Itraconazol Universal Farma 100 mg tvrdé tobolky

Transkript

1 sp.zn.sukls298400/2016 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Itraconazol Universal Farma 100 mg tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tvrdá tobolka obsahuje itraconazolum 100 mg. Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 224,31 mg sacharózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka. Tvrdé želatinové tobolky (velikost 0), neprůhledné zelené víčko a tělo, obsahující žluto-béžové kulaté mikrogranule. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Vulvovaginální kandidóza, - Orální kandidóza, - Dermatofytózy způsobené organismy citlivými na itrakonazol (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), např. tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea manuum, - Pityriasis versicolor, - Onychomykózy způsobené dermatofyty a/nebo kvasinkami, - Systémová kandidóza, - Kryptokokové infekce (včetně kryptokokové meningitidy). U pacientů s potlačenou imunitou, kteří trpí kryptokokózou a u pacientů s kryptokokózou CNS je itrakonazol indikován pouze v případě, kdy se zdá, že je obvykle doporučená počáteční terapie nevhodná či neúčinná, - Histoplazmóza, - Aspergilóza. Itrakonazol může být používán k léčbě pacientů trpících invazivní aspergilózou, u nichž bylo zjištěno, že jsou refrakterní nebo intolerantní vůči amphotericinu B, - Udržovací terapie u pacientů s AIDS, aby se zabránilo relapsu myotické infekce, která byla refrakterní nebo netolerantní k antimykotické léčbě první volby, a proto je tato léčba nevhodná, nebo se ukázala jako neúčinná. Kvůli hodnotám PK by se perorálně podávaný itrakonazol (tobolky) neměl používat jako počáteční léčba u pacientů se závažnými, život ohrožujícími formami systémových mykóz. Perorální formy by se měly používat jako pokračující terapie po počáteční léčbě i.v. podávaným itrakonazolem (viz bod 4.4). Je nutné zvážit oficiální pokyn o vhodném používání antifungálních přípravků.

2 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování INDIKACE DÁVKA Gynekologické infekce: - Vulvovaginální kandidóza: 200 mg dvakrát denně nebo 200 mg jednou denně TRVÁNÍ LÉČBY 1 den 3 dny Dermatologické/oftalmologické indikace: - Pityriasis versicolor 200 mg jednou denně 7 dní - Tinea corporis, tinea cruris 100 mg jednou denně 15 dnů nebo nebo 200 mg jednou denně 7 dnů 1 - Tinea pedis, tinea manuum 100 mg jednou denně 30 dnů - Orální kandidóza 100 mg jednou denně 15 dnů 1 1 U některých pacientů s narušeným imunitním systémem, např. u pacientů s neutropenií, AIDS nebo transplantovaných pacientů může být biologická dostupnost perorálně podávaného itrakonazolu snížena. V těchto případech může být potřeba dávku zdvojnásobit. Onychomykózy Onychomykózy lze léčit v pulzním nebo kontinuálním režimu. - Pulzní léčba (viz následující tabulka): Pulzní léčba itrakonazolem spočívá v užívání dvou tobolek dvakrát denně (200 mg dvakrát denně) po dobu jednoho týdne. U infekcí nehtů na rukou se doporučují dvě pulzní léčby a u infekcí nehtů na nohou tři. Každý pulz by měl být oddělen lhůtou tří týdnů bez léčby. Klinickou odezvu lze pozorovat v podobě růstu nehtů po skončení léčby. Místo onychomykózy Nehty na nohou včetně nehtů na rukou či bez nich Pouze nehty na rukou 1 První cyklus pulzů První cyklus pulzů 2 3 Žádná terapie itrakonazolem Žádná terapie itrakonazolem 4 5 Druhý cyklus pulzů Druhý cyklus pulzů 6 7 Žádná terapie itrakonazolem 8 9 Třetí cyklus pulzů - Kontinuální léčba: Dvě tobolky denně (200 mg jednou denně) po tři měsíce. Rychlost odbourávání itrakonazolu v kůži a tkáni nehtů je pomalejší než v krevní plazmě. Optimální klinické a mykologické odezvy je dosaženo za dva až čtyři týdny od léčby kožních infekcí a šest až devět měsíců od léčby infekcí nehtů.

