Heterogenně katalyzovaná hydrogenace při syntéze léčiv

Transkript

1 R Laboratoř oboru I Výroba léčiv (N111049) a rganická technologie (N111025) Návod Heterogenně katalyzovaná hydrogenace při syntéze léčiv Vedoucí práce: Ing. Dana Bílková Studijní program: Studijní obor: Umístění práce: Syntéza a výroba léčiv Výroba léčiv A67, A68

2 BSAH 1. ÚVD PSTUP LABRATRNÍ PRÁCE Popis aparatury Popis experimentu Analýza vzorků reakční směsi VYHDNCENÍ VÝSLEDKŮ BSAH PRTKLU SEZNAM PUŽITÉ LITERATURY... 5

3 1. ÚVD Hydrogenace je uplatňována v nejrůznějších odvětvích chemických výrob. Jak ve velkotonážních výrobách, tak v maloobjemových syntézách chemických specialit, jako jsou léčiva, vonné a chuťové látky, pesticidy a jiné. Jedná se o redukční metodu, při níž působí vodík na násobnou vazbu sloučeniny v roztoku za přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu. [1] Hydrogenace je exotermická reakce, při které se uvolní reakční teplo vzniklé zánikem násobné vazby. [2] Nejběžněji se pro hydrogenaci používají platinové, palladiové, rhodiové, kobaltové nebo niklové katalyzátory. Laboratorní práce je zaměřena na vyhodnocení kinetiky heterogenně katalyzované hydrogenace 2-methyl-2-pentenalu (br. 1) na 2-methylpentanal, prekurzor léčiva meprobamát (2-methyl-2-propyl-1,3-propandiolkarbamát). 2-Methylpentanal (br. 2) je bezbarvá kapalina. Užívá se jako aromatická přísada a je významným meziproduktem pro výrobu barviv, pryskyřic a léčiv. V přírodě se vyskytuje jako těkavá složka cibule a česneku a dá se nalézt i v pražených arašídech. [3] Meprobamát (br. 3) patří do skupiny léčiv sedativa-hypnotika. Tato léčiva způsobují zklidnění centrálního nervového systému (sedaci). Vyšší dávky navozují spánek, pak hovoříme o hypnoticích. Hranice mezi sedativy a hypnotiky není definována, záleží na dávce léčiva a na individuálním organismu. [4] Pro meprobamát a další podobná farmaka je typická lineární závislost navození deprese centrální nervové soustavy, to znamená, že mají stejný účinek jako barbituráty. [5] Proto při vyšších dávkách těchto léčiv může dojít až ke stavu kómatu. C H 3 H C H 3 H CH 3 CH 3 br. 1 2-Methyl-2-pentenal. br. 2 2-Methylpentanal. H 2 N NH 2 H 3 C CH 3 br. 3 Meprobamát. 1

4 2. PSTUP LABRATRNÍ PRÁCE 2.1 Popis aparatury Hydrogenace 2-methyl-2-pentenalu je prováděna v 50 ml vsádkovém reaktoru značky PARR Instruments. Autokláv (br. 4) je opatřen topným elektrickým odporovým pláštěm, jehož teplota je nastavována regulátorem na ovládacím panelu. Termočlánková sonda slouží ke sledování teploty reakční směsi prostřednictvím digitálního displeje. Dva jehlové ventily jsou určeny pro vstup a výstup vodíku a ventil se sondou pro odebírání vzorků. Promíchávání reakční směsi je zajištěno elektromagnetickým vrtulovým míchadlem. Tlak v autoklávu je měřen manometrem. br. 4 Aparatura (autokláv) pro hydrogenaci 2-methyl-2-pentenalu: 2.2 Popis experimentu 1. Motor s plynule měnitelnými otáčkami 2. Manometr 3. dběrová sonda 4. Přívod vodíku 5. Vypouštěcí ventil 6. Topný plášť Tato laboratorní práce je zaměřena na komerční niklový katalyzátor (NiSAT 320 RS). Do autoklávu o objemu 50 ml je předloženo 4,5 g 2-methyl-2-pentenalu a 20 % (hmotnostních) niklového katalyzátoru vzhledem k substrátu. Následně je přidáno 30 ml předem zváženého rozpouštědla (isopropylalkoholu). Po vložení reakční směsi je tělo autoklávu uzavřeno hlavicí a řádně utěsněno. Následně je reakční směs třikrát promyta vodíkem natlakováním na 2 MPa za následného vypuštění plynné fáze. Před zahájením reakce je provedena tlaková zkouška. Hydrogenace 2-methyl-2-pentenalu je prováděna při teplotě 100 C a tlaku 10 MPa. 2

5 Reakce je zahájena v čase τ 0 = 0 s spuštěním míchání. Po počátečním poklesu tlaku vodíku, způsobeném absorpcí vodíku na povrch katalyzátoru, je autokláv opět dotlakován na požadovanou hodnotu. V průběhu hydrogenace jsou ve vhodných intervalech (1, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150 min) sondou odebírány vzorky reakční směsi o objemu cca 0,2 ml. Před odběrem vzorku je vždy zastaveno míchání. Po každém odebrání vzorku je zkontrolována hodnota tlaku a v případě nutnosti je autokláv dotlakován. Z každého vzorku je na odstředivce odstředěn katalyzátor, kapalná fáze je naředěna rozpouštědlem a analyzována na plynovém chromatografu. 2.3 Analýza vzorků reakční směsi Chromatografická analýza vzorků reakční směsi je prováděna na plynovém chromatografu SHIMADZU GC-17 A s plamenově-ionizačním detektorem (FID). Je použita nepolární kolona ZB-1 A-1 délky 60 m s vnitřním průměrem 0,25 mm a tloušťkou filmu stacionární fáze 0,25 μm. V Tabulce 1 jsou uvedeny podmínky chromatografické analýzy jednotlivých vzorků. Tabulka 2 shrnuje retenční časy možných látek přítomných v reakční směsi. Po skončení reakce je autokláv vyčištěn vyvařením methanolem při 100 C (1 h). Tabulka 1 Podmínky chromatografické analýzy Počáteční teplota v koloně 80 C Doba držení počáteční teploty 5 min Rychlost ohřevu (teplotní růst) 10 C min -1 Konečná teplota 250 C Doba držení konečné teploty 5 min Celkový čas jedné analýzy 34 min Konstantní průtok nosného plynu (He) 5 ml min -1 Tlak na vstupu do kolony 320 kpa Lineární rychlost 42 cm s -1 Split 59 Teplota injektoru 250 C Teplota detektoru 250 C Nástřik 0,2 μl Tabulka 2 Retenční časy látek při chromatografické analýze Látka Retenční čas Methylalkohol 2,40 Isopropylalkohol 2,45 2-Methylpentanal 2,96 2-Methyl-2-pentenal 3,25 2-Methylpentanová kyselina 5,44 3

6 3. VYHDNCENÍ VÝSLEDKŮ K vyhodnocení aktivity katalyzátorů jsou zvoleny dvě charakteristické hodnoty. První je počáteční rychlost reakce r 0 charakterizující katalyzátor v první minutě hydrogenační reakce (v čase τ 1 = 1 min). Druhou hodnotou je rychlost reakce při 50% konverzi 2-methyl-2-pentenalu r 50. Jednotkou rychlosti reakce je mmol min -1 g -1 kat. Konverze výchozí látky A (2-methyl-2-pentenalu) se vypočítá podle Rovnice 1, kde hodnoty uvedené v hranatých závorkách jsou jednotky, A0 (plocha píku) je analytická koncentrace výchozí látky na počátku (v čase τ 0 ) a Aτ je koncentrace výchozí látky v průběhu reakce (v čase τ). Jednotkou konverze jsou %. K A % A0 % A0 %.100 Rovnice 1 Počáteční rychlost reakce r 0 se vypočítá podle Rovnice 2, kde n 0 je počáteční molární množství výchozí látky, n 1 je molární množství výchozí látky po čase (τ 1 -τ 0 ), τ 0 je počáteční čas reakce, τ 1 je čas při přítomnosti výchozí látky n 1 a m kat je navážka katalyzátoru. 0 0 n1. n r Rovnice 2 m kat 1 0 Reakční rychlost r 50 při 50% konverzi výchozí látky A se vypočítá podle Rovnice 3, kde n 50 je počet zreagovaných molů výchozí látky při 50% konverzi, τ 50 je čas při 50% konverzi a m kat je navážka katalyzátoru. n50 r50. Rovnice 3 m kat 50 4

7 4. BSAH PRTKLU body: Protokol k Laboratoři oboru I Hydrogenace při syntéze léčivých látek bude obsahovat tyto 1) Úvod 2) Cíl práce 3) Stručný postup práce 4) Výsledky a diskuze i) Přesné navážky substrátu, katalyzátoru a rozpouštědla ii) Tabulka složení vzorků reakční směsi v daných časech iii) Graf časové závislosti koncentrací složek reakční směsi v průběhu hydrogenace iv) Konverzní křivka 2methyl-2-pentenalu, tabulka s konverzemi + příklad výpočtu v) Stanovení poločasu reakce + příklad výpočtu vi) Počáteční reakční rychlost a rychlost při 50% konverzi + příklad výpočtu vii) Analytická selektivita na 2-methylpentanal při 50% konverzi 2-methyl-2-pentenalu 5) Závěr 6) Seznam symbolů (pokud je třeba) 7) Seznam použité literatury 5. SEZNAM PUŽITÉ LITERATURY 1. Svoboda, J. a kolektiv. rganická chemie I, 1. vydání; VŠCHT: Praha, Weissermel, K., Arpe, H., J.: Industrial rganic chemistry, 4. vydání, Willey-VCH, Wienheim, National Center for Biotechnology Information 2-Methylpentanal. (accessed Sept 14, 2014). 4. Hampl, F.; Paleček, J. Farmakochemie, 1. vydání; VŠCHT: Praha, Ramchandani, D.; López-Muňoz,, F.; Alamo, C. MEPRBAMATE-TRANQUILIZER R ANXILYTIC? A HISTRICAL PERSPECTIVE. Psychiatric Quarterly 2006, 77 (1),