivním i objektivním postiïením pamûti, které v ak nedosahuje stupnû demence, ale jsou plnû zachovány aktivity denního Ïivota, a tím i sobûstaãnost). Asi % pacientû roãnû pak pfiechází do Alzheimerovy choroby nebo ménû ãasto do jiného typu demence. Proto je na tuto jednotku pohlíïeno jako na subklinické stadium demencí. Ve skupinû 270 probandû byla podniknuta dvojitû slepá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s donepezilem. V základních mûfieních (New York Paragraph Recall test a ADCS-CGIC- MCI) nebyly zji tûny signifikantní rozdíly mezi placebem a donepezilem, ale ve vedlej ích mûfieních (ADAS-cog celkové skóre, testy pozornosti a psychomotorického tempa) byla zji tûna lep í v konnost po donepezilu [28].

4 Malé, vût inou otevfiené klinické studie byly podniknuty nebo probíhají i u jin ch jednotek, napfi. u Huntingtonovy chorey, u autismu, u migrény, u epileptick ch poruch kognitivních funkcí aj. Zafiazení do souãasné palety léãiv Donepezil náleïí do skupiny centrálnû pûsobících inhibitorû cholinesteráz. Preferenãnû a znaãnû selektivnû inhibuje mozkové acetylcholinesterázy, a to obû formy tetramer oznaãovan jako G4, coï je forma v raznû pfievaïující v non-alzheimerovsk ch mozcích, i monomer oznaãovan jako G1, coï je forma v non-alzheimerovsk ch mozcích minoritní, ale v raznû se zvy ující v mozcích pacientû trpících Alzheimerovou chorobou i demencí s Lewyho tûlísky. Naprosto minimálnû a klinicky irelevantnû inhibuje molekuly butyrylcholinesteráz [17,29]. Donepezil je úãinná a bezpeãná látka pro uïití v léãbû Alzheimerovy choroby, zejména lehk ch aï stfiedních forem. Otevírají se perspektivy pouïití tohoto léãiva i v léãbû jin ch typû demencí a lehãích kognitivních poruch. Od pouïití donepezilu nelze oãekávat vyléãení Alzheimerovy choroby a nûkter ch jin ch demencí, ale podstatné zpomalení prûbûhu choroby a deteriorace, a tím oddálení tûïk ch stadií choroby spojen ch s plnou nesobûstaãností pacienta. Indikace Donepezil je urãen pro léãbu demence na podkladû Alzheimerovy choroby, a to jejího lehkého aï stfiedního stupnû. Podle stanov na ich zdravotních poji - Èoven se podání donepezilu i dal ích centrálních inhibitorû acetylcholinesteráz fiídí stanovením diagnózy pravdûpodobné Alzheimerovy choroby podle Mezinárodní statistické klasifikace nemocí a úrazû MKN-10 a v konem v testu MMSE (Mini-Mental State Examination) v rozmezí bodû. Toto pásmo odpovídá lehké aï stfiední demenci. Kontrola testu MMSE se provádí kaïdé 3 mûsíce. Pfii sníïení v konu na 12 a ménû bodû má b t donepezil vysazen. Donepezil je téï plnû indikován u demencí s Lewyho tûlísky. Tyto demence, u kter ch byl zji tûn acetylcholinergní deficit shodn s Alzheimerovou chorobou, nemají je tû svûj kód v MSK-10. Jsou proto diagnostikovány poloïkou atypická Alzheimerova choroba. Podání donepezilu u jin ch typû demencí není hrazeno zdravotními poji Èovnami âr. Podání je moïné pouze v pfiípadû, Ïe si lék plnû hradí nemocn nebo jeho rodina. NeÏádoucí úãinky a kontraindikace Donepezil je obecnû dobfie sná en m léãivem. NeÏádoucích úãinkû se pfii jeho uïití vyskytuje málo a zpravidla nedosahují úrovnû váïného neïádoucího úãinku. Jak správnû indikovat k terapii pacienty, abychom pfiede li neïádoucím úãinkûm? Dvûma hlavními kontraindikacemi podání donepezilu i v ech dal ích inhibitorû acetylcholinesteráz jsou aktivní vfiedová gastroduodenální choroba a tûï í pfievodní poruchy srdeãní se zpomalením síàokomorového pfievodu. Zde se mohou nevhodn m zpûsobem uplatnit periferní cholinergní úãinky, které jsou sice minimální, ale musíme s nimi poãítat jako s moïnou pfiíãinou vyvolání neïádoucího úãinku. U vfiedové choroby by mohlo dojít k zhor ení spojenému s krvácením aï perforací vfiedu. Zhojená gastroduodenální vfiedová choroba není kontraindikací zahájení léãby donepezilem, ale v nejist ch pfiípadech by se mûla provést pfied nasazením