3 Systémové mykózy (dávky se mění v závislosti na infikujícím organismu) Délka léčby systémových plísňových infekcí by se měla řídit podle mykologické a klinické o d e z INDIKACE vaspergilóza 200 mg jednou denně 2-5 měsíců Zvýšení dávky na 200 y mg dvakrát denně v Kandidóza 100 až 200 mg jednou 3 týdny -7 měsíců případě rozsáhlé n denně infekce anemeningeální 200 mg jednou denně 10 týdnů Udržovací léčba kryptokokóza (meningeální případy): l Kryptokoková émeningitida čhistoplazmóza b u: 200 mg dvakrát denně 200 mg jednou denně 200 mg dvakrát denně 2 měsíce 6 měsíců 8 měsíců 200 mg jednou denně - Snížená kyselost žaludečních šťáv: Vstřebávání itrakonazolu je narušeno při snížení kyselosti žaludeční šťáv. Informace o pacientech s achlorhydrií a pacientech užívajících supresory sekrece kyseliny nebo léčivé přípravky neutralizující kyselinu (viz bod 4.4). Zhoršené vstřebávání u pacientů s AIDS či neutropenií může vyvolat nízké hladiny itrakonazolu v krvi a nedostatečnou účinnost. V takových případech by mohlo být indikováno sledování hladiny v krvi a úprava dávky, bude-li to nezbytné. Pediatrická populace Itrakonazol by neměl být podáván dětem, protože klinické údaje popisující pediatrické použití tohoto léčiva jsou omezené (viz bod 4.4). Starší pacienti Nedoporučuje se. Pacienti s poruchou funkce jater O použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené údaje. Při podávání tohoto léčiva u této populace pacientů je zapotřebí postupovat opatrně (viz bod 5.2). Pacienti s poruchou funkce ledvin O použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poškozením funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje. Při podávání tohoto léčiva u této populace pacientů je zapotřebí postupovat opatrně. (viz bod 5.2). Způsob podání Perorální podání. Pro maximální vstřebání se má itrakonazol užívat bezprostředně po jídle. Tobolky se musí polykat celé s malým množstvím vody. 4.3 Kontraindikace DÁVKA PRŮMĚRNÁ DOBA TRVÁNÍ KOMENTÁŘ Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4 Společné podávání následujících léčivých přípravků s tobolkami itrakonazolu je kontraindikováno (viz rovněž bod 4.5): - Substráty metabolizované CYP3A4, které prodlužují QT interval, např. astemizol, bepridil, cisaprid, dofetilid, levacetylmethadol (levomethadyl), mizolastin, pimozid, chinidin, sertindol a terfenadin jsou s tobolkami itrakonazolu kontraindikovány. Společné podávání může způsobit zvýšené koncentrace těchto substrátů v plazmě, což vede k prodloužení QT intervalu a vzácným výskytům torsade de pointes. - Inhibitory reduktázy HMG-CoA metabolizované CYP3A4, jako jsou atorvastatin, lovastatin a simvastatin. - Triazolam a perorálně podávaný midazolam. - Ergotové alkaloidy, jako jsou dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin a methylergometrin (methylergonovin). - Eletriptan. - Nisoldipin. Tobolky itrakonazolu nemají být podávány pacientům s prokázanou ventrikulární dysfunkcí, jako je kongestivní srdeční selhání (CHF) nebo CHF v anamnéze, s výjimkou léčby život ohrožujících nebo jiných závažných infekcí (Viz bod 4.4). Tobolky itrakonazolu se nesmí užívat v těhotenství (s výjimkou život ohrožujících případů). Viz bod 4.6. Ženy ve fertilním věku, které užívají itrakonazol, mají používat antikoncepční opatření. Používání účinné antikoncepce má pokračovat až do menstruační periody následující po ukončení léčby itrakonazolem. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zkřížená hypersenzitivita Nejsou k dispozici žádné informace o zkřížené hypersenzitivitě mezi itrakonazolem a jinými azolovými antimykotiky. Při předepisování tobolek itrakonazolu pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly je nutné postupovat opatrně. Účinky na srdce Ve studii u zdravých dobrovolníků bylo po intravenózním podávání itrakonazolu pozorován přechodný asymptomatický pokles ejekční frakce levé komory srdeční. Ejekční frakce se normalizovala do další infuze. Klinická relevance těchto nálezů pro perorální lékové formy není známa. Bylo prokázáno, že itrakonazol má negativní inotropní účinek a v souvislosti s podáváním itrakonazolu byly hlášeny případy městnavého srdečního selhání. Srdeční selhání bylo častěji hlášeno při spontánních hlášeních při celkové denní dávce 400 mg než při nižších celkových denních dávkách, což naznačuje, že riziko srdečního selhání se zvyšuje s celkovou denní dávkou itrakonazolu. Itrakonazol nemá být používán u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo s anamnézou městnavého srdečního selhání, pokud přínos léčby zřetelně nepřeváží nad rizikem. Při tomto individuálním posuzování poměru prospěchu a rizika je třeba brát v úvahu faktory, jako je závažnost indikace, režim dávkování (např. celková denní dávka) a individuální rizikové faktory pro městnavé srdeční selhání. Mezi tyto rizikové faktory patří srdeční onemocnění, jako je ischemická choroba srdeční a chlopenní vady, závažné plicní onemocnění, jako je chronická obstrukční plicní nemoc a selhání ledvin a další edematózní poruchy. Tito pacienti mají být informováni o příznacích a symptomech městnavého srdečního selhání, mají být léčeni s opatrností a mají být sledováni na přítomnost příznaků a symptomů městnavého srdečního selhání v průběhu léčby. Pokud se takové příznaky a symptomy projeví v průběhu léčby, je třeba itrakonazol vysadit.

5 Blokátory kalciového kanálu mohou mít negativní inotropní účinky, které mohou být aditivní k účinkům itrakonazolu. Kromě toho může itrakonazol inhibovat metabolismus blokátorů kalciového kanálu. Proto je třeba opatrnosti při současném podávání itrakonazolu a blokátorů kalciového kanálu (viz bod 4.5) vzhledem ke zvýšenému riziku městnavého srdečního selhání. Účinky na játra Při užívání itrakonazolu se vyskytly velmi vzácné případy závažné hepatotoxicity, včetně několika případů fatálního akutního selhání jater. K většině těchto případů došlo u pacientů s preexistujícím jaterním onemocněním, kteří byli léčeni pro systémové indikace, měli jiné závažné onemocnění a/nebo užívali jiná hepatotoxická léčiva. U některých pacientů neexistovaly žádné zjevné faktory pro jaterní onemocnění. Některé z těchto případů byly pozorovány v prvním měsíci léčby, některé z nich v prvním týdnu. U pacientů léčených itrakonazolem je třeba zvážit monitorování jaterních funkcí. Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě nahlásili svému lékaři symptomy a příznaky naznačující možnost hepatitidy, jako je anorexie, nauzea, zvracení, únava, abdominální bolest nebo tmavá moč. U těchto pacientů je třeba léčbu okamžitě ukončit a provést jaterní testy. U pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních enzymů nebo s aktivním jaterním onemocněním, nebo po předchozích projevech hepatotoxicity jiných léčiv, nemá být léčba zahájena, pokud očekávaný přínos převáží nad rizikem poškození jater. V takových případech je nutné monitorování jaterních enzymů. Snížená gastrická acidita Absorpce itrakonazolu z tobolek je narušena, pokud je snížena gastrická acidita. Pacientům, kteří užívají současně léčiva k neutralizaci kyselin (např. hydroxid hlinitý), je nutno tato léčiva podávat nejméně 2 hodiny po užití tobolek itrakonazolu. U pacientů s achlorhydrií, například u některých pacientů s AIDS nebo u pacientů užívajících supresory žaludeční sekrece (např. H2-antagonisty, inhibitory protonové pumpy) se doporučuje podávat itrakonazol s kolovými nápoji. Použití u dětí Klinické údaje týkající se užívání tobolek itrakonazolu u pediatrických pacientů jsou omezené. Tobolky itrakonazolu by neměli užívat pediatričtí pacienti, pokud možný přínos nepřeváží nad možnými riziky. Použití u starších pacientů Klinické údaje týkající se užívání tobolek itrakonazolu u starších pacientů jsou omezené. Tobolky itrakonazolu by neměli tito pacienti užívat, pokud možný přínos nepřeváží nad možnými riziky. Porucha funkce jater O perorálním užívání itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici pouze omezené údaje. Při podávání léčiva této populaci pacientů je třeba postupovat s opatrností (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin O perorálním užívání itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici pouze omezené údaje. Při podávání léčiva této populaci pacientů je třeba postupovat s opatrností. Perorální biologická dostupnost itrakonazolu může být nižší u pacientů s renální insuficiencí. Lze zvážit úpravu dávky. Ztráta sluchu U pacientů léčených itrakonazolem byly hlášeny případy přechodné nebo trvalé ztráty sluchu. Mnoho těchto hlášení zahrnovalo současné užívání chinidinu, který je kontraindikován (viz body 4.3 a 4.5). Ztráta sluchu se obvykle vrátí k normálu po vysazení léčby, u některých pacientů však může přetrvávat. Imunokompromitovaní pacienti

6 U některých imunokompromitovaných pacientů (např. u pacientů s neutropenií, AIDS nebo u pacientů s transplantovanými orgány) může být biologická dostupnost tobolek itrakonazolu snížena. Pacienti se systémovými mykotickými infekcemi bezprostředně ohrožujícími život Vzhledem k farmakokinetickým vlastnostem (viz bod 5.2) se tobolky itrakonazolu nedoporučují k zahájení léčby u pacientů se systémovými mykotickými infekcemi bezprostředně ohrožujícími život. Pacienti s AIDS U pacientů s AIDS léčených pro systémové mykotické infekce, jako je sporotrichóza, blastomykóza, histoplasmóza nebo kryptokokóza (meningeální a nemeningeální) a u nichž se má za to, že u nich existuje riziko relapsu, má ošetřující lékař zhodnotit potřebu udržovací léčby. Neuropatie Vyskytne-li se neuropatie, která by mohla být připisována účinku tobolek itrakonazolu, je třeba léčbu vysadit. Poruchy metabolismu sacharidů Tento přípravek obsahuje sacharózu. Tento přípravek by neměli užívat pacienti se vzácnými vrozenými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo nedostatkem sacharázy a isomaltázy. Zkřížená rezistence U systémové kandidózy, jestliže existuje podezření na flukonazol rezistentní kmeny rodu Candida, nelze předpokládat, že jsou citlivé na itrakonazol, jejich citlivost je tedy třeba otestovat před zahájením terapie itrakonazolem. Interakční potenciál Itrakonazol vykazuje potenciál pro klinicky významné lékové interakce (viz bod 4.5). Itrakonazol nemá být užíván během 2 týdnů po ukončení léčby induktory CYP3A4 (rifampicin, rifabutin, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná). Užívání itrakonazolu s těmito léčivy může vést k subterapeutickým koncentracím itrakonazolu v plazmě a v důsledku toho k selhání léčby. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Léčiva ovlivňující vstřebávání itrakonazolu Léčiva, která snižují žaludeční aciditu, zhoršují vstřebávání itrakonazolu z tobolek (viz bod 4.4). Léčiva ovlivňující metabolismus itrakonazolu Itrakonazol je převážně metabolizován prostřednictvím cytochromu CYP3A4. Interakční studie byly prováděny s rifampicinem, rifabutinem a fenytoinem, které jsou silnými induktory enzymu CYP3A4. Protože byla v těchto studiích snížena biologická dostupnost itrakonazolu a hydroxyitrakonazolu do takové míry, že tím může být z velké části redukována účinnost, kombinace itrakonazolu s těmito silnými induktory enzymů se nedoporučuje. Pro jiné induktory enzymů, jako jsou karbamazepin, Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná) fenobarbital a isoniazid, nejsou k dispozici žádné údaje z formální studie, ale měly by se očekávat podobné efekty. Silné inhibitory tohoto enzymu, jako jsou ritonavir, indinavir, klaritromycin a erytromycin mohou zvyšovat biologickou dostupnost itrakonazolu. Působení itrakonazolu na metabolismus jiných léčiv Itrakonazol může inhibovat metabolismus léčiv metabolizovaných cytochromem z rodiny 3A. To může způsobit zvýšení a/nebo prodloužení jejich účinků včetně nežádoucích účinků. Při použití

7 souběžné medikace je nutné prozkoumat příslušné označení a hledat informace o cestě metabolismu. Po zastavení léčby plazmatické koncentrace itrakonazolu postupně klesají v závislosti na dávce a době trvání léčby (viz bod 5.2). To je nutné vzít v úvahu, když se zvažuje inhibiční účinek itrakonazolu na společně medikovaná léčiva. Příklady jsou: Použití následujících léčiv s itrakonazolem kontraindikováno: - Astemizol, bepridil, cisaprid, dofetilid, levacetylmethadol (levomethadyl), mizolastin, pimozid, chinidin, sertindol a terfenadin jsou kontraindikovány s itrakonazolem, protože společné podávání může způsobit zvýšené koncentrace těchto substrátů v plazmě, což vede k prodloužení QT intervalu a vzácným výskytům torsade de pointes. - Inhibitory reduktázy HMG-CoA metabolizované CYP3A4, jako jsou atorvastatin, lovastatin a simvastatin. - Triazolam a perorálně podávaný midazolam. - Ergotové alkaloidy, jako jsou dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin a methylergometrin (methylergonovin). - Eletriptan. - Nisoldipin. Při společném podávání itrakonazolu s blokátory kalciového kanálu je zapotřebí postupovat opatrně kvůli zvýšenému riziku CHF (kongestivního srdečního selhání). Kromě možných farmakokinetických interakcí týkajících se léčiva metabolizujícího enzym CYP3A4 mohou mít blokátory kalciového kanálu negativní inotropní účinky, které mohou zesilovat účinky itrakonazolu. Následující léčiva by se měla používat s opatrností a jejich plazmatické koncentrace, účinky nebo nežádoucí účinky je zapotřebí sledovat. Jejich dávka při společném podávání s itrakonazolem by se měla v případě potřeby snížit: - perorální antikoagulancia; - inhibitory HIV proteázy, jako jsou indinavir, ritonavir a sachinavir; - určité antineoplastické látky, jako jsou busulfan, docetaxel a trimetrexát a vinka-alkaloidy; - blokátory kalciového kanálu metabolizované CYP3A4, jako jsou dihydropyridiny a verapamil; - určité imunosupresivní látky: cyklosporin, rapamycin (rovněž známý jako sirolimus) a takrolimus; - určité glukokortikosteroidy, jako jsou budesonid, dexamethason, flutikason a methylprednisolon; - digoxin (prostřednictvím inhibice P-glykoproteinu); - ostatní: alfentanil, alprazolam, brotizolam, buspiron, karbamazepin, cilostazol, disopyramid, ebastin, eletriptan, fentanyl, halofantrin, intravenózní midazolam, reboxetin, repaglinid, rifabutin. Nebyla pozorována žádná interakce itrakonazolu se zidovudinem (AZT) a fluvastatinem. Nebyly pozorovány žádné indukční účinky itrakonazolu na metabolismus ethinylestradiolu a norethisteronu. Účinek na proteinovou vazbu Studie in vitro ukázaly, že nedochází k žádným interakcím ve vazbě na plazmatické proteiny mezi itrakonazolem a imipraminem, propranololem, diazepamem, cimetidinem, indometacinem, tolbutamidem a sulfamethazinem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Itrakonazol se nesmí užívat v průběhu těhotenství s výjimkou případů ohrožujících život, kdy možný přínos pro matku převýší možné riziko poškození plodu (viz bod 4.3).

8 Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu itrakonazolu (viz bod 5.3). O užívání itrakonazolu v průběhu těhotenství existují pouze omezené informace. Z postmarketingových zkušeností byly hlášeny případy vrozených abnormalit. Mezi tyto případy patřily skeletální, urogenitální, kardiovaskulární a oftalmologické malformace a rovněž chromozomální a mnohočetné malformace. Příčinný vztah s itrakonazolem nebyl stanoven. Epidemiologické údaje o expozici itrakonazolu během prvního trimestru těhotenství u většiny pacientek krátkodobě léčených pro vulvovaginální kandidózu neukázaly zvýšené riziko malformací v porovnání s kontrolními subjekty, které nebyly vystaveny žádným známým teratogenům. Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku užívající tobolky itrakonazolu mají přijmout opatření na kontrolu početí. Používání účinné antikoncepce by mělo pokračovat až do menstruační periody následující po ukončení léčby itrakonazolem. Kojení Do lidského mateřského mléka se vylučuje velmi malé množství itrakonazolu. Očekávaný přínos léčby tobolkami itrakonazolu je proto třeba zvážit proti možným rizikům kojení. V případě pochybností nemá pacientka kojit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení a obsluze strojů je nutno vzít v úvahu možnost nežádoucích reakcí, jako je závrať, poruchy vidění a ztráta sluchu (viz bod 4.8), k nimž může v některých případech dojít. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky uvedené níže byly hlášeny v klinických studiích s tobolkami itrakonazolu a/nebo ze spontánních hlášení z postmarketingových zkušeností pro všechny přípravky itrakonazolu. V klinických studiích, jichž se zúčastnilo 2104 pacientů léčených itrakonazolem k léčbě dermatomykózy nebo onychomykózy, byly nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích gastrointestinálního, dermatologického a jaterního původu. Následující tabulka uvádí nežádoucí reakce na léčivo podle tříd orgánových systémů. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí reakce léčiva prezentovány podle incidence výskytu pomocí následující konvence: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/ až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné Leukopenie Není známo Neutropenie, Trombocytopenie Poruchy imunitního systému Méně časté Hypersenzitivita *

9 Není známo Anafylaktická reakce, Anafylaktoidní reakce, Angioneurotický edém, Sérová nemoc Poruchy metabolismu a výživy Není známo Hypokalemie, Hypertriglyceridemie Poruchy nervového systému Méně časté Bolesti hlavy, Závratě, Parestezie Vzácné Hypestezie Není známo Periferní neuropatie * Poruchy oka Vzácné Není známo Poruchy zraku Rozmazané vidění a Diplopie Poruchy ucha a labyrintu Vzácné Tinitus Není známo Dočasná nebo trvalá ztráta sluchu * Srdeční poruchy Není známo Kongestivní srdeční selhání * Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Není známo Plicní edém Gastrointestinální poruchy Časté Abdominální bolest, Nauzea Méně časté Zvracení, Průjem, Zácpa, Dyspepsie, Dysgeuzie, Flatulence Vzácné Pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest Méně časté Hyperbilirubinemie, Zvýšení hladiny alaninaminotransferázy, Zvýšení hladiny asparátaminotransferázy Vzácné Zvýšené hladiny jaterních enzymů Není známo Akutní selhání jater *, Hepatitida, Hepatotoxicita * Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka Méně časté Urtikarie, Alopecie, Pruritus Není známo Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, Erythema multiforme, Exfoliativní dermatitida, Leukocytoklastická vaskulitida, Fotosenzitivita Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Není známo Myalgie, Artralgie Poruchy ledvin a močových cest Vzácné Polakisurie Není známo Inkontinence moči Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté Poruchy menstruace Není známo Erektilní dysfunkce

10 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté Edém Vzácné Pyrexie *viz bod 4.4 Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Žádné údaje nejsou k dispozici. V případě předávkování je třeba nasadit podpůrná opatření. Během první hodiny po požití lze provést gastrickou laváž. Lze podat aktivní uhlí, je-li to považováno za vhodné. Itrakonazol nelze odstranit hemodialýzou. Žádné specifické antidotum není k dispozici. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antimykotikum pro systémovou aplikaci, triazolový derivát, ATC kód: J02A C02 Mechanismus účinku Itrakonazol inhibuje fungální 14-α-demethylázu, což má za následek depleci ergosterolu a přerušení membránové syntézy ze strany plísně. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah Farmakokinetický/farmakodynamický vztah pro itrakonazol a pro triazoly obecně je špatně znám a je komplikovaný kvůli omezeným znalostem antifungální farmakokinetiky. Mechanismus(y) rezistence Zdá se, že se rezistence plísní na azoly vyvíjí pomalu a je často výsledkem několika genetických mutací. Popisované mechanismy jsou následující: nadměrná exprese ERG11, genu, který kóduje 14-α-demethylázu (cílový enzym); bodové mutace v ERG11, které vedou ke snížené afinitě 14-α-demethylázy k itrakonazolu; nadměrná exprese přenašeče léčiva, což má za následek zvýšený efflux itrakonazolu z buněk plísní (tj., odstranění itrakonazolu z jeho cíle); zkřížená rezistence. Zkřížená rezistence mezi příslušníky třídy azolových léčiv byla pozorována u druhů Candida, ačkoliv rezistence na jednoho člena třídy nezbytně neznamená rezistenci na jiné azoly.

11 Hraniční koncentrace Hraniční koncentrace pro itrakonazol nebyly u plísní pomocí metod EUCAST dosud stanoveny. Pomocí metod CLSI byly stanoveny hraniční koncentrace itrakonazolu pouze pro druhy Candida z povrchových mykotických infekcí. Hraniční koncentrace CLSI jsou: citlivost 0,125 mg/l a rezistence 1 mg/l. Prevalence získané rezistence u vybraného druhu se může lišit podle zeměpisné lokality a času a zejména při léčbě těžkých infekcí je třeba mít k dispozici lokální informace o rezistenci. V případě potřeby je nutné vyhledat expertní radu, když bude lokální prevalence rezistence taková, že využití látky bude problematické přinejmenším u některých typů infekcí. Citlivost plísní in vitro na itrakonazol závisí na velikosti inokula, teplotě inkubace, růstové fázi plísní a použitého kultivačního média. Proto se minimální inhibiční koncentrace itrakonazolu mohou měnit v širokém spektru. Citlivost v následující tabulce je založena na MIC 90 < 1 mg itrakonazolu/l. Mezi citlivostí in vitro a klinickou účinností není žádná korelace. Běžně citlivé druhy Aspergillus spp. 2 Blastomyces dermatitidis 1 Candida albicans Candida parapsilosis Cladosporium spp. Coccidioides immitis 1 Cryptococcus neoformans Epidermophyton floccosum Fonsecaea spp. 1 Geotrichum spp. Histoplasma spp. Malassezia (dříve Pityrosporum) spp. Microsporum spp. Paracoccidioides brasiliensis 1 Penicillium marneffei 1 Pseudallescheria boydii Sporothrix schenckii Trichophyton spp. Trichosporon spp. Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence Candida glabrata 3 Candida krusei Candida tropicalis 3 Přirozeně rezistentní mikroorganismy Absidia spp. Fusarium spp. Mucor spp. Rhizomucor spp. Rhizopus spp. Scedosporium proliferans Scopulariopsis spp. 1 Tyto organismy mohou být zjištěny u pacientů, kteří se vrátili z cest mimo Evropu. 2 Byly hlášeny kmeny Aspergillus fumigatus rezistentní na itrakonazol. 3 Přírozená přechodná citlivost.

12 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Obecné farmakokinetické charakteristiky Farmakokinetika itrakonazolu byla zkoumána u zdravých subjektů, speciálních populací a pacientů po jednorázové a vícenásobné dávce. Obecně platí, že se itrakonazol rychle vstřebává. Vrcholových plazmatických koncentrací je dosaženo za přibližně 2 5 hodiny po perorálním podání. Itrakonazol se rozsáhle metabolizuje v játrech na velký počet metabolitů. Hlavním metabolitem je hydroxy-itrakonazol s plazmatickými koncentracemi přibližně dvojnásobnými vůči koncentracím nezměněného itrakonazolu. Průměrný poločas eliminace itrakonazolu je přibližně 17 hodin po jednorázové dávce a vzrůstá na 34 až 42 hodin po opakovaném podání. Itrakonazol má nelineární farmakokinetiku a následně se při vícenásobném podání akumuluje v plazmě. Koncentrací v ustáleném stavu je obecně dosaženo přibližně během 15 dnů, kdy hodnoty C max a AUC jsou 4 až 7x vyšší než hodnoty pozorované po jednorázové dávce. Za 7 dnů od vysazení léčby itrakonazolem jsou hladiny v plazmě nezjistitelné. Clearance itrakonazolu klesá při vyšších dávkách díky saturovatelnému metabolismu jater. Itrakonazol je vylučován jako neaktivní metabolity, a to přibližně 35 % v moči během jednoho týdne a přibližně 54 % ve stolici. Absorpce Po perorálním podání se itrakonazol rychle vstřebává. Vrcholových plazmatických koncentrací nezměněného léčiva je dosaženo za přibližně 2 5 hodin po perorálním podání. Pozorovaná absolutní bioavialabilita itrakonazolu je přibližně 55%. Perorální biologická dostupnost je maximální, když se tobolky užívají ihned po plném jídle. Distribuce Většina itrakonazolu v plazmě je vázána na protein (99,8 %), kdy je hlavní vazebnou složkou albumin (99,6 % pro hydroxy-metabolit). Má rovněž výraznou afinitu k lipidům. Jako volné léčivo je přítomno pouze 0,2 % itrakonazolu v plazmě. Itrakonazol je distribuován v těle ve velkém aparentním objemu (> 700 l), což naznačuje jeho rozsáhlou distribuci do tkání: Koncentrace v plicích, ledvinách, játrech, kostech, žaludku, slezině a svalech se ukázaly jako dvakrát až třikrát vyšší než příslušné koncentrace v plazmě. Poměr hodnot v mozku a plazmě byl přibližně 1 podle měření prováděných se psy beagle. Záchyt v keratinových tkáních, zejména v kůži, je až čtyřikrát vyšší než v plazmě. Biotransformace Itrakonazol se rozsáhle metabolizuje v játrech na velký počet metabolitů. Jedním z hlavních metabolitů je hydroxy-itrakonazol, který má antifungální aktivitu in vitro srovnatelnou s itrakonazolem. Plazmatické koncentrace hydroxy-itrakonazolu jsou přibližně dvojnásobné vůči koncentracím itrakonazolu. Jak je prokázáno ve studiích in vitro, CYP 3A4 je hlavní enzym, který se podílí na metabolismu itrakonazolu. Eliminace Itrakonazol je vylučován jako neaktivní metabolity, a to přibližně 35 % v moči během jednoho týdne a přibližně 54 % ve stolici. Vylučování mateřského léčiva ledvinami představuje méně než 0,03 % dávky, zatímco vylučování nezměněného léčiva stolicí se pohybuje od 3 do 18 % dávky. Clearance itrakonazolu klesá při vyšších dávkách díky saturovatelnému metabolismu jater. Vstřebávání itrakonazolu keratinovou tkání, zvláště kůží, je čtyřnásobkem vstřebávání plazmou a odbourávání itrakonazolu souvisí s regenerací kůže. Zatímco hladiny v plazmě jsou nezjistitelné za 7 dnů od zastavení léčby itrakonazolem, lze v kůži nalézt terapeutické hladiny léčiva po 2 až 4 týdny po čtyřtýdenním léčebném kurzu. Hladiny itrakonazolu byly nalezeny v nehtovém keratinu za jeden týden od zahájení léčby, kde přetrvávaly po dobu nejméně šesti měsíců od ukončení tříměsíční léčby. Zvláštní populace

13 Porucha funkce jater: Farmakokinetická studie využívající jednorázovou 100mg dávku itrakonazolu (jedna 100mg tobolka) byla provedena u 6 zdravých subjektů a 12 subjektů trpících cirhózou. Mezi těmito dvěma skupinami nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíl v AUC U cirhotických subjektů bylo zaznamenáno statisticky významné snížení průměrné C max (47 %) a dvojnásobné zvýšení poločasu eliminace (37 ± 17 versus 16 ± 5 hodin) itrakonazolu v porovnání se zdravými subjekty. Údaje z dlouhodobého užívání itrakonazolu u cirhotických pacientů nejsou k dispozici. (Viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání a bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Porucha funkce ledvin: O použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje. Při podávání tohoto léčiva u této populace pacientů je zapotřebí postupovat opatrně. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje o itrakonazolu neodhalily žádné indikace genové toxicity, primární karcinogenity nebo zhoršení plodnosti. Při vyšších dávkách byly pozorovány účinky v kůře nadledvinek, játrech a mononukleárním fagocytovém systému, ale zdá se, že mají nízký význam pro navrhované klinické použití. Zjistilo se, že itrakonazol způsobuje s dávkou související zvýšení toxicity pro matku, embryotoxicity a teratogenity u potkanů a myší ve vysokých dávkách. U juvenilních psů byla pozorována globální nižší hustota kostních minerálů po chronickém podávání itrakonazolu, zatímco u potkanů byla pozorována snížená aktivita růstových plotének, řídnutí zona compacta velkých kostí a zvýšená křehkost kostí. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky: Zrněný cukr (kukuřičný škrob a sacharóza) Poloxamer 188 Poloxamer 68 Hypromelóza 6 cp Víčko/tělo tobolky: Želatina Indigokarmín (E 132) Chinolinová žluť (E 104) Oxid titaničitý (E 171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Neuchovávejte při teplotě nad 25 C.

14 6.5 Druh obalu a obsah balení Al/Al blistr Balení se 4, 6, 7, 14, 15, 16, 18, 28, 30, 32 a 60 tobolkami. Větší balení se 100 tobolkami je pro nemocniční použití. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI LITcon SE, Rohanské nábřeží 678/23, Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 26/506/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU: