Sémantická interoperabilita v biomedicíně a zdravotnictví

Transkript

1 Sémantická interoperabilita v biomedicíně a zdravotnictví Editoři: Štěpán Svačina a Jana Zvárová Podpořeno projektem SVV Fotografie na titulní straně: Karel Meister Grafický návrh: Anna Schlenker

2 2015, Autoři uvedení v textu. Všechna práva vyhrazena. Žádná část sborníku nesmí být kopírována či rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, včetně pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv. Korektury: Mgr. Růžena Písková, Ph.D.

3 Sémantická interoperabilita v biomedicíně a zdravotnictví Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., MBA Prof. RNDr. Jana Zvárová, DrSc. Semináře o sémantické interoperabilitě v biomedicíně a zdravotnictví se staly již pravidelným podzimním fórem, kde prezentují své práce zejména studenti doktorského studijního programu Biomedicínská informatika. Biomedicínská informatika je jedním z nejmladších oborů doktorského studia biomedicíny, které bylo nově koncipováno od 90. let a zahrnuje dnes téměř dvě desítky oborů. Témata publikovaná ve sborníku prací ukazují, že biomedicínská informatika se stala stejně významným oborem, jako jsou klasické medicínské obory doktorského studia, tedy jako je třeba fyziologie, biofyzika nebo neurovědy. Obor biomedicínské informatiky je dnes také oborem pro habilitační a jmenovací řízení. Biomedicínská informatika obor rozvíjející se postupně od 50. let minulého století se tak dnes stal plnohodnotnou součástí medicíny teoretické, klinické i lékařské vědy. Podíváme-li se zpět na šest ročníků semináře, zaznamenáváme vzestupnou úroveň prací a je dobře, že jsou publikovány česky i anglicky, jsou tak přístupné širšímu fóru zdravotnických pracovníků. Sémantická interoperabilita a schopnost získat konkrétní informace při použití technických prostředků jsou základními podmínkami pro využívání technologií telemedicíny v elektronickém zdravotnictví. Schopnost systémů porozumět přenášeným údajům (sémantická interoperabilita) vyžaduje použití stejné terminologie (tj. klasifikačních systémů a číselníků) při použití stejného jazyka pro komunikaci a jeho záznam (datové standardy). Pokud se informace v biomedicíně a zdravotnictví sdílejí pomocí volného textu, předpokladem pro sémantickou interoperabilitu je zjištění jeho významu. Pravděpodobně nejlepší aplikovatelný obecný klasifikační systém pro zdravotnictví je SNOMED CT. Tento systém vznikl spojením amerického systému SNOMED (vytvořený Asociací amerických patologů) a Britské klinické terminologie ( Read codes ). V souvislosti s touto fúzí byla v roce 2007 ustavena International Health Terminology Development Organization (IHTSDO) se sídlem v Dánsku. IHTSDO je neziskové sdružení, které vyvíjí a propaguje používání SNOMED CT pro podporu bezpečné a účinné výměny informací ve zdravotnictví. SNOMED CT je klinická terminologie, která je považována za nejkomplexnější vícejazyčnou terminologii ve zdravotnictví na světě. SNOMED CT je v současné době používán v celé řadě informačních systémů pro zaznamenávání klinických informací do záznamů o pacientech. Obrázek 1: Faustův dům. Ve sborníku semináře Sémantická interoperabilita v biomedicíně a zdravotnictví, konaném 17. září 2015 v Akademickém klubu 1. lékařské fakulty UK ve Faustově domě je publikováno jednadvacet krátkých originálních příspěvků doktorandů v češtině a angličtině. Sborník tak tvoří přehledný doplňující materiál k vlastním přednáškám doktorandů na semináři.

4

5 Část I Česky Sémantická interoperabilita v biomedicíně a zdravotnictví Part I Czech

6

7 1 Obsah 3 5 Management následných vyšetření štítné žlázy v těhotenství Bartáková J., Jiskra J. 6 9 Bezpečnost osobních dat a Big Data v biomedicíně Berger J., Beyr K Role jednonukleotidových polymorfismů v patogenezi vysokostupňových gliomů Bielniková H., Buzrla P., Bielnik O., Tomanová R., Urbanovská I., Hrušková L., DvořáčkováJ., Mazura I O vlastnostech genové konverze Gergelits V Detekce mutací v genech kolagenu typ I Hrušková L Statistické metody pro tvorbu časově závislých percentilových grafů pro hodnocení velikosti plodu a dataci gravidity na základě longitudinálních dat Hynek M., Long J.D., Stejskal D., Zvárová J Význam deficitu cerebrálního folátu pro vývoj a progresi autismu Krsička D., Šárek M Integrace zařízení pro léčbu diabetu a lifestyle zařízení v rámci mobilní aplikace pro self-management diabetu Mužný M., Vlasáková M., Mužík J., Arsand E Porovnávání internetových stránek a lékařských doporučených postupů s využitím databází řízených medicínských slovníků Rak D., Svátek V Mezinárodní komunikační standardy a interoperabilita systémů v českém zdravotnictví Seidl L., Hanzĺıček P Velká data v nemocničních informačních systémech z pohledu bezpečnosti Schlenker A., Reimer M Sekundární katarakta u pacientů po implantaci multifokálních nitroočních čoček Sičová K., Výborný P., Pašta J DNA v biomedicínských aplikacích Slovák D., Zvárová J Nestrukturovaná data ve zdravotnictví založeném na důkazech Stonová M Vývoj převodního systému u myši Šaňková B., Beneš J., Sedmera D Výskyt mikrobiální flóry nosních průchodů a její vliv na rozvoj chronických rhinosinusitid Šteffl M., Plzák J Léčba glaukomu za 1 Kč denně sen nebo realita? Veselá Flórová Z., Výborný P., Sičáková S., Obenberger J Telemonitoring základních terapeutických prvků léčby diabetes mellitus a možnosti jejich hodnocení Vlasáková M., Mužný M., Mužík J Výhody využití virtuálního pacienta v nelékařských zdravotnických oborech Vondrušková L Předzpracování lékařských zpráv pro extrakci informací Zvára K., Tomečková M., Svátek V., Zvárová J Stroma dlaždicobuněčných nádorů hlavy a krku Živicová V., Fík Z., Dvořánková B., Smetana Jr. K. Sémantická interoperabilita v biomedicíně a zdravotnictví

8

9 Bartáková J., Jiskra J. Management následných vyšetření štítné žázy v těhotenství 3 Management následných vyšetření štítné žlázy v těhotenství Jana Bartáková 1,2, Jan Jiskra 1 1 Ústav biofyziky a informatiky, 1. lékařská fakulta, Univerzita Karlova v Praze, Praha, Česká republika 2 3. interní klinika, Všeobecná fakultní nemocnice a 1. lékařská fakulta, Univerzita Karlova v Praze, Praha, Česká republika Kontakt: Jana Bartáková Ústav biofyziky a informatiky 1.LF UK v Praze Adresa: Salmovská 478/1, , Praha 2 E mail: bartakovaj@gmail.com Cíle výzkumu Naším hlavním cílem je zjistit, zda kontrolní vyšetření štítné žlázy u těhotných žen léčených levothyroxinem (LT4) jsou v České republice v souladu s doporučením v současnosti platné směrnice Americké Tyreologické Asociace (ATA) 2011 nebo Endokrinní Společnosti (ES) Naším druhotný cílem je vyhodnocení možnosti snížit náklady modifikací používaných laboratorních testů štítné žlázy v klinické praxi. Současný stav poznání Okolo % těhotných žen má pozitivní protilátky proti tyreoidální peroxidáze (TPOAb) [1, 2, 3] a až 5 % má zvýšený tyreoidální stimulační hormon (TSH) [4, 5]. Negativní dopad neléčeného onemocnění štítné žlázy na plodnost, průběh těhotenství, poporodní období a vývoj plodu byl již dobře popsán [5, 6, 7, 8, 9]. Dosud však nebyla publikována žádná studie zaměřující se na management následných vyšetření při onemocnění štítné žlázy v těhotenství v současné klinické praxi. V letech 2011 a 2012 byly publikovány směrnice managementu onemocnění štítné žlázy v těhotenství dvou společností ATA a ES [10, 11]. Obě směrnice obsahují doporučení týkající se zahájení léčby LT4 a četnost následných kontrol štítné žlázy v případě, je-li léčba započata. Mezi směrnicemi existuje vysoký stupeň shody: štítná žláza by měla být testována pomocí TSH každý týden v průběhu prvního trimestru těhotenství. V druhém a třetím trimestru směrnice od ES doporučuje pokračovat v testování každý týden, zatímco ATA doporučuje provést kontrolu TSH během tohoto období pouze dvakrát (jedenkrát ve druhém trimestru a jedenkrát ve třetím trimestru). Kromě mírně odlišného doporučení směrnic se však může lišit i samotná endokrinologická praxe. V roce 2013 byli požádáni kliničtí členové ES, ATA a AACE (Americká Asociace Klinických Endokrinologů), aby vyplnili webový dotazník obsahující 30 otázek zabývajících se testováním, léčbou a modifikovatelnými faktory v managementu hypotyreózy. Z 821 respondentů by 67,7% kontrolovalo laboratorní tyreoidální testy v průběhu těhotenství každé čtyři týdny, 21,4% každých osm týdnů, 7,9% každých 12 týdnů a 2,9% každé dva týdny (12). V naší studii z let bylo vyšetřeno 188 těhotných žen léčených LT4, které byly následně sledovány a vyšetřovány v souladu s doporučením směrnice ATA Vyšetření štítné žlázy ve třetím trimestru ( gestační týden) bylo vyhodnoceno v případě nekomplikované hypotyreózy a/nebo pozitivních TPOAb jako nadbytečné a produkující neadekvátně vysoké náklady oproti nízké pravděpodobnosti přínosů. Přestože se management onemocnění štítné žlázy v těhotenství nejeví v principu komplikovaně, v klinické praxi tomu může být jinak. Bylo by proto vhodné, aby využívání laboratorních tyreoidálních testů v průběhu těhotenství byla věnována větší pozornost. Uplatnění v biomedicíně a zdravotnictví Nevhodné využívání laboratorních testů je v systému zdravotnictví široce rozšířenou a nákladnou záležitostí [13, 14, 15, 16]. Management onemocnění štítné žlázy u těhotných žen lze snadno modifikovat efektivnějším využíváním tyreoidálních testů, a to například na základě studie doporučované četnosti kontrolních vyšetření štítné žlázy, studie skutečné klinické praxe opakovaného testování, případně studie skutečně vyšetřovaných hormonů v endokrinologické praxi. Poděkování Tato práce byla podpořena projektem SVV Univerzity Karlovy v Praze. Sémantická interoperabilita v biomedicíně a zdravotnictví

10 4 Bartáková J., Jiskra J. Management následných vyšetření štítné žázy v těhotenství Kĺıčová slova Onemocnění štítné žlázy Definition: Benigní nebo maligní stav ovlivňující strukturu či funkci štítné žlázy. Synonyma: Porucha štítné žlázy Zdroj: The Free Dictionary [online] [cit ]. Dostupné z: thefreedictionary.com/ SNOMED CT: MeSH: C ICD10: E00-E07 Zdroj: Clinique health [online] [cit ]. Dostupné z: index.php?option=com_zoo&task=item&item_ id=1505&itemid=4 SNOMED CT: MeSH: nenalezeno ICD10: Y42.8 Levothyroxin Definice: Hormon štítné žlázy používaný v podobě sodné soli k léčbě hypotyreózy, léčbě a prevenci strumy a karcinomu štítné žlázy. Synonyma: L-Thyroxin Těhotenství Definice: Období od početí do porodu. Synonyma: Gravidita Zdroj: The Free Dictionary [online] [cit ]. Available from: thefreedictionary.com/ SNOMED CT: MeSH: G ICD10: Z33 Tyreoidální stimulační hormon Definice: Hormon vylučovaný z předního laloku hypofýzy a stimulující štítnou žlázu. Synonyma: Tyreotropin, Tyreotropní hormon, hormon stimulující štítnou žlázu, TSH Zdroj: Merriam Webster: An Encyclopedia Britannica Company [online] [cit ]. Available from: SNOMED CT: MeSH: D ; D ICD10: Y42.8 Protilátky proti tyreoidální peroxidáze Definice: Protilátky namířené proti tyreoidální peroxidáze jsou enzym, normálně přítomný ve štítné žláze a hrající důležitou roli v produkci hormonů štítné žlázy. Synonyma: anti-tpo, protilátky TPO, tyreoperoxidázové protilátky, protilátky proti peroxidáze štítné žlázy Zdroj: The Free Dictionary [online] [cit ]. Available from: thefreedictionary.com/ SNOMED CT: MeSH: D ; D ICD10: Y42.1 Reference [1] Springer D, Zima T, Limanova Z. Reference intervals in evaluation of maternal thyroid function during the first trimester of pregnancy. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies. 2009;160(5): [2] Lazarus JH, Kokandi A. Thyroid disease in relation to pregnancy: a decade of change. Clinical endocrinology. 2000;53(3): [3] Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology. Endocrine reviews. 1997;18(3): [4] Potlukova E, Potluka O, Jiskra J, Limanova Z, Telicka Z, Bartakova J, et al. Is age a risk factor for hypothyroidism in pregnancy? An analysis of 5223 pregnant women. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2012;97(6): [5] Allan WC, Haddow JE, Palomaki GE, Williams JR, Mitchell ML, Hermos RJ, et al. Maternal thyroid deficiency and pregnancy complications: implications for population screening. Journal of medical screening. 2000;7(3): [6] Lazarus JH. Thyroid function in pregnancy. British medical bulletin. 2011;97: [7] Krassas GE, Poppe K, Glinoer D. Thyroid function and human reproductive health. Endocrine reviews. 2010;31(5): [8] Casey BM, Dashe JS, Wells CE, McIntire DD, Leveno KJ, Cunningham FG. Subclinical hyperthyroidism and pregnancy outcomes. Obstetrics and gynecology. 2006;107(2 Pt 1): [9] Benhadi N, Wiersinga WM, Reitsma JB, Vrijkotte TG, Bonsel GJ. Higher maternal TSH levels in pregnancy are associated with increased risk for miscarriage, fetal or neonatal death. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies. 2009;160(6): [10] Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, Azizi F, Mestman J, Negro R, et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. 2011;21(10): Sémantická interoperabilita v biomedicíně a zdravotnictví

11 Bartáková J., Jiskra J. Management následných vyšetření štítné žázy v těhotenství 5 [11] Lazarus J, Brown RS, Daumerie C, Hubalewska-Dydejczyk A, Negro R, Vaidya B European thyroid association guidelines for the management of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children. European thyroid journal. 2014;3(2): [12] Burch HB, Burman KD, Cooper DS, Hennessey JV. A 2013 survey of clinical practice patterns in the management of primary hypothyroidism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2014;99(6): [13] Leese B. Is there too much laboratory testing? Reprt 79. York, Great Britain: University of York. 1991:29pp. [14] Beck JR. Does feedback reduce inappropriate test ordering? Archives of pathology & laboratory medicine. 1993;117(1):33-4. [15] Bareford D, Hayling A. Inappropriate use of laboratory services: long term combined approach to modify request patterns. BMJ (Clinical research ed). 1990;301(6764): [16] van Walraven C, Raymond M. Population-based study of repeat laboratory testing. Clinical chemistry. 2003;49(12): Sémantická interoperabilita v biomedicíně a zdravotnictví

12 6 Berger J., Beyr K. Bezpečnost osobních dat a Big Data v biomedicíně Bezpečnost osobních dat a Big Data v biomedicíně Jiří Berger 1, Karel Beyr 1 Ústav patologické fyziologie, Praha, Česká republika Kontakt: Jiří Berger Ústav patologické fyziologie Adresa: U Nemocnice 5, Praha 2 E mail: jiri.berger@e-fractal.cz Cíle výzkumu Big Data skrývají obrovský potenciál pro výzkum v oblasti biomedicíny v mnoha oblastech: analýza segmentace pacientů, ceny a výsledku léčby umožní zjistit zdravotně a cenově nejefektivnější postup léčení pro konkrétního pacienta; proaktivní identifikace pacientů, u nichž by se vyplatila zdravotnická prevence; z analýzy výskytu chorob lze dělat epidemiologické závěry a navrhovat preventivní opatření; pomoc při detekci a minimalizaci pokusů o podvod ve zdravotnictví; možnost spolupráce s farmaceutickými společnostmi tak, že pro ně bude možno snadněji identifikovat skupinu relevantních pacientů pro klinické testy (za předpokladu předchozího souhlasu pacientů). V dnešní době je patrný trend digitalizace zdravotnických archivů a související dokumentace, nastává tedy čas na zapojení technologií označovaných jako Big Data v oblasti biomedicínské informatiky. Tyto technologie nabízejí rychlejší a efektivnější zpracování a sdílení obrovského množství dat. Vzhledem k tomu, že zdravotní péče pracuje s velmi citlivými daty, je hlavním zájmem ochrana dat pacientů. V mnoha zemích probíhá programové zavádění elektronizace zdravotní péče. Například v USA probíhá Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act, (HI- TECH). Cílem výzkumu je návrh a definice pravidel, která zamezí zneužití a únikům citlivých biomedicínských dat. Současně však v minimální míře omezí efektivitu jejich zpracování a kvalitu výstupních dat. Současný stav poznání Čím větší množství heterogenních biomedicínských informací se podaří sdružit pod technologie Big Data tak, aby obsahovaly co nejkompletnější záznamy, tím vyšší hodnotu mohou mít pro budoucí zpracování různých druhů analýz na základě zdravotní dokumentace celé populace a souvisejících biomedicínských informací. Jakmile dojde k nastavení takového projektu, ač autoři tohoto článku připouští, že větší než technický to bude organizačně etický problém, bude nejefektivnějším způsobem práce s takovým množstvím dat zpřístupnění anonymizovaných informací odborné veřejnosti jako zdroj výzkumu. V zahraničí je obvyklé, že pokud je projekt zcela nebo i jen částečně financován a podporován z veřejných zdrojů, bývají nastaveny podmínky tak, aby byly informace dostupné k nekomerčním aktivitám s minimálními omezeními. I přesto, že biomedicínské informace, obzvláště s ohledem na citlivost uchovávaných dat, nebude nikdy možné poskytovat zcela bez omezení, stále existuje široká škála použití, implementací a aplikací, pro které by byl takový přístup výhodný. To však, obzvláště díky použití populačních dat, s sebou přináší rizika možnosti nepřímé identifikace konkrétních informací o pacientech. Sebemenší náznak zneužití přináší etické problémy, a může tak zastavit veškerý výzkum. Aby se předešlo možnému zneužití, je nutné nastavit velmi přísná a efektivní pravidla, umožňující maximální výtěžnost dat při současném striktním zachování anonymity a ochrany osobních údajů. Současně je nutné regulovat způsoby vytěžování dat tak, aby nemohlo dojít ke zneužití nebo úniku citlivých informací jakýmkoliv, i jen teoreticky proveditelným, způsobem. V zahraničí již existuje odpovídající legislativa, např. aktuální verze Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) v USA, která specifikuje standardy transakcí se zdravotními záznamy, obdobně směrnice EU Data Protection Directive 95/46/EC, která definuje požadavek souhlasu pacienta se zpracováním jeho údajů a přenositelnost dat. EU však stále nemá jednotný přístup k ochraně citlivých údajů [1]. Sémantická interoperabilita v biomedicíně a zdravotnictví

13 Berger J., Beyr K. Bezpečnost osobních dat a Big Data v biomedicíně 7 Uplatnění v biomedicíně a zdravotnictví Využívání Big Data v biomedicíně a zdravotnictví bude mít vždy svá specifika. Míra anonymizace použitých dat bude nepřímo úměrná kvalitě výstupů [2]. Znamená to, že jedním z klíčových prvků úspěšného využití Big Data v biomedicíně a zdravotnictví bude nastavení hranice mezi anonymizací a potenciálem vytěžených dat. Pro efektivní využití by bylo potřebné provést zcela základní anonymizaci, která z dat odstraní (nebo zaručeným způsobem znepřístupní) jen základní osobní informace, jako je jméno, příjmení a rodné číslo, a nahradí je anonymním údajem, který však přesto zajistí identifikaci subjektu napříč daty. Takto upravená data však budou stále zranitelná, a proto je nutné jednotlivým způsobům potenciálních útoků efektivně předcházet. Například dotaz, který vrací předepsaná léčiva a jejich dávkování konkrétnímu pacientovi, obsahuje citlivá data. Ze znalosti druhu léčiv lze usuzovat na diagnózu pacienta. Pokud budou osobní údaje anonymizované, lze usoudit, že poskytnutá data nebudou citlivá. Oproti tomu typickými dotazy, které poskytují data, jenž nejsou citlivá, jsou například: Dotaz, který získá počet pacientů daného lékaře, nemusí nutně obsahovat citlivá data. Stejně tak dotaz na seznam předepsaných léčiv v daném regionu nevrací citlivé výsledky. Podobně výskyt specifické diagnózy napříč populací neposkytuje citlivé údaje. Bezpečnost databázových dat jako celku Jednou z metod zvýšení bezpečnosti dat v biomedicíně a lékařství je šifrování podkladových dat, které přidává další bezpečnostní vrstvu navíc, a právě návrh této architektury umožňuje významně snížit možnosti zneužití dat [3]. Existují specializované pokročilé algoritmy[4] umožňující šifrování medicínských záznamů tak, že umožní jejich rozšifrování pouze osobám s relevantním oprávněním. Algoritmy mají několik výhod oproti klasickým šifrovacím způsobům (symetrické i asymetrické šifry) oproti RSA konceptu jsou rychlejší, levnější a flexibilnější, oproti symetrickým šifrám poskytují bezpečnost v případě vyzrazení sdíleného hesla. V [5] popisují autoři možnosti vyhledávání nad takto šifrovanými medicínskými daty. Tento algoritmus je ideální pro koncept Big Data. Šifrování přinese zpomalení vyhledávání, proto jej nelze doporučit pro použití pro celé úložiště, nýbrž pouze pro základní data pacientů, u kterých je jasně daná struktura. Nepřímé získání konkrétních dat z částečně anonymizovaného souboru dat V případě, že se v databázi nacházejí kompletní neanonymizovaná data nebo častěji data, která prošla pouze základní anonymizací, v rámci níž byla nahrazena základní data pacientů (jméno, příjmení, rodné číslo), ale zbytek datového souboru je kompletní, je nutné detailně řešit principy omezení přístupu. V takovém případě lze při cíleném útoku kombinací dotazů získat velmi konkrétní data, nebo přinejmenším data která lze s vysokou pravděpodobností interpretovat zcela konkrétně. Z výše uvedených důvodů je nutné zavést takové koncepční řešení, jež spočívá v omezení dotazů, jejichž kombinace může odhalit citlivé údaje, případně takové kombinace umožnit jen osobám s vyšším oprávněním a současně zajistit zpětnou kontrolu a analýzu rizikovosti používaných dotazů a jejich výsledků. Dalším rizikovým dotazem je takový, který ve svém výsledku předá významně malý počet výstupních entit. Dotazy mohou obsahovat kombinaci několika faktorů. Pokud je ale daný dotaz překombinován, může dojít v extrémním případě k situaci, že jeho výsledkem bude pouze jeden pacient, u kterého i bez znalosti jména můžeme odvodit, o koho se jedná. Například pokud známe i pouhou část chorobopisu daného člověka, lze pomocí souvisejících informací (věk, pohlaví, bydliště) nepřímo získat jeho citlivé informace. Takové riziko se dá do určité míry eliminovat nasazením heuristických pravidel a jejich postupným zpřesňováním, a tím zablokovat odpovědi, které by mohly obsahovat rizikovou množinu informací. Nepřímé získání konkrétních dat z plně anonymizovaného souboru dat V případě volby varianty anonymizace datového souboru lze za stanovených podmínek umožnit plný přístup do databáze. Před uložením dat do databáze je možno (případně nutno, podle dané legislativy) data anonymizovat (odstranit jméno, rodné číslo) a zároveň generalizovat. Tomuto způsobu říkáme plná anonymizace. Generalizace spočívá ve znesnadnění identifikace osoby pomocí tzv. kvaziidentifikátorů to jsou například datum narození, adresa a pohlaví. Pomocí kvazi-identifikátorů unikl na veřejnost např. zdravotní stav guvernéra státu Massachusetts poté, co byly zveřejněny jeho kvazi-identifikátory z volebního záznamu, které odpovídaly jeho anonymizovanému zdravotnímu záznamu. V [6] popisují autoři generalizaci dat založenou na tom principu, že nesmí existovat množiny pacientů majících stejné kvazi-identifikátory obsahující méně než K prvků. Tento přístup znesnadňuje identifikaci osob, ale byly zjištěny případy, kdy i přes K-anonymizaci bylo možná identifikace. V [7] autoři vychází z K-anonymizace a navrhují zlepšení, L-anonymizaci. Ta spočívá v tom, že Sémantická interoperabilita v biomedicíně a zdravotnictví

14 8 Berger J., Beyr K. Bezpečnost osobních dat a Big Data v biomedicíně vyžaduje různorodost citlivých údajů v množině osob se stejnými kvazi-identifikátory. Další možností generalizace je znepřesnění kvaziidentifikátorů. Stejná data mohou být v databázi uložena několikrát, pokaždé s různým stupněm přesnosti, s tím, že čím větší má čtenář oprávnění, tím k přesnějším datům se může dostat. Např. místo data narození se uchovává pouze rok nebo dokonce jen dekáda, místo adresy pouze název obce či kraje. Jiná možnost generalizace spočívá v tom, že některé kvazi-identifikátory nebudou v databázi vůbec dostupné. V zahraničí se pro popis chorob a symptomů používají ICD kódy (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems) spadající pod správu WHO. Tyto kódy mají hierarchickou strukturu, a tudíž se přímo nabízejí ke generalizaci. Autoři [8] uvádí pravděpodobnost identifikace pacienta podle četnosti raritních ICD kódů. Doporučují odstranit 5% až 25% raritních kódů (symptomů) a nahradit je jejich generalizací. Tím se významně sníží pravděpodobnost identifikace pacienta, za relativně nízkou cenu ztráty přesnosti dat. Netriviálnost dotazování Velký problém týkající se výzkumu nad Big Data v biomedicínské informatice spočívá ve vlastní tvorbě dotazů. Nelze předpokládat, že by významná většina vědeckých pracovníků zabývající se biomedicínským oborem byla schopna a ochotna programovat vlastní Map/Reduce paralelní programy pro řešení dotazů nad Big Data medicínskou databází. Spíše bude pravděpodobným scénářem nastavení takové spolupráce, kdy informatici, analytici nebo programátoři vytvoří nástroje, které bude možné parametrizovat, spouštět apod. Obě výše popsané oblasti (bezpečnost a netrivialita dotazování) je možné vyřešit pomocí dotazovacího nástroje. Nástroj by obsahoval dotazů, programů šablony nebo algoritmů, které by se daly při použití uživatelského rozhraní parametrizovat a takto použít k prohledávání databáze odbornou veřejností, aniž by musela procházet náročným procesem školení a výuky používání Big Data. Použití šablon by jako primární cíl mělo výrazně usnadnit používání širší vědecké komunitě a zvýšit dostupnost takto zaměřeného výzkumu a jeho výstupů pro široké spektrum aplikací. Zároveň by se tímto způsobem elegantně vyřešila otázka bezpečnosti. Příklad šablon: Preskripce konkrétní účinné látky dle lékařské specializace; Analýza četnosti podle místa trvalého pobytu pacienta; Demografická skladba pacientů; Sezónní objemy výkonů medicínských zařízení; Závislost výskytu chorob na druhu zaměstnání pacienta. Pro tuto potřebu lze vybudovat několikavrstvou architekturu, která bude nadstavbou základních Big Data technologií v konkrétní biomedicínské implementaci a bude rozdělena nejméně do těchto vrstev: 1. Odborná veřejnost bude moci používat pouze předpřipravené šablony, do kterých bude možné vkládat vlastní parametry, ale nebude možné měnit podstatu dotazů. Dotaz půjde pokládat pouze jednou šablonou, šablony nelze kombinovat. Takto bude zaručeno, že nedojde k úniku citlivých údajů. Tento přístup bude sloužit např. postgraduálním studentům pro jejich základní výzkum. 2. Specializovaná pracoviště budou schopna kombinovat šablony a více parametrizovat jednotlivé dotazy. Současně však bude nad jejich činností bdít sada heuristických pravidel, jež bude reportovat nebo ve vybraných případech i blokovat použití kombinace dotazů, které mohou přinášet riziko úniku konkretizovatelných dat. 3. Analytický tým bude připravovat šablony včetně heuristických pravidel, která budou používání takových šablon hlídat. Současně bude pod standardními bezpečnostními kontrolami (auditní log, analýza četnosti výsledků apod.) schopen Big Data sám využívat v případě, že bude existovat vysoké riziko práce s citlivými daty. V takovém týmu budou lidé s odpovídajícím prověřením, na které budou aplikované i procesní postupy zajišt ující bezpečnost využívání dat. Tento tým pak může jako součást své náplně práce zpracovávat komplexní úlohy a dotazy dle požadavků jednotlivých pracovišt v případech, kdy nebude efektivní použít schematické šablony a současně bude existovat riziko úniku citlivých dat. Získaná data budou před předáním žádajícímu pracovišti zkontrolována a v případě potřeby bude soubor výsledků dodatečně anonymizován. 4. Úzký specializovaný auditní tým bude nastavovat pokročilá heuristická pravidla nad celým systémem, schvalovat šablony před zveřejněním a definovat bezpečnostní pravidla. 5. Posledním prvkem může v budoucnosti být systém pracující s prvky umělé inteligence, který bude na základě souboru informací s využitím pokročilých algoritmů rozpoznávání vzorců, neuronových sítí a učícího se procesu automatizovaně vyhledávat a vyhodnocovat nepodchycené principy a možnosti zneužití dat v reálném čase. Diskuze Pokračování výzkumu bude zaměřeno na několik klíčových oblastí. Sémantická interoperabilita v biomedicíně a zdravotnictví

15 Berger J., Beyr K. Bezpečnost osobních dat a Big Data v biomedicíně 9 První z nich je zaměření na obvyklá bezpečnostní pravidla a související technologie zabezpečení dat, jejich využití v rámci biomedicínských dat a definice specifik a odchylek přístupu k biomedicínským datům a zdravotním záznamům oproti standardně využívaným metodám ochrany dat. Do této oblasti patří hlavně analýza principů šifrovacích algoritmů dle udělených oprávnění, jejich přínosy a nevýhody a v neposlední řadě i vztah různých principů šifrování k možnostem a efektivitě analýzy dat. Další oblastí bude výzkum míry anonymizace s ohledem na výtěžnost a efektivitu jejich zpracování a definice principů a vlivu anonymizace na biomedicínská data s ohledem na teoretické možnosti nepřímého získání konkrétních dat za pomocí kombinace pokládaných dotazů. Tato široká problematika bude rozpracována jak v teoretické rovině, tak dojde ke zobecnění konkrétních případů získaných kombinatorickými metodami z reprezentativního vzorku anonymizovaných dat při jejich porovnání se skutečnými daty a s vyhodnocením míry shody. Nejrozsáhlejší oblastí výzkumu je definice rozhraní mezi programátorskými metodami a možnosti využití šablon dotazů, kde hlavním cílem bude nalezení hranice, která zajistí vysokou míru kontroly při současném zpřístupnění dotazovacích metod široké odborné veřejnosti v takové podobě, kdy jednotliví koncoví uživatelé budou schopni bez programování a významnější míry zaškolení provádět vlastní výzkum nad daty. Cílovým stavem je nalezení rozhraní, které pro odbornou veřejnost bude svou použitelností přirovnatelné k pokročilejšímu používání kancelářských softwarových balíků, jakými jsou např. MS Excel nebo MS Access, případně jejich alternativy. V rámci této oblasti bude analyzováno a upřesněno rozdělení práv a zodpovědností do navržených čtyř rolí, jejich podrobný popis a procesní zmapování vztahů těchto rolí k zajištění bezpečnosti dat. V rámci jednotlivých rolí budou analyzována potenciální rizika a hrozby včetně principů, jak jim předcházet. V základní podobě bude rozpracován i princip využití heuristických analýz a prvků umělé inteligence jako nástroje pro zvýšení ochrany biomedicínských dat a zdravotnických záznamů. Poděkování Tato práce byla podpořena projektem SVV Univerzity Karlovy v Praze. Kĺıčová slova Osobní údaje Definice: Veškeré informace o identifikované nebo identifikovatelné osobě. Synonyma: Data identifikující osobu Zdroj: čl. 2 písm. a) směrnice č. 95/46/ES o ochraně fyzických osob v souvislosti se zpracováním osobních údajů a o volném pohybu těchto údajů SNOMED CT: nenalezeno MeSH: nenalezeno ICD10: nenalezeno Big Data Definice: Big Data je sada prostředků a technologií, které vyžadují nové formy integrace k odkrytí skrytých vazeb z databází, které jsou rozmanité, komplexní a rozsáhlé. Synonyma: Cloudové úložiště, několikaserverová databáze Zdroj: [6] SNOMED CT: nenalezeno MeSH: nenalezeno ICD10: nenalezeno Anonymizace Definice: Proces, kterým se zašifrují nebo odstraní osobní údaje z množiny dat tak, že lidé, které daná data popisují, zůstanou anonymní. Synonyma: Očištění dat od osobních údajů Zdroj: [6] SNOMED CT: nenalezeno MeSH: nenalezeno ICD10: nenalezeno Reference [1] Boussi Rahmouni H, Solomonides T, Casassa Mont M, Shiu S. Modelling and Enforcing Privacy for Medical Data Disclosure across Europe. In Adlassnig KP, editor. Medical Informatics in a United and Healthy Europe Proceedings of. Sarajevo: IOS Press ; p [2] Duncan et al. Disclosure Risk vs. Data Utility: The R-U Confidentiality map: Los Alamos National Library; [3] Amazon Web Services. Creating Healthcare Data Applications to Promote HIPAA and HITECH Compliance [4] Alshehri, Radziszowski, Raj K. Designing a Secure Cloud- Based EHR System using Ciphertext-Policy Attribute-Based Encryption. [5] Narayan S, Gagné M, Reihaneh SN. Privacy preserving EHR system using attribute-based infrastructure. [6] Sweeney L. k-anonymity: a model for protecting privacy. International Journal on Uncertainty. 2002; 10(5): p [7] Machanavajjhala A, Kifer D, Gehrke J, Venkitasubramaniam M. L-diversity: Privacy beyond k-anonymity. ACM Transactions on Knowledge Discovery from Data March; 1(1). [8] Vinterbo S, L OM, S D. Hiding information by cell suppression. In Proc AMIA Symp; p Sémantická interoperabilita v biomedicíně a zdravotnictví

16 10 Bielniková H. a kol. Role jednonukleotidových polymorfismů v patogenezi vysokostupňových gliomů Role jednonukleotidových polymorfismů v patogenezi vysokostupňových gliomů Hana Bielniková 1,2, Petr Buzrla 1, Ondřej Bielnik 3, Radoslava Tomanová 1, Irena Urbanovská 4, Lucie Hrušková 2, Jana Dvořáčková 1, Ivan Mazura 2 1 Ústav patologie, Fakultní nemocnice Ostrava, Ostrava, Česká republika 2 1. lékařská fakulta, Karlova univerzita v Praze, Praha, Česká republika 3 Neurochirurgická klinika, Fakultní nemocnice Ostrava, Ostrava, Česká republika 4 CGB laboratoř Ostrava a.s., Ostrava, Česká republika Kontakt: Hana Bielniková Ústav patologie, Fakultní nemocnice Ostrava Adresa: 17. listopadu 1790, 70852, Ostrava-Poruba E mail: hana.bielnikova@ .cz Cíle výzkumu Jednonukleotidové polymorfismy (SNP) jsou odchylky jednotlivých nukleotidů v sekvenci deoxyribonukleové kyseliny (DNA) mezi dvěma jedinci. Jde o jedny z nejčastěji se vyskytujících genetických změn v kódujících i nekódujících oblastech lidského genomu [1]. Účinky těchto změn se projevují v závislosti na lokalizaci polymorfismů v DNA. Pokud se SNP nachází v nekódujících oblastech, jejich vliv na organismus je obvykle zanedbatelný a většinou nevede k fenotypovým projevům. Při výskytu polymorfismů v kódujících oblastech je jejich případný dopad na fenotyp dán řadou podmínek. Cílem mé práce je izolace DNA z nádorové tkáně pacientů s diagnózou astrocytomu nebo glioblastomu a následná analýza vybraných genů pomocí molekulárněgenetických metod. Získaná fenotypová, klinická a genetická data budou posuzována z hlediska jejich možné korelace. Současný stav poznání Gliomy mozku jsou jedny z nejčastějších primárních nádorů mozkové tkáně dospělých. Prognóza těchto tumorů, v závislosti na jejich stupni, je velmi špatná. U maligních typů jako jsou anaplastický astrocytom (AA, stupeň III.) a glioblastom (GBM, stupeň IV.) se doba přežívání pohybuje v rozmezí 3 až 5 let u AA a 15 až 16 měsíců u GBM [2]. Nebezpečím těchto tumorů je jejich infiltrativní růst do mozkové tkáně znesnadňující jejich chirurgické odstranění, vysoká proliferační aktivita, atypie jader, hojná angiogeneze a přítomnost nekróz [3]. Zlatým standardem pro diagnostiku gliomů je histologické vyšetření, které je však komplikováno značnou heterogenitou tumorů a překrývajícími se morfologickými znaky, zvláště u vyšších stupňů. Z tohoto důvodu jsou v posledních letech stále více v diagnostice a léčbě gliomů využívány poznatky z oblasti genetiky. Pomocí cytogenetických a molekulárně-genetických metod byla objevena řada alterací chromozomů a genů, které mají významnou roli v upřesnění typizace tumorů nebo jsou důležitými prediktivními a prognostickými faktory [4]. Množství genetických změn, které se u gliomů vyskytují, je značně široké. Jedná se o změny jak na úrovni celých chromozomů a jejich částí (aneuploidie, delece, duplikace, translokace aj.), tak na úrovni vlákna DNA (bodové mutace, delece, inzerce, amplifikace, substituce, epigenetické změny metylace, acetylace aj.). Většina těchto alterací se týká oblastí, ve kterých se vyskytují důležité tumor-supresorové nebo protoonkogenní geny [5, 6]. V posledních letech se řada výzkumů soustřed uje na hledání souvislostí mezi genetickými polymorfismy a vznikem onkologických onemocnění. Jedním z diskutovaných polymorfismů, také u gliomů, je SNP309 (rs ) v promotorové oblasti genu MDM2. V případě polymorfismu SNP309 dochází k zvýšené schopnosti transkripčního aktivátoru Sp1 navázat se na DNA a tím zvýšit expresi genu MDM2 [7]. Produktem genu MDM2 je protein regulující dráhu p53, jednoho z nejdůležitějších tumor-supresorových faktorů. Protein MDM2 se jako regulátor přímo váže na p53 a negativně ovlivňuje jeho stabilitu a aktivitu. Bylo prokázáno, že i nepatrná změna hladiny MDM2 výrazně ovlivňuje supresorové funkce p53 a u některých typů nádorů je zvýšená exprese tohoto genu spojována s rychlejší progresí onemocnění a slabší odezvou na léčbu [8]. Negativně mohou působit také SNP v kódujících oblastech DNA, kdy v některých situacích záměnou báze Sémantická interoperabilita v biomedicíně a zdravotnictví

17 Bielniková H. a kol. Role jednonukleotidových polymorfismů v patogenezi vysokostupňových gliomů 11 v kodonu dochází k výměně jedné aminokyseliny za jinou. Negativním důsledkem těchto záměn může být vznik defektního nebo nefunkčního proteinu, případně vznik stop kodonu, jehož následkem je vytvoření zkráceného proteinového produktu, často nefunkčního. Uplatnění v biomedicíně a zdravotnictví Většina polymorfismů pravděpodobně přímý vliv na zdraví člověka nemá. Podstatná je lokalizace těchto změn v rámci sekvence nukleové kyseliny. V některých případech jejich přítomnost může pozměnit účinnost léků, ovlivnit reakci organismu na vystavení škodlivinám nebo být asociována se vznikem a rozvojem některých onemocnění. Sledování souvislostí mezi polymorfismy a gliomy nám může přinést nové poznatky o vzniku a rozvoji těchto nádorů, kdy některé z vyšetřovaných SNP by mohly sloužit jako potencionální prognostické a diagnostické ukazatele. Poděkování Studie byla podpořena projektem SVV Univerzity Karlovy v Praze. Kĺıčová slova Deoxyribonukleová kyselina Definice: Dvouvláknový polynukleotid tvořený dvěma samostatnými řetězci deoxyribonukleotidových jednotek. Slouží jako nosič genetické informace. Synonyma: DNA, DNK Zdroj: Alberts B, et al. Základy buněčné biologie: Úvod do molekulární biologie buňky. Espero Publishing SNOMED CT: MeSH: D ICD10: nenalezeno Gliom Definice: Nádor CNS vycházející z podpůrné nervové tkáně neuroglie, glie. Patří sem astrocytom, zhoubný glioblastom aj. Gliomy rostou v různých částech mozku. Způsobují epilepsii, psychické změny, růst nitrolebního tlaku s bolestí hlavy a poruchou vidění, ložiskové příznaky atd. Existují ve zhoubné i nezhoubné variantě. Synonyma: Nádor gliálních buněk Zdroj: SNOMED CT: MeSH: D ICD10: nenalezeno Jednonukleotidový polymorfismus Definice: Polymorfismus sekvence DNA daný variabilitou pouze v jedné bázi záměna v jednom nukleotidu DNA, tato záměna musí být v populaci rozšířena. Synonyma: Polymorfismus, SNP Zdroj: SNOMED CT: nenalezeno MeSH: D ICD10: nenalezeno Genetická mutace Definice: Změna genetické dědičné informace na úrovni DNA týkající se bud genů, nebo celých chromozomů. Podle místa, které je zasaženo, může či nemusí ovlivňovat funkci buňky a organismu. Vzniká samovolně, nebo je způsobena zevními faktory mutageny chemické, fyzikální nebo biologické vlivy. Synonyma: Mutace Zdroj: SNOMED CT: MeSH: D ICD10: nenalezeno Fenotyp Definice: Pozorovatelný vzhled či vlastnost jedince, který je výsledkem jeho dědičných vloh genotypu a působení prostředí. Synonyma: Zdroj: SNOMED CT: MeSH: D ICD10: nenalezeno Sémantická interoperabilita v biomedicíně a zdravotnictví

18 12 Bielniková H. a kol. Role jednonukleotidových polymorfismů v patogenezi vysokostupňových gliomů Reference [1] Clark DP., Molecular biology: Understanding the Genetic Revolution. Elsevier Academic Press, [2] Karajannis MA, Zagzag D., editors. Molecular pathology of nervous system tumors. New York, Springer, [3] Iacob G, Dinca EB. Current data and strategy in glioblastoma multiforme. J Med Lif Agu;2(4): [4] Nikiforova MN, Hamilton RL. Molecular diagnostics of gliomas. Arch Pathol Lab Med May;135: [5] Hersh DS, Mehta RI, et al.the Molecular Pathology of Primary Brain Tumors. Path C Rev Sept;18(5): [6] Duncan ChG, Yan H. Genomic alterations and the pathogenesis of glioblastoma. Cell Cycle Apr;10(8): [7] Wan Y, Wu W, Yin Z, Guan P, Zhou B. MDM2 SNP309, genegene interaction, and tumor susceptibility: an updated metaanalysis. BMC Can.2011;11(208):1-9. [8] Bond GL, Levine AJ. A single nucleotide polymorphism in the p53 pathway interacts with gender, environmental stresses and tumor genetics to influence cancer in humans. Onc 2007;26: Sémantická interoperabilita v biomedicíně a zdravotnictví

19 Gergelits V. O vlastnostech genové konverze 13 O vlastnostech genové konverze Václav Gergelits 1,2 1 Ústav molekulární genetiky AV ČR, Praha, Česká republika 2 1. lékařská fakulta, Univerzita Karlova v Praze, Praha, Česká republika Kontakt: Václav Gergelits Ústav molekulární genetiky AV ČR, v.v.i. Adresa: Vídeňská 1083, Praha 4 E mail: vaclav.gergelits@img.cas.cz Cíle výzkumu Meiotická rekombinace homologních chromozomů je zásadní pro zvyšování vnitrodruhové a mezidruhové genetické diverzity a správnou segregaci chromozomů do gamet. Proces meiotické rekombinace začíná v první meiotické profázi, kdy enzym SPO11 vytváří na všech čtyřech chromatidách dvouřetězcové zlomy (double-strand break, DSB). Vznik DSB je na jedné straně nezbytný pro vývin genetické diverzity, na druhé straně je ale pro přežití buňky nutné všechny DSB opravit. Proces opravy konkrétního DSB začíná uvolněním jednoho vlákna DNA, které si hledá dostatečně podobnou sekvenci u chromatidy homologního chromozomu. DSB je možné opravit i pomocí sesterské chromatidy, na autozomech u savců je však tato možnost dosud jen hypotetická. Po úspěšném nalezení homologního úseku dochází k rekombinaci a DSB se opraví. Rekombinace může proběhnout dvěma různými způsoby. Bud se po kontaktu chromatidová raménka vymění crossover (CO), nebo se chromatidová raménka nevymění noncrossover (NCO). Při obou těchto způsobech dochází ke genové konverzi, jednosměrnému přesunu informace z dárcovské chromatidy do druhé, přijímající chromatidy. O procesu NCO je známo méně než o procesu CO. Detekce genové konverze je dobrým způsobem, jak ukázat na místa na genomu, kde proběhla NCO, a lépe tak pochopit mechanismus NCO a genové konverze. Výzkum genové konverze je obecně motivován její rolí v evoluci a dynamice genomu, snahou o popis mechanismu rekombinace a kvůli jejímu vztahu k lidským nemocem [1]. V mém doktorském projektu se zabývám možnostmi detekce elementů genové konverze při NCO za využití myšího modelu. Cílem je detekce a charakterizace elementů genové konverze v celochromozomálním měřítku a následná inference, jakými mechanismy genová konverze a NCO probíhá. Předmětem tohoto článku je pojednání o základních vlastnostech genové konverze a NCO u člověka a savců obecně včetně jejího vztahu k lidským nemocem. Současný stav poznání Je známo, že místa CO se v genomu nevyskytují náhodně, ale shlukují se v místech délky v řádu kilobází, kde je jejich výskyt výrazně pravděpodobnější, v tzv. rekombinačních hotspotech. Rekombinační hotspoty jsou u savců určovány téměř výlučně genem Prdm9. Každá alelická forma genu Prdm9 určuje vazebná místa místa na genomu délky v řádu desítek bází, na kterých se můžou vytvářet DSB. Nově se ukazuje, že v těch samých hotspotech se vyskytují také NCO [2]. Existuje několik studií, které se zabývaly odhadem délky úseků genové konverze u savců založených na různých typech dat. Úseky genové konverze doprovázející NCO jsou typicky kratší než úseky doprovázející CO. Délka genových konverzí při NCO se odhadovala na bp [5]. Dvě současné práce referují o detekci úseků genové konverze při NCO délky 86 ± 49 bp [4] a bp [2]. Úseky genové konverze při CO byly poprvé přímo detekovány tetrádovou analýzou a jejich délka byla určena pro dva různé hotspoty: 626 ± 319 bp a 566 ± 277 bp [4]. Předmětem zájmu je též podíl výskytu událostí NCO a událostí CO. Podle počtu DSB, které se vyskytnou během meiózy, lze usuzovat, že opravy DSB pomocí NCO proběhnou v 90 % případů a pomocí CO v 10 % případů. Četnost výskytu NCO a CO se ale napříč genomem odlišuje. Ve dvou různých hotspotech byly pozorovány poměry NCO:CO 1:1 a 15:1 [4]. Podle kvantitativních vlastností genové konverze lze usuzovat, jakým mechanismem probíhají. Klasický Szostakův model [6] předpokládal, že u savců k opravě DSB dochází v obou procesech CO i NCO mechanismem rozrušení dvojitého Hollydayova spoje (double Hollyday Junction, dhj). Nyní však Francesca Cole a kolektiv ve své práci [4] naznačují, že se jedná o jiný mechanismus, např. Synthesis-dependent strand annealing (SDSA). Události genové konverze spolu s CO přispívají k evoluci genomu. Mechanismem genové konverze se kopíruje úsek DNA délky v řádu desítek až stovek bází z dárcovské chromatidy do přijímající homologní chroma- Sémantická interoperabilita v biomedicíně a zdravotnictví

20 14 Gergelits V. O vlastnostech genové konverze tidy. Dárcovská chromatida zůstává nezměněna, zatímco v přijímající chromatidě je nahrazen původní úsek DNA dárcovským úsekem. Genová konverze se na evoluci genomu podepisuje několika způsoby; uved me tři příklady: 1. Genová konverze způsobuje GC vychýlení častěji totiž dochází k jednostrannému přenosu polymorfismů s bázemi G a C než s bázemi A a T. Uvažuje se, že se toto GC vychýlení kompenzuje náhradou nukleotidu C nukleotidem T, ke které dochází v souvislosti s předchozí metylací cytosinu. 2. Genová konverze velkou měrou zapříčiňuje evoluci centromer, které jinak podstupují výrazně nižší počet CO než okolní oblasti [7]. 3. Genová konverze souvisí s tzv. hotspotovým paradoxem: Jak můžou rekombinační hotspoty, které jsou určovány in-trans genem Prdm9, vůbec existovat? Právě díky tomu, že to jsou rekombinační hotspoty, se na jejich místě často utváří DSB, které jsou opravovány procesem, při kterém dochází ke genové konverzi. Opravou DSB dochází ale k modifikaci vazebného místa, které pak už dále nemůže být vazebným místem. Práce F. Cole a kolegů [4] přinesla částečné vysvětlení tohoto paradoxu. Ukazuje se v ní, že k erozi vazebných míst dochází zhruba jen v 20 % případů genové konverze při NCO. Ve zbytku případů je genovou konverzí změněno pouze okolí vazebného místa. Uplatnění v biomedicíně a zdravotnictví NCO a genová konverze jsou jedním z procesů, ke kterým hojně dochází během meiózy, buněčného dělení, které probíhá u všech pohlavně se rozmnožujících eukaryot. NCO tedy přirozeně souvisí i s patogenezí u člověka. Existuje minimálně 18 lidských nemocí, jejichž vznik souvisí s projevy genové konverze, uved me např.: Kampomelická dysplazie, Hypergonadotrofický hypogonadismus, syndrom Hurler/Scheie [1]. Na základě našich nepublikovaných dat se domníváme, že genová konverze může souviset s mechanismy hybridní sterility. Poděkování Studie byla podpořena projektem SVV Univerzity Karlovy v Praze. Kĺıčová slova Genová konverze Definice: Genová konverze je proces, při kterém je jedna sekvence DNA kopírována z jednoho úseku genomu (dárcovského) do druhého (přijímajícího) a jehož výsledkem je substituce, inzerce, nebo delece sekvence DNA u příjemce. Zdroj: [3] SNOMED CT: nenalezeno MeSH: D ICD10: nenalezeno Homologní rekombinace Definice: Proces, při kterém dochází k výměně dvou úseků DNA mezi dvěma duplexy DNA, které sdílejí vysokou míru podobnosti. Zdroj: [1] SNOMED CT: nenalezeno MeSH: D ICD10: nenalezeno Dvouřetězcový zlom Definice: Zlomy v protilehlých vláknech DNA, jejichž vzájemná vzdálenost je 10 20bp. Synonyma: DSB Zdroj: [1] SNOMED CT: nenalezeno MeSH: D ICD10: nenalezeno Reference [1] Chen, J. M., Cooper, D. N., Chuzhanova, N., Férec, C., & Patrinos, G. P. (2007). Gene conversion: mechanisms, evolution and human disease. Nature Reviews Genetics, 8(10), [2] Williams, A. L., Genovese, G., Dyer, T., Altemose, N., Truax, K., Jun, G., & Przeworski, M. (2015). Non-crossover gene conversions show strong GC bias and unexpected clustering in humans. elife, 4, e [3] Assis, R., & Kondrashov, A. S. (2012). A strong deletion bias in nonallelic gene conversion. PLoS Genet, 8(2), e e [4] Cole, F., Baudat, F., Grey, C., Keeney, S., de Massy, B., & Jasin, M. (2014). Mouse tetrad analysis provides insights into recombination mechanisms and hotspot evolutionary dynamics. Nature genetics, 46(10), [5] Jeffreys, A. J., & May, C. A. (2004). Intense and highly localized gene conversion activity in human meiotic crossover hot spots. Nature genetics, 36(2), [6] Szostak, J. W., Orr-Weaver, T. L., Rothstein, R. J., & Stahl, F. W. (1983). The double-strand-break repair model for recombination. Cell, 33(1), [7] Shi, J., Wolf, S. E., Burke, J. M., Presting, G. G., Ross-Ibarra, J., & Dawe, R. K. (2010). Widespread gene conversion in centromere cores. PLoS Biol, 8(3), e Sémantická interoperabilita v biomedicíně a zdravotnictví