gastroskopie. Opatrnosti je tfieba pfii souãasném podávání donepezilu a vût ích dávek nesteroidních antiflogistik pro moïnost po kození Ïaludeãní sliznice. Periferní acetylcholinergní úãinky mohou rovnûï vést k prodlouïení síàokomorového vedení, k prodlouïení QT intervalu na EKG. Velk pozor proto musíme dát u pacientû se sinusovou bradykardií. Naopak kontraindikací k nasazení donepezilu není implantovan kardiostimulátor, av ak v takov chto pfiípadech bychom se mûli pfied nasazením léãiva poradit s kardiologem. Elektrokardiografické vy etfiení by mûlo b t provedeno pfied kaïd m nasazením donepezilu. Spodáním donepezilu nejsou zku enosti v tûhotenství (na druhou stranu v ak Ïeny ve fertilním období zpravidla nepatfií k cílové populaci pro léãbu donepezilem). Donepezil nesmí b t podáván spolu s centrálnû pûsobícími anticholinergiky pro vzájemné ru ení úãinku. Zv ené opatrnosti je tfieba pfii podávání donepezilu u pacientû trpících chronickou obstrukãní bronchopulmonální chorobou nebo bronchiálním astmatem. K bûïn m neïádoucím úãinkûm, které nelze oznaãit jako závaïné, náleïí pfiedev ím gastrointestinální symptomatika: nechutenství, dyspepsie, nauzea, prûjmy, naprosto v jimeãnû i zvracení. Z dal ích neïádoucích úãinkû to jsou kfieãe, neklid v konãetinách, cefalalgie, únava. Z velmi vzácn ch neïádoucích úãinkû byla pozorována tranzitorní inkontinence moãi a purpurózní rash. Vût ina neïádoucích úãinkû se vyskytuje na poãátku podávání nebo pfii zv ení dávky z 5 na 10 mg. V pfiípadû, Ïe se neïádoucí úãinky vyskytují v prûbûhu titrace, je moïno zvolit titraci pomalej í, dávku 5 mg/den podávat del í dobu neï jeden mûsíc. Pfii v skytu neïádoucích úãinkû v prûbûhu podávání plné dávky 10 mg/den je moïno na urãitou dobu podávat niï í dávku, 5 mg/den. Je nutno si uvûdomit, Ïe dávka 5 mg/den je jiï dávkou úãinnou. Lékové interakce Vzhledem k pomûrnû krátk m a limitovan m klinick m zku enostem je moïné, Ïe nûkteré potenciální interakce je tû mohou b t popsány. Velmi ãasto se mûïeme setkat se souãasn m podáváním donepezilu spoleãnû s antipsychoticky pûsobícími látkami, které jsou mimo jiné uïívány k léãbû psychóz a agitací asociovan ch s dementními stavy. Nicménû v této souvislosti nebyla dosud popsána Ïádná zásadní interakce. Souãasné podávání donepezilu (5 mg/ den) s cimetidinem (800 mg/den) po dobu jednoho t dne vedlo ke zv ení maximálních plazmatick ch koncentrací, stejnû tak jako hodnot AUC u pacientû léãen ch donepezilem. Toto nav - ení v ak bylo shledáno jako klinicky málo v znamné aï nev znamné [31]. Plazmatické koncentrace donepezilu jsou rovnûï zv eny pfii souãasné léãbû chinidinem ãi azolov mi antimykotiky, zejména ketoconazolem (200 mg/kg), a sice aï o %, je-li ketoconazol aplikován v období jiï ustálen ch koncentrací donepezilu. Zajímavé je, Ïe toto zv ení koncentrací donepezilu v dûsledku inhibovaného jaterního metabolismu je mnohem niï í neï oãekávané zv ení koncentrací jin ch koadministrovan ch léãiv, která jsou biotransformována stejnou cestou [32]. Donepezil (5 ãi 10 mg/den) rovnûï v znamnû neovlivàoval Ïádné farmakokinetické parametry t kající se digoxinu (0,25 mg) [33], memantinu (10 mg) [34], theophyllinu (200 mg 2x dennû) [35] ãi warfarinu (25 mg) [36]. Na druhé stranû, látky známé svojí schopností indukovat jaterní systém cytochromu P-450, jak mi jsou napfi. phenytoin, carbamazepin, rifampicin ãi alkohol, mohou metabolismus donepezilu urychlit, a sníïit tak jeho plazmatické hladiny. DÛleÏitá je rovnûï interakce s nedepolarizujícími myorelaxancii, napfi. sukcinylcholinem. Souãasné podání donepezilu vede k synergickému pûsobení, které se ve v sledku projeví prodlouïenou svalovou relaxací [37]. Dávkování Dávka donepezilu se na zaãátku podávání titruje. První 4 t dny se podává per os 5 mg 1x dennû (nejlépe veãer). Od druhého mûsíce podávání je pouïívána dávka 10 mg 1x dennû per os, opût nejlépe veãer. Donepezil je moïno kombinovat v pfiípadû potfieby s dal ími léky, ovlivàujícími kognitivní funkce, pfiedev ím

5 Tab. 2 LÉâIVÉ P ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ DONEPEZIL AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âr název pfiípravku léková forma velikost orig. balení v robce zemû v robce registraãní ãíslo exspirace Aricept 5 mg tbl obd 28 x 5 mg Pfizer Francie 06/121/98-C 2 roky Aricept 10 mg 28 x 10 mg 06/122/98-C s memantinem. Naopak kontraindikováno je souãasné podávání více druhû inhibitorû acetylcholinesteráz pro moïnost v skytu závaïn ch neïádoucích úãinkû. Pfii kombinaci s dal ími psychofarmaky je nutná opatrnost zejména pfii souãasném podání antidepresiva paroxetinu, kter náleïí k selektivním inhibitorûm zpûtného vychytávání serotoninu. Látky mohou interferovat tím, Ïe paroxetin inhibuje enzymatick systém CYP 2D6, kter se podílí na odbourávání donepezilu. Z ostatních farmak mûïe donepezil interferovat s antimykotikem ketoconazolem a antiarytmikem chinidinem, opût prostfiednictvím jaterního enzymatického systému CYP 3A4 a 2D6. Velké opatrnosti je tfieba pfii podání myorelaxancia suxamethonia (uïití pfii anestezii) u pacientû uïívajících donepezil. (viz tab. 2) Balení Literatura [1] Mihara M, Ohnishi A, Tomono Y, et al. Pharmacokinetics of E2020, a new compound for Alzheimer's disease, in healthy male volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1993; 31: [2] Rogers SL, Friedhoff LT. The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer's disease: results of a US Multicentre, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. The Donepezil Study Group. Dementia 1996;7: [3] Ohnishi A, Mihara M, Kamakura H, et al. Comparison of the pharmacokinetics of E2020, a new compound for Alzheimer's disease, in healthy young and elderly subjects. J Clin Pharmacol. 1993;33: [4] Sugimoto H, Tsuchiya Y, Sugumi H, et al. Synthesis and structure-activity relationships of acetylcholinesterase inhibitors: 1-benzyl-4- (2-phthalimidoethyl)piperidine and related derivatives. J Med Chem 1992;35: [5] Giacobini E, Mori F, Lai CC. The effect of cholinesterase inhibitors on the secretion of APPS from rat brain cortex. Ann NY Acad Sci 1996;777: [6] Dooley M, Lamb HM. Donepezil: a review of its use in Alzheimer's disease. Drugs Aging 2000;16: [7] Kirkby DL, Jones DN, Barnes JC, Higgins GA. Effects of anticholinesterase drugs tacrine and E2020, the 5-HT(3) antagonist ondansetron, and the H(3) antagonist thioperamide, in models of cognition and cholinergic function. Behav Pharmacol 1996;7: [8] Tiseo PJ, Vargas R, Perdomo CA, Friedhoff LT. An evaluation of the pharmacokinetics of donepezil HCl in patients with impaired hepatic function. Br J Clin Pharmacol 1998;46 Suppl 1: [9] Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, Mohs R, Friedhoff LT. A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Donepezil Study Group. Neurology 1998;50: [10] Tiseo PJ, Foley K, Friedhoff LT. An evaluation of the pharmacokinetics of donepezil HCl in patients with moderately to severely impaired renal function. Br.J Clin Pharmacol. 1998;46 Suppl 1: [11] Burns A, Rossor M, Hecker J, et al. The effects of donepezil in Alzheimer s disease results from a multinational trial. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders.1999;20: [12] Winblad B, Engedal K, Soininen H, et al. A 1-year, randomized, placebo-controlled study of donepezil in patients with mild to moderate AD. Neurology 2001;57: [13] Alom J, Cras P, Jirák R, Korczyn AD, Lebluher F, et al. Donepezil for the treatment of Alzheimer s disease: a multinational clinical experience study. In: 10th Congress of the International Psychogeriatric Association, Nice, Abstrakt pfiíspûvku zvefiejnûn ve sborníku. [14] Birks JS, Melzer D, Beppu H. Donepezil for mild and moderate Alzheimer s disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Oxford, 2003, Issue 2. [15] Feldman H (ed.), et al. Cholinesterase inhibitor therapy for Alzheimer s disease and related dementias. Internat Psychogeriatrics 2002;14, Suppl. 1. [16] Feldman H, Gauthier S, Hecker J, et al. Economic evaluation of donepezil in moderate to severe Alzheimer s disease. Neurology 2004;63: [17] Gauthier S. Acetylcholinesterase inhibitors in the treatment of Alzheimer s disease. Exp Opin Invest Drugs 1999;8(10) [18] Geldmacher DS, Provenzano G, McRae T, Mastey V, Ieni JR. Donepezil is associated with delayed nursing home placement in patients with Alzheimer s disease. J Am Geriatr Soc 2003;51: [19] Wilkinson DG, Francis PT, Schwam E, Payne- Parrish J. Cholinesterase inhibitors used in the treatment of Alzheimer s disease. The relationship between pharmacological effects and clinical efficacy. Drugs Aging 2004;21(7): [20] Krishnan Ranga Rama R, Charles C, Doraiswamy Murali P, et al. Randomized, placebo-controlled trial of the effects of donepezil on neuronal markers and hippocampal volumes in Alzheimer s disease. Am J Psychiatry 2003;160: [21] Aarsland D, Bronnick K, Karlsen K. Donepezil for dementia with Lewy bodies:a case study. Int J Geriatr Psychiatry 1999;14: [22] Roman G, Rogers SJ. Donepezil: a clinical review of current and emerging indications. Expert Opin Pharmacother 2004;5(1): [23] Pratt RD. Patient populations in clinical trials of the efficacy and tolerability of donepezil in patients with vascular dementia. J Neurol Sci 2002; : [24] Greene YM, Tariot PN, Wishart H, et al. A 12- week, open trial of donepezil hydrochloride in patients with multiple sclerosis and associated cognitive impairments. J Clin Psychopharmacol 2000;20: [25] Litvan I., Phipps M., Pharr VL, et al. Randomized placebo-controlled trial of donepezil in patients with progressive supranuclear pulsy. Neurology 2001;57: [26] Buchanan RW, Summerfelt A, Tek C, Gold J. An open-labelled trial of adjunctive donepezil for cognitive impairments in patients with schizophrenia. Schizophrenia Research, 2002;59: [27] Phraser VP, Huxley A, Haque MS and the Down s syndrome ageing study group: A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Down s syndrome and Alzheimer s disease pilot study. Int J Geriatr Psychiatry 2002;7: [28] Salloway S, Ferris S, Kluger A, et al. Efficacy of donepezil in mild cognitive impairment. A randomized placebo-controlled trial. Neurology 2004;63: [29] Giacobini E. Cholinesterases and cholinesterase inhibitors. Martin Dunitz, London 2000, 270 s. [30] Cummings JL. Cholinesterase inhibitors: expanding indications. Lancet 2000;356: [31] Tiseo PJ, Perdomo CA, Friedhoff LT. and cimetidine: assessment of pharmacokinetic changes following single and multiple doses. Br J Clin Pharmacol 1998;46(1):25 9. [32] Tiseo PJ, Perdomo CA, Friedhoff LT. and ketoconazole: assessment of pharmacokinetic changes following single and multiple doses. Br J Clin Pharmacol 1998;46(1):30 4. [33] Tiseo PJ, Perdomo CA, Friedhoff LT. and digoxin: assessment of pharmacokinetic changes. Br J Clin Pharmacol 1998;46(1): [34] Periclou AP, Ventura D, Sherman T, Rao N, Abramowitz WT. Lack of pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction between memantine and donepezil. Ann Pharmacother 2004; 38: [35] Tiseo PJ, Foley K, Friedhoff LT. Concurrent administration of donepezil HCl and theophylline: assessment of pharmacokinetic changes following multiple-dose administration in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 1998;46(1): [36] Tiseo PJ, Foley K, Friedhoff LT. The effect of multiple doses of donepezil HCl on the pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of warfarin. Br J Clin Pharmacol 1998;46(1): [37] Sanchez MJ, Demartini FA, Roca de Togores LA. [Interaction of donepezil and muscular blockers in Alzheimer's disease]. Rev Esp Anestesiol Reanim 2003;50: