Nervosvalová onemocnění. alfa motoneuron v předních rozích míšních radikulopatie plexopatie neuropatie nervosvalová ploténka myopatie

Transkript

1 Nervosvalová onemocnění alfa motoneuron v předních rozích míšních radikulopatie plexopatie neuropatie nervosvalová ploténka myopatie

2

3

4 Nervosvalové choroby Klinika : svalová slabost - proximální x distální atrofie - proximální x distální hypotonie - fokální x generalizovaná

5 Patologie periferního neuronu Wallerova degenerace - axon + myelin ( poranění, komprese) segmentální demyelinizace - jen myelin (zánětlivé, metabolické,hereditární) axonální degenerace - jen axon (toxické, zánětlivé,hereditární)

6 Regenerace periferního neuronu neurapraxie - funkční léze - úprava 6 týdnů axonotmeze - strukturální - úprava min.6 měsíců neurotmeze - přerušení kontinuity nervu -sutura Kolaterální reinervace - jen u parciální léze (za dnů po úrazu) Proximodistální prorůstání - endoneurální trubice (dle vzdálenosti k cílovému svalu - 1 mm /den)

7 Co jsou periferní neuropatie? Získané nebo vrozené postižení nervových vláken vázne přenos informací z periferie do centrální nervové soustavy a naopak postihují nejen pohyb a citlivost, ale i funkci vnitřních orgánů

8 Jaké jsou příčiny neuropatií? Vrozené-genetický defekt syntézy proteinů, potřebných pro stavbu nervů ( PMP 22, P0,Cx32 ) Získané - zpravidla jiné základní onem. (cukrovka,hypothyreoza, renální insuf., alkohol, léky, zánětl.onemocnění)

9 Je polyneuropatie častá? Celková prevalence není známá je známá jen u některých subtypů nejčastější je diabetická neuropatie /asi polovina diabetiků/ v ČR diabetiků trpí neuropatií z toho cca v 18% je symptomatická

10 Co je pro polyneuropatie typické? postihují hlavně dlouhé nervy na DK potíže se manifestují hlavně distálně potíže jsou typicky klidové

11 Jaká jsou kritéria polyneuropatie? subjektivní potíže objektivní nález elektrodiagnostika

12 Subjektivní potíže Senzitivní neuropatické potíže : typicky klidové, méně během dne senzitivní iritační :bolesti, brnění, mravenčení, restless legs sy hlavně noční pálení (burning foot) senzitivní zánikové:cizí, studené nohy, tupé, dřevěné

13 Subjektivní potíže Motorické neuropatické potíže : iritační : crampi, fascikulace, spazmy zánikové : únava, slabost, tíha

14 Objektivní nález Senzitivní poruchy akroparestesie nebo taktilní hypestesie rukavicové nebo punčochovité distribuce porucha vibračního čití-pallhypestesie na akrech DK (graduovaná ladička C 128 Hz)

15 Objektivní nález Motorické poruchy : hyporeflexie nebo areflexie L5/S2 později areflexie L2/4 a C5/8 hypotonie a atrofie distálních svalů, hlavně na DK snížení svalové síly-nejprve DK zakopávání, později HK - zapínání,odemykání,

16 Objektivní nález HMSN Deformita nohy - pes cavus

17 Elektrodiagnostika PNP verifikovat polyneuropatii odhalit dosud asymptomatické formy rozlišit axonální a demyelinizační formy

18 Elektrodiagnostika Testy vodivosti nervů - CV senzitivní i motorická vlákna rychlosti vedení a velikost amplitudy Jehlová EMG spontánní aktivita a kontrakční křivka rozlišení demyelinizační a axonální léze

19 Kondukční studie n.tibialis

20 Kondukční studie n.medianus

21 MCV n.ulnaris normální nález Distální Motorická Latence Motorická Rychlost Vedení

22 Motorický neurogram n.medianus Rozdíl amplitud Blok vedení

23 Volní kontrakce různé intenzity Minimální kontrakce Střední kontrakce ( 30-40%) Maximální Kontrakce interference

24 Patologická spontánní aktivita Fibrilace Pozitivní Ostrá Vlna Fascikulace Četnost POV

25 O jaký typ léze se jedná???

26 Polyneuropatie dle příčiny Diabetická polyneuropatie-metabolická rozdíl mezi DM I.typ a II.typ nejčastější- asi 50% diabetiků má DN symptomatická cca u 18% z nich může předcházet manifestaci DM kombinace s angiopatií vede k riziku diabetické nohy

27 Symetrické formy diabetické neuropatie Chronická distální symetrická forma nejčastější /3/4/ a špatně ovlivnitelná často senzitivní a bolestivá potíže hlavně v noci, budí ze spaní postižení silných vláken- ataxie bývá u IDDM i NIDDM efekt-thioctacidu na subj.potíže, dále Milgamma, Vessel Due,Aescin

28 Symetrické formy diabetické neuropatie rychlé reverzibilní fenomeny nejde o neuropatii, ale mohou jí imitovat hyperglykemický typ špatně komp.dm neuropatie indukovaná léčbou po zahájení inzulinoterapie a euglykémii

29 Fokální diabetické neuropatie Kraniální - III, VI, IV-okohybná porucha je reverzibilní za 3-5 měsíců thorakoabdominální neuropatie-náhlá, palčivá, nemění se polohou(pozor IM) mononeuropatie na DK-n.peroneus diabetické radikulopatie proximální diabetická amyotrofie-bolestivá, lumbální pletenec, reverzibilní

30 Terapie diabetické neuropatie 1993 USA- DCCT Diabetes Control Complication Trial 8 let intenzivně a standardně léčený DM hodnocen výskyt-retino, nefro a neuropatie 10% komplikací u intenzivně léčených 50% komplikací u léčených konzervativně Redukce vzniku neuropatie za 5 let o 60%

31

32 R e c o m m e n d a tio n fo r p a in m a n a g e m e n t

33 Terapie diabetické neuropatie 1/kompenzace glykémie-intenzifik.režim 2/metabolická a energetická podpora axonu /Thioctacid, vitaminy B,E, vasodilatantia/ 3/terapie bolestivých forem DN NSA-ibuprofen g/den,indometacin TCA-amitriptylin,desipramin mg na noc a pak až 75 mg/den

34 Terapie bolestivých forem DN 4/antikonvulzíva-CBZ až na 1.2 g/den /Biston,Timonil,Tegretol,Neurotop/ fenytoin / Sodanton,Epilan D/ kyselina valproová/orfiril,convulex,depakin/ clonazepam/rivotril, Antelepsin/ gabapentin-antagonista glutamátu-neurontin v dávce mg/ den ( mg tbl)

35 Terapie bolestivých forem DN 5/ Antiarytmika - mexiletin(katen) v dávce 150 mg /den až 1200 mg/den blokuje Na kanály-časté vedlejší účinky GIT 6/Antihypertenziva-clonidin-Catapresantransdermálně(0.3 mg/den) prazosin(minipres) od 1 do 12 mg/den

36 Alkoholová polyneuropatie ( toxonutritivní ) postihne asi 20% chronických ethyliků vitaminová a nutriční karence typická axonální- dying back neuropathy bolesti, dysestesie,sudomotorické poruchy hlavně THIAMIN i.v. 200 mg/den B ug i.m./den abstinence a nutrice

37 Lymeská borrelióza II.stádium Lyme - ověřit likvor.vyš. symetrické i asymetrické formy(n.facialis) časté bolestivé trupové radikulitidy chronická stádia-dist.sym.senzomot.forma terapie ATB-krystal.PNC,ROCEPHIN serologie ELISA IgG a IgM lépe PCR nebo Westernblotting

38 Léky indukované neuropatie INH (NIDRAZID)-prevence pyridoxin Cis platina a taxol-prevence amifostin vinkristin - prevence kys.glutamová Furantoin, Sodanton, statiny rozvoj PNP závisí na dávce a kombinaci s DM, ethylismem nutné přerušit terapii

39 Dysimunitní neuropatie Guillain Barré sy-po infektu GIT nebo virose Evropa a sev.amerika - 2 / parestesie HK i DK,sval.slabost terapie IvIg,plasmaferesa, CIDP-chronická zánětl.demyel.neuropatie Evropa - 1 / progrese měsíce-parestesie a slabost DK terapie-steroidy, IvIg, cyklofosfamid, azathioprim plasmaferesa neúčinná

40 Hereditární neuropatie - HSMN Hlavně CMT-překvapivě časté incidence 1:2 500, ČR pacientů hlavně typ CMT 1A - 70% všech CMT geneticky podmíněná porucha PMP 22 duplikace genu na 17.chromozomu AD dědičnost-50% riziko přenosu

41 Co je pro CMT typické? Manifestace 1. a 2.dekáda pes cavus a kladívkové prsty peroneální atrofie subj.malá porucha citlivosti,trof.změny poruchy jemné motoriky pomalá progrese intrafamiliární variabilita

42 Jak se CMT projevuje - klinické nálezy. Slábnutím svalů (atrofie) distálních tedy na periferii končetin, deformity, poruchy chůze, poruchy citlivosti a další

43 Jak se CMT projevuje klinicky Postižení svalů přední strany bérce (natahovače nohy a prstů) peroneálních svalů přepadávání špičky nohy - zakopávání

44 Projevy a jejich tíže může být u různých pacientů dost různá i se stejnou mutací a ve stejné rodině

45 MYOPATIE Vrozené svalové dystrofie myotonie a kanalopatie kongenitální metabolické mitochondriální Získané zánětlivé endokrinní u systémových onem. polékové a toxické

46 Klinický obraz proximální svalová slabost hypotrofie, později atrofie pletenců pseudohypetrofie lýtek,kontraktury A.šlach nízké, ale výbavné reflexy normální čití kardiomyopatie respirační insuficience deformity skeletu

47 Myopatická trias Myopatické držení ( hyperlordosa bederní, ochablá břišní stěna, svěšená ramena) Myopatická chůze ( kolébavá, kachní chůze, nestabilní pánev,oslabené pletencové svaly) Myopatický šplh ( Gowersovo znamení )

48 Svalová slabost 7x Skutečná nebo subjektivní?? Konstantní, kolísavá, záchvatová?? Fokální nebo difúzní?? Je náhodná jako vedlejší nález?? Je stacionární nebo progreduje?? Je pozitivní rodinná anamnéza?? Jsou oslabené dechové svaly nebo myokard??

49 Diagnostický algoritmus Klinický obraz Svalové enzymy- CK,AST,ALT,LD, myoglobin Elektromyografie NCV + CN EMG CT nebo MRI zobrazení svalů Spirometrie + echokardiografie + ekg DNA analýza svalová biopsie - klasická, polootevřená, punkční (nejlépe pod kontrolou MRI )

50 Co je svalová dystrofie? Nekrotizující degenerativní a regenerativní proces vedoucí k progresivní atrofii a slabosti některých svalových skupin Historická klasifikace byla založená na progresi a vzorci svalového postižení Nově klasifikace založená na odpovědných genech a proteinech

51 Histologické obrazy Duchenneovy Dystrofie

52 Svalové dystrofie Duchenne (sex linked) Becker (sex linked) Duchenne-like autosomal Limb girdle Dystrophies (dominant or 1 and recessive or 2) Emery-Dreifuss X linked Emery-Dreifuss autosomal Facio-Scapulo-Humeral Dystrophy Oculo pharyngeal dystrophy

53

54 Terapie U hereditárních není kauzální léčba v budoucnu genová a buněčná terapie Farmakoterapie steroidy-daflazacort, kreatin monohydrát, karnitin arginin, vitamin E, botulotoxin Hlavně fyzioterapie reflexní, dechová + lázně Korekce deformit páteře, nohy, šlach

55 Terapie Zánětlivé myopatie - myositis Imunosuprese steroidy Prednison, Medrol - cytostatika cyclofosfamid, azathioprim, ciclosporin - IvIg - PF Endokrinní reverzibilní Toxické a lékové monitorace CK

56 Geny a proteiny Choroba Duchenne Becker Duchenne-like autosomal Emery Dreifuss X linked Emery Dreifuss autosomal Congenital Muscle Dystrophy Dystrophy+Epidermolysis protein locus dystrophin Xp21.2 dystrophin Xp21.2 αsarcoglycan17q12 emerin Xq28 lamina 1q21.2 laminin 6q22 plectin 8q24

57 Geny a proteiny 2 Choroba LGMD1A LGMD1B LGMD1C LGMD1D LGMD2A LGMD2B LGMD2C LGMD2D LGMD2E LGMD2F LGMD2G LGMD2H protein myotilin lamin A/C caveolin3?? calpain3 dysferlin γsarcoglycan?? βsarcoglycan δsarcoglycan telethonin?? locus 5q31 1q p25 7q 15q p13 13q12?? 4q12 5q33 17q12 9q31-34

58 Celulární lokalizace proteinů odpovědných za svalové dystrofie DPC (dystrophin protein complex) dystrophin sarcoglycan laminin plectin Plasma membrane proteins caveolin dysferlin myotilin Nuclear envelop proteins emerin lamin Z line proteins telethonin myotilin

59 Dystrophin associated protein complex (DAC) ve svalové membráně 3 subcomplexy: cytoplasmic complex dystroglycan complex sarcoglycan complex

60 Mutace dystrofinu vedou k Duchenne a Becker MD Mutace sarcoglycanů vedou k LGMD2 Mutace plectinu vedou k MD+ epidermolysis Mutace lamininu vedou ke Congenital Muscle Dystrophy (Fukuyama) Mutace dystroglycanu jsou spíše letální (viz myší model) Ani jedna nemoc není spojená s mutacemi syntrophinu

61 Dystrophin Dystrophin je součástí actinin-spectrinové skupiny je kódován největším lidským genem : 2.5 Mb na X chromosomu N terminus: domaina váže aktin rod: spectrin podobné repeaty C terminus: váže k DPC

62 ECM Channels spectrin Pumps DG/SG dystrophin utrophin? γ-actin Z-LINE: α-actinin Integrins α-actinin

63 Sarcoglykany -- Sarcoglycany tvoří těsný komplex 5 proteinů v plasmatické membráně -- potenciálně mechanická role -- α-sarcoglycan může mít ecto-atpasu a kontrolovat Ca2+ kanály

64 Dystroglycan Jeden gen: dva peptidy: α a β dva peptidy jsou v kovalentní vazbě α DG zevně membrány váže laminin, perlecan a agrin β DG kříží membránu a váže (C terminus) dystrophin, utrophin, GRB2 (signální protein) a rapsin ( váže AChR) Mycobacterium leprae a arenaviruses (Lassa horečka) mohou být vázány k αdg

65

66 Laminin Laminin je protein extracelulární matrix Laminin váže membranové proteiny jako integriny a sarcoglycan a ECM protein jako collagen VI

67 Strukturální hypothesa DPC posiluje odolnost svalové membrány proti mechanické zátěži při opakované kontrakci a relaxaci mechanismus: delta lesions chybění enzymů a výměna intracelární s extracelulární tekutinou nekróza svalových vláken podobnost mezi svalovými dystrofiemi a některými puchýřnatými kožními chorobami: v obou případech léze molekulárních řetězů spojujících ECM s intracelularním cytoskeletem (laminin, integrin, plectin)

68 Proti strukturální hypothese Dystrofické (mdx) membrány jsou více elastické a ohebné než normální membrány cvičení nezhrošuje progresi choroby

69 Hypotesa kanalopatie Zvýšená koncentrace Ca v dystrofických svalových vláknech diskutuje se o zvýšená koncentrace volného Ca v klidu zvýšení Ca je generalizované nebo lokální ( subsarcolemmal) vzestup Ca je může být následován aktivací calpainů ( plasma membrane a Z lines),což působí degeneraci a proteolytickou destrukci

70 Které kanály jsou zodpovědné za influx Ca? Dva druhy kanálů mohou být zúčastněné : -- stretch sensitive, long duration of the opening events (50 ms), conductance 17-25pS (Franco and Lansman ) -- short duration (1-3 ms), leakage channels, conductance 10pS (Fong 1990, Turrer 1990) Alternativou, DPC může fungovat v organizaci AChR na NMJ

71 Další odpovědné proteiny Dysferlin Caveolin 3 Calpain 3 Lamin Emerin Myotilin

72 Závěry Přechod od nosologie založené na klinickém obrazu, patologii a genetické transmisi k nosologii založené na kausálních mechanismech Odhalování nových proteinů a mechanismů vysoké fyziologické relevance Zdroj: OMIM