SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jedna tvrdá tobolka obsahuje itraconazolum 100 mg. Pomocná látka: sacharóza 224,31 mg v jedné tvrdé tobolce.

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls161114/2009 a příloha k sp. zn.sukls211473/ NÁZEV PŘÍPRAVKU SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Itraconazol Universal Farma 100 mg tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tvrdá tobolka obsahuje itraconazolum 100 mg. Pomocná látka: sacharóza 224,31 mg v jedné tvrdé tobolce. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka. Tvrdé želatinové tobolky (velikost 0), neprůhledné zelené víčko a tělo, obsahující žlutobéžové kulaté mikrogranule. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Vulvovaginální kandidóza; - orální kandidóza; - dermatofytózy způsobené organismy citlivými na itrakonazol (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), např. tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea manuum; - dermatomykózy; - pityriasis versicolor; - onychomykózy způsobené dermatofyty a/nebo kvasinkami; - systémová kandidóza; - kryptokokové infekce (včetně kryptokokové meningitidy). U pacientů s potlačenou imunitou, kteří trpí kryptokokózou a u pacientů s kryptokokózou CNS je itrakonazol indikován pouze v případě, kdy se zdá, že je obvykle doporučená počáteční terapie nevhodná či neúčinná; - histoplazmóza; - aspergilóza. Itrakonazol může být používán k léčbě pacientů trpících invazivní aspergilózou, u nichž bylo zjištěno, že jsou refrakterní nebo intolerantní vůči amphotericinu B. - Udržovací terapie u pacientů s AIDS, aby se zabránilo relapsu myotické infekce, která byla refrakterní nebo netolerantní k antimykotické léčbě první volby, a proto je tato léčba nevhodná, nebo se ukázala jako neúčinná. Kvůli hodnotám PK by se perorálně podávaný itrakonazol (tobolky) neměl používat jako počáteční léčba u pacientů se závažnými, život ohrožujícími formami systémových mykóz. Perorální formy by se měly používat jako pokračující terapie po počáteční léčbě i.v. podávaným itrakonazolem (viz bod 4.4). Je nutné zvážit oficiální pokyn o vhodném používání antifungálních přípravků. 1/13

2 4.2 Dávkování a způsob podání Cesta podání: Perorální podání. Pro maximální vstřebání by se itrakonazol měl užívat bezprostředně po jídle. Tobolky se musí polykat celé. INDIKACE DÁVKA Gynekologické infekce: - Vulvovaginální kandidóza 200 mg dvakrát denně nebo 200 mg čtyřikrát denně Dermatologické/oftalmologické indikace: TRVÁNÍ LÉČBY 1 den 3 dny - Pityriasis versicolor 200 mg čtyřikrát denně 7 dní - Tinea corporis, tinea cruris 100 mg čtyřikrát denně nebo 200 mg čtyřikrát denně 15 dnů 2 nebo 7 dnů 1 - Tinea pedis, tinea manuum 100 mg čtyřikrát denně 30 dnů - Orální kandidóza 100 mg čtyřikrát denně 15 dnů 1 1 Pro infekce v oblastech s vysokou keratinizací, například plantární Tinea pedis (plísňová infekce nohou) a palmární Tinea manus (kvasinková infekce dlaně), musí pacienti užívat 200 mg dvakrát denně po 7 dnů nebo 100 mg jednou denně 30 dnů. Onychomykózy Onychomykózy lze léčit v pulzním nebo kontinuálním režimu. - Pulzní léčba (viz následující tabulka): Pulzní léčba itrakonazolem spočívá v užívání dvou tobolek dvakrát denně (200 mg dvakrát denně) po dobu jednoho týdne. U infekcí nehtů na rukou se doporučují dvě pulzní léčby a u infekcí nehtů na nohou tři. Každý pulz by měl být oddělen lhůtou tří týdnů bez léčby. Klinickou odezvu lze pozorovat v podobě růstu nehtů po skončení léčby. Místo onychomykózy Nehty na nohou včetně nehtů na rukou či bez nich Pouze nehty na rukou 1 První cyklus pulzů První cyklus pulzů 2 3 Žádná itrakonazolem Žádná itrakonazolem 4 terapie terapie 5 Druhý cyklus pulzů Druhý cyklus pulzů 6 7 Žádná itrakonazolem 8 terapie 9 Třetí cyklus pulzů - Kontinuální léčba: Dvě tobolky denně (200 mg čtyřikrát denně) po tři měsíce. 2/13

3 Rychlost odbourávání itrakonazolu v kůži a tkáni nehtů je pomalejší než v krevní plazmě. Optimální klinické a mykologické odezvy je dosaženo za dva až čtyři týdny od léčby kožních infekcí a šest až devět měsíců od léčby infekcí nehtů. Systémové mykózy (dávky se mění v závislosti a infikujícím organismu) Délka léčby systémových plísňových infekcí by se měla řídit podle mykologické a klinické odezvy na léčbu: INDIKACE DÁVKA Aspergilóza 200 mg čtyřikrát denně Kandidóza 100 až 200 mg čtyřikrát denně Nemeningeální 200 mg kryptokokóza čtyřikrát denně Kryptokoková 200 mg dvakrát meningitida denně Histoplazmóza 200 mg čtyřikrát denně 200 mg dvakrát denně PRŮMĚRNÁ DOBA TRVÁNÍ 2-5 měsíců 3 týdny-7 měsíců 10 týdnů 2-6 měsíců 8 měsíců KOMENTÁŘ Zvýšení dávky na 200 mg dvakrát denně v případě rozsáhlé infekce Udržovací léčba (meningeální případy): 200 mg čtyřikrát denně - Snížená kyselost žaludečních šťáv: Vstřebávání itrakonazolu je narušeno při snížení kyselosti žaludeční šťáv. Informace o pacientech s achlorhydrií a pacientech užívajících supresory sekrece kyseliny nebo léčivé přípravky neutralizující kyselinu (viz bod 4.4). Zhoršené vstřebávání u pacientů s AIDS či neutropenií může vyvolat nízké hladiny itrakonazolu v krvi a nedostatečnou účinnost. V takových případech by mohlo být indikováno sledování hladiny v krvi a úprava dávky, bude-li to nezbytné. Použití u dětí Itrakonazol by neměl být podáván dětem, protože klinické údaje popisující pediatrické použití tohoto léčiva jsou omezené (viz bod 4.3). Použití u starších pacientů Nedoporučuje se. Použití u pacientů s poškozením funkce jater O použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poškozením funkce jater jsou k dispozici omezené údaje. Při podávání tohoto léčiva u této populace pacientů je zapotřebí postupovat opatrně. (viz bod 5.2) Použití u pacientů s poškozením funkce ledvin O použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poškozením funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje. Při podávání tohoto léčiva u této populace pacientů je zapotřebí postupovat opatrně. 3/13

4 4.3 Kontraindikace Itraconazol Universal Farma je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na itrakonazol nebo na jakoukoliv pomocnou látku. Itrakonazol se nesmí používat během těhotenství a kojení s výjimkou život ohrožujících případů (viz bod 4.6). Děti: S podáváním itrakonazolu u pediatrických pacientů jsou omezené zkušenosti, proto by itrakonazol neměl být dětem podáván, pokud očekávané přínosy nepřeváží nad riziky (viz bod 4.2). Společné podávání následujících léčivých přípravků s přípravkem Itraconazol Universal Farma je kontraindikováno (viz rovněž bod 4.5): - Substráty metabolizované CYP3A4, které prodlužují QT interval, např. astemizol, bepridil, cisaprid, dofetilid, levacetylmethadol (levomethadyl), mizolastin, pimozid, chinidin, sertindol a terfenadin jsou s přípravkem Itraconazol Universal Farma 100 mg tvrdé tobolky kontraindikovány. Společné podávání může způsobit zvýšené koncentrace těchto substrátů v plazmě, což vede k prodloužení QT intervalu a vzácným výskytům torsade de pointes. - Inhibitory reduktázy HMG-CoA metabolizované CYP3A4, jako jsou atorvastatin, lovastatin a simvastatin. - Triazolam a perorálně podávaný midazolam. - Ergotové alkaloidy, jako jsou dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin a methylergometrin (methylergonovin). - Eletriptan. - Nisoldipin. - Přípravek Itraconazol Universal Farma 100 mg tvrdé tobolky by neměl být podáván pacientům s prokázanou ventrikulární dysfunkcí, jako je kongestivní srdeční selhání (CHF) nebo CHF v anamnéze s výjimkou léčby život ohrožujících nebo jiných závažných infekcí. (Viz bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Při testech, do nichž se zapojili zdraví dobrovolníci, jimž byl podáván i.v. itrakonazol, bylo pozorováno tranzitorní asymptomatické snížení ejekční frakce levé srdeční komory. Tento stav se vyřešil před následující infúzí. Klinický význam těchto výsledků pro perorální podávání itrakonazolu není známý. Ukázalo se, že itrakonazol má negativní inotropní účinek a itrakonazol 100 mg byl spojován s hlášeními kongestivního srdečního selhání. Srdeční selhání bylo častěji hlášeno mezi spontánními hlášeními při celkové denní dávce 400 mg než u pacientů s nižšími celkovými denními dávkami, což naznačuje, že riziko srdečního selhání by se mohlo s celkovou denní dávkou itrakonazolu zvyšovat. Blokátory kalciového kanálu mají negativní inotropní účinky, které se mohou přičítat k účinkům itrakonazolu (viz bod 4.5). Itrakonazol má potenciál k důležitým interakcím s jinými léčivy. (viz bod 4.5) Ženy v plodném věku by měly během léčby itrakonazolem a až 4 týdny po léčbě používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). 4/13

5 Snížení množství žaludeční kyseliny: Snížené množství žaludeční kyseliny zhorší vstřebávání itrakonazolu. U pacientů léčených neutralizátory žaludeční kyseliny (např. hydroxidem hlinitým), se tato léčiva musí podávat dvě či více hodin před itrakonazolem. U pacientů s achlorhydrií, což jsou někteří pacienti trpící AIDS a pacienti užívající supresory vylučování kyseliny, například antagonisty H 2 nebo inhibitory protonové pumpy, by se měl itrakonazol užívat s kolovým nápojem. Byly hlášeny velmi vzácné případy závažné hepatotoxicity včetně některých případů smrtelného selhání funkce jater po léčbě itrakonazolem. Většina těchto případů byla hlášena u pacientů s již dříve existujícím onemocněním jater nebo léčených na systémové infekce a u pacientů s jinými onemocněními a/nebo užívajícími jiná hepatotoxická léčiva. Někteří pacienti neměli žádné faktory chronického onemocnění jater. Několik případů bylo pozorováno během prvního měsíce léčby včetně několika případů v prvním týdnů. Při léčbě pacientů itrakonazolem je zapotřebí zvážit sledování funkce jater. Pacienti musí být poučeni, aby hlásili známky a příznaky hepatitidy, jako jsou anorexie, nauzea, zvracení, únava, bolest břicha nebo tmavá moč. Pokud pacienti uvedou kterýkoliv z těchto symptomů, léčba se musí okamžitě pozastavit a musí se provést testy na měření funkce jater. Léčba by se neměla zahajovat u pacientů, kteří mají zvýšený obsah jaterních enzymů, aktivní onemocnění jater nebo kteří trpí toxicitou jater na jiná léčiva, pokud očekávaný prospěch léčby itrakonazolem nepřeváží nad riziky jaterních lézí. V tomto případě se musí pečlivě sledovat hladiny jaterních enzymů. Porucha funkce jater: Itrakonazol se v zásadě metabolizuje v játrech. Biologická dostupnost perorálně podávaného itrakonazolu u pacientů s cirhózou bude poněkud snížená. Terminální poločas se významně zvyšuje. Hladiny itrakonazolu v plazmě je nutno sledovat a dávky upravovat podle potřeby. Pokud se u pacienta objeví neuropatie, kterou lze připsat na vrub itrakonazolu, léčba se musí okamžitě přerušit. Selhání ledvin: Biologická dostupnost perorálně podávaného itrakonazolu u pacientů s ledvinovým selháním bude poněkud snížená. Hladiny itrakonazolu v plazmě je nutno sledovat a dávky upravovat podle potřeby. Nejsou k dispozici žádné informace o zkřížené hypersenzitivitě na itrakonazol a jiná azolová antimykotika. Při předepisování tobolek itrakonazolu pacientům citlivým na jiné azoly je nutné postupovat opatrně. U některých pacientů s narušenou imunitou (např., neutropenie, AIDS nebo transplantace orgánů) se může perorální biologická dostupnost tobolek Itraconazol Universal Farma snížit. Při souběžném podávání itrakonazolu a látek blokujících kalciový kanál (viz bod 4.5) je zapotřebí postupovat opatrně. Pacienti s život ohrožujícími formami systémových mykóz: Kvůli hodnotám PK itrakonazolu (viz bod 5.2) se perorálně podávané tobolky nedoporučují jako počáteční léčba u pacientů se závažnými, život ohrožujícími systémovými mykózami. Pacienti s AIDS : U pacientů s AIDS léčených kvůli systémovým mykózám, jako jsou sporotrichóza, blastomykóza nebo kryptokokóza, a u nichž je přítomno riziko relapsu, je zapotřebí zvážit nutnost provedení zajišťovací terapie. 5/13

6 Toto léčivo obsahuje sacharózu. Tento léčivý přípravek nesmí užívat pacienti se vzácnou hereditární intolerancí fruktózy, patologiemi intolerance, s malabsorpcí sacharózy izomaltózy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Léčiva ovlivňující vstřebávání itrakonazolu Léčiva, která snižují žaludeční aciditu, zhoršují vstřebávání itrakonazolu z tobolek Itraconazolu Universal Farma (viz bod 4.4). Léčiva ovlivňující metabolismus itrakonazolu Itrakonazol je převážně metabolizován prostřednictvím cytochromu CYP3A4. Interakční studie byly prováděny s rifampicinem, rifabutinem a fenytoinem, které jsou silnými induktory CYP3A4. Protože byla v těchto studiích snížena biologická dostupnost itrakonazolu a hydroxyitrakonazolu do takové míry, že tím může být z velké části redukována účinnost, kombinace itrakonazolu s těmito silnými induktory enzymů se nedoporučuje. Pro jiné induktory enzymů, jako jsou karbamazepin, fenobarbital a isoniazid, nejsou k dispozici žádné údaje z formální studie, ale měly by se očekávat podobné efekty. Silné inhibitory tohoto enzymu, jako jsou ritonavir, indinavir, klaritromycin a erytromycin mohou zvyšovat biologickou dostupnost itrakonazolu. Působení itrakonazolu na metabolismus jiných léčiv Itrakonazol může inhibovat metabolismus léčiv metabolizovaných cytochromem z rodiny 3A. To může způsobit zvýšení a/nebo prodloužení jejich účinků včetně nežádoucích účinků. Při použití souběžné medikace je nutné prozkoumat příslušné označení a hledat informace o cestě podání. Po zastavení léčby plazmatické hladiny itrakonazolu postupně klesají v závislosti na dávce a době trvání léčby (viz bod 5.2). To je nutné vzít v úvahu, když se zvažuje inhibiční účinek itrakonazolu na společně medikovaná léčiva. Použití následujících léčiv s itrakonazolem kontraindikováno: - Astemizol, bepridil, cisaprid, dofetilid, levacetylmethadol (levomethadyl), mizolastin, pimozid, chinidin, sertindol a terfenadin jsou kontraindikovány s přípravkem Itraconazol Universal Farma 100 mg tvrdé tobolky, protože společné podávání může způsobit zvýšené koncentrace těchto substrátů v plazmě, což vede k prodloužení QT intervalu a vzácným výskytům torsade de pointes. - Inhibitory reduktázy HMG-CoA metabolizované CYP3A4, jako jsou atorvastatin, lovastatin a simvastatin. - Triazolam a perorálně podávaný midazolam. - Ergotové alkaloidy, jako jsou dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin a methylergometrin (methylergonovin). - Eletriptan. - Nisoldipin. Při společném podávání itrakonazolu s blokátory kalciového kanálu je zapotřebí postupovat opatrně kvůli zvýšenému riziku kongestivního srdečního selhání. Kromě možných farmakokinetických interakcí týkajících se léčiva metabolizujícího enzym CYP3A4 mohou mít blokátory kalciového kanálu negativní inotropní účinky, které mohou zesilovat účinky itrakonazolu. Následující léčiva by se měla používat s opatrností a jejich plazmatické koncentrace, účinky nebo nežádoucí účinky je zapotřebí sledovat. Jejich dávka při společném podávání s itrakonazolem by se měla v případě potřeby snížit: 6/13

7 - perorální antikoagulancia; - inhibitory HIV proteázy, jako jsou ritonavir, indinavir, saquinavir; - určité antineoplastické látky, jako jsou busulfan, docetaxel a trimetrexát a vinka-alkaloidy; - blokátory kalciového kanálu metabolizované CYP3A4, jako jsou dihydropyridiny a verapamil; - určité imunosupresivní látky: cyklosporin, takrolimus, rapamycin (rovněž známý jako sirolimus); - určité glukokortikosteroidy, jako jsou budesonid, dexamethason, flutikason a methylprednisolon; - digoxin (prostřednictvím inhibice P-glykoproteinu); - ostatní: cilostazol, disopyramid, karbamazepin, buspiron, alfentanil, alprazolam, brotizolam, midazolam IV, rifabutin, ebastin, repaglinid, fentanyl, halofantrin, reboxetin, loperamid. Důležitost zvýšení koncentrace a klinický význam těchto změn během společného podávání s itrakonazolem dosud nebyly zjištěny. Nebyla pozorována žádná interakce itrakonazolu s zidovudinem (AZT) a fluvastatinem. Nebyly pozorovány žádné indukční účinky itrakonazolu na metabolismus ethinylestradiolu a norethisteronu. Účinek na proteinovou vazbu Studie in vitro ukázaly, že nedochází k žádným interakcím ve vazbě na plazmatické proteiny mezi itrakonazolem a imipraminem, propranololem, diazepamem, cimetidinem, indometacinem, tolbutamidem a sulfamethazinem. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Itraconazol Universal Farma 100 mg tvrdé tobolky se nesmí používat během těhotenství s výjimkou život ohrožujících případů, kde potenciální prospěch převáží nad riziky (viz bod 4.3). Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu itrakonazolu (viz bod 5.3). Epidemiologické údaje o expozici itrakonazolu během prvního trimestru těhotenství u většiny pacientek krátkodobě léčených pro vulvovaginální kandidózu neukázaly zvýšené riziko malformací v porovnání s kontrolními subjekty, které nebyly vystaveny žádným známým teratogenům. Ženy v reprodukčním věku Ženy v reprodukčním věku užívající přípravek Itraconazol Universal Farma 100 mg tvrdé tobolky by měly přijmout opatření na kontrolu početí. Používání účinné antikoncepce by mělo pokračovat až do menstruační periody následující po ukončení léčby přípravkem Itraconazol Universal Farma. Kojení Do humánního mateřského mléka se vylučuje velmi malé množství itrakonazolu. Itraconazol Universal Farma 100 mg tvrdé tobolky se nesmí během kojení používat. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. 7/13

8 4.8 Nežádoucí účinky U přibližně 9% pacientů lze očekávat během užívání itrakonazolu výskyt nežádoucích účinků. Zvláště u pacientů podstupujících prolongovanou (přibližně 1 měsíc) kontinuální léčbu byl výskyt nežádoucích účinků vyšší (přibližně o 15 %). Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly gastrointestinálního, hepatického nebo dermatologického původu. Následující tabulka uvádí nežádoucí reakce na léčivo podle tříd orgánových systémů. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí reakce léčivo prezentovány podle incidence výskytu pomocí následující konvence: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/ až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), neznámá četnost (nelze zjistit z dostupných údajů). Nežádoucí účinky Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné Leukopenie, neutropenie, trombocytopenie Poruchy imunitního systému Velmi vzácné Angioneurotický edém, anafylaktická reakce, anafylaktoidní reakce Není známo Sérová nemoc, hypersenzitivita Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné Hypokalemie, hypertriglyceridemie Poruchy nervového systému Velmi vzácné Bolesti hlavy, periferní neuropatie, závratě Není známo Parestézie, hypestézie Poruchy oka Velmi vzácné Poruchy vidění včetně zastřeného vidění a diplopie Poruchy ucha a labyrintu Velmi vzácné Přechodná nebo trcvalá ztráta sluchu, tinitus Srdeční poruchy Není známo Kongestivní srdeční selhání Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Není známo Edém plic Gastrointestinální poruchy Časté Dysgeusie Velmi vzácné Bolest břicha, zvracení, nevolnost, průjem, dyspepsie, zácpa Poruchy jater a žlučových cest Méně časté Hepatitida, hyperbilirubinemie Velmi vzácné Zvýšené hladiny jaterních enzymů Není známo Hepatotoxicita, akutní selhání jater Poruchy kůže a podkožní tkáně 8/13

9 Velmi vzácné Vyrážka, pruritus, toxická epidermální nekrolýza, Stevens- Johnsonův syndrom, erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, leukocytoklastická vaskulitida, urtikarie, alopecie, fotosenzitivita Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi vzácné Myalgie, artralgie Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné Polakisurie, inkontinence moči Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi vzácné Poruchy menstruace, erektilní dysfunkce Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté Edém 4.9 Předávkování K dispozici nejsou žádné údaje. V případě náhodné intoxikace je zapotřebí přijmout podpůrná opatření včetně vypláchnutí žaludku během první hodiny po požití. Bude-li to považováno za vhodné, lze pacientovi podávat aktivní medicínské uhlí. Itrakonazol nelze eliminovat hemodialýzou a není k dispozici žádné specifické antidotum. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antimykotikum pro systémové použití, derivát triazolu. ATC kód: J02A C02 Mechanismus účinku Itrakonazol inhibuje fungální 14-α-demethylázu, což má za následek depleci ergosterolu a přerušení membránové syntézy ze strany plísně. Vztah FK/FD Vztah FK/FD pro itrakonazol a pro triazoly obecně je špatně znám a je komplikovaný kvůli omezeným znalostem antifungální farmakokinetiky. Mechanismus(y) rezistence Zdá se, že se rezistence plísní na azoly vyvíjí pomalu a je často výsledkem několika genetických mutací. Popisované mechanismy jsou následující: nadměrná exprese ERG11, genu, který kóduje 14-α-demethylázu (cílový enzym); bodové mutace v ERG11, které vedou ke snížené afinitě 14-α-demethylázy k itrakonazolu; nadměrná exprese přenašeče léčiva, což má za následek zvýšený efflux itrakonazolu z buněk plísní (tj., odstranění itrakonazolu z jeho cíle); zkřížená rezistence. Zkřížená rezistence mezi příslušníky třídy azolových léčiv byla pozorována u druhů Candida, ačkoliv rezistence na jednoho člena třídy nezbytně neznamená rezistenci na jiné azoly. 9/13

10 Hraniční koncentrace Hraniční koncentrace pro itrakonazol nebyly u plísní pomocí metod EUCAST dosud stanoveny. Pomocí metod CLSI byly stanoveny hraniční koncentrace itrakonazolu pouze pro druhy Candida z povrchových mykotických infekcí. Hraniční koncentrace CLSI jsou: citlivost 0,125 mg/l a rezistence 1 mg/l. Prevalence získané rezistence u vybraného druhu se může lišit podle zeměpisné lokality a času a zejména při léčbě těžkých infekcí je třeba mít k dispozici lokální informace o rezistenci. V případě potřeby je nutné vyhledat expertní radu, když bude lokální prevalence rezistence taková, že využití látky bude problematické přinejmenším u některých typů infekcí. Citlivost plísní in vitro na itrakonazol závisí na velikosti inokula, teplotě inkubace, růstové fázi plísní a použitého kultivačního média. Proto se minimální inhibiční koncentrace itrakonazolu mohou měnit v širokém spektru. Citlivost v následující tabulce je založena na MIC 90 < 1 mg itrakonazolu/l. Mezi citlivostí in vitro a klinickou účinností není žádná korelace. Běžně citlivé druhy Aspergillus spp. 2 Blastomyces dermatitidis 1 Candida albicans Candida parapsilosis Cladosporium spp. Coccidioides immitis 1 Cryptococcus neoformans Epidermophyton floccosum Fonsecaea spp. 1 Geotrichum spp. Histoplasma spp. Malassezia (dříve Pityrosporum) spp. Microsporum spp. Paracoccidioides brasiliensis 1 Penicillium marneffei 1 Pseudallescheria boydii Sporothrix schenckii Trichophyton spp. Trichosporon spp. Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence Candida glabrata 3 Candida krusei Candida tropicalis 3 Přirozeně rezistentní mikroorganismy Absidia spp. Fusarium spp. Mucor spp. Rhizomucor spp. Rhizopus spp. Scedosporium proliferans Scopulariopsis spp. 10/13

11 1 Tyto organismy mohou být zjištěny u pacientů, kteří se vrátili z cest mimo Evropu. 2 Byly hlášeny kmeny Aspergillus fumigatus rezistentní na itrakonazol. 3 Přírozená přechodná citlivost. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Obecné farmakokinetické charakteristiky Farmakokinetika itrakonazolu byla zkoumána u zdravých subjektů, speciálních populací a pacientů po jednorázové a vícenásobné dávce. Obecně platí, že se itrakonazol rychle vstřebává. Vrcholových plazmatických koncentrací je dosaženo za přibližně 2 5 hodiny po perorálním podání. Itrakonazol se rozsáhle metabolizuje v játrech na velký počet metabolitů. Hlavním metabolitem je hydroxy-itrakonazol s plazmatickými koncentracemi přibližně dvojnásobnými vůči koncentracím nezměněného itrakonazolu. Průměrný poločas eliminace itrakonazolu je přibližně 17 hodin po jednorázové dávce a vzrůstá na 34 až 42 hodin po opakovaném podání. Itrakonazol má nelineární farmakokinetiku a následně se při vícenásobném podání akumuluje v plazmě. Koncentrací v ustáleném stavu je obecně dosaženo přibližně během 15 dnů, kdy hodnoty C max a AUC jsou 4 až 7x vyšší než hodnoty pozorované po jednorázové dávce. Za 7 dnů od vysazení léčby itrakonazolem jsou hladiny v plazmě nezjistitelné. Clearance itrakonazolu klesá při vyšších dávkách díky saturovatelnému metabolismu jater. Itrakonazol je vylučován jako neaktivní metabolity, a to přibližně 35 % v moči během jednoho týdne a přibližně 54 % ve stolici. Vstřebávání Po perorálním podání se itrakonazol rychle vstřebává. Vrcholových plazmatických koncentrací nezměněného léčiva je dosaženo za přibližně 2 5 hodin po perorálním podání. Pozorovaná absolutní bioavialabilita itrakonazolu je přibližně 55%. Perorální biologická dostupnost je maximální, když se tobolky užívají ihned po plném jídle. Distribuce Většina itrakonazolu v plazmě je vázána na protein (99,8 %), kdy je hlavní vazebnou složkou albumin (99,6 % pro hydroxy-metabolit). Má rovněž výraznou afinitu k lipidům. Jako volné léčivo je přítomno pouze 0,2 % itrakonazolu v plazmě. Itrakonazol je distribuován v těle ve velkém aparentním objemu (> 700 l), což naznačuje jeho rozsáhlou distribuci do tkání: Koncentrace v plicích, ledvinách, játrech, kostech, žaludku, slezině a svalech se ukázaly jako dvakrát až třikrát vyšší než příslušné koncentrace v plazmě. Poměr hodnot v mozku a plazmě byl přibližně 1 podle měření prováděných se psy beagle. Záchyt v keratinových tkáních, zejména v kůži, je až čtyřikrát vyšší než v plazmě. Biotransformace Itrakonazol se rozsáhle metabolizuje v játrech na velký počet metabolitů. Jedním z hlavních metabolitů je hydroxy-itrakonazol, který má antifungální aktivitu in vitro srovnatelnou s itrakonazolem. Plazmatické koncentrace hydroxy-itrakonazolu jsou přibližně dvojnásobné vůči koncentracím itrakonazolu. Jak je prokázáno ve studiích in vitro, CYP 3A4 je hlavní enzym, který se podílí na metabolismu itrakonazolu. Odbourávání Itrakonazol je vylučován jako neaktivní metabolity, a to přibližně 35 % v moči během jednoho týdne a přibližně 54 % ve stolici. Vylučování mateřského léčiva ledvinami představuje méně než 0,03 % dávky, zatímco vylučování nezměněného léčiva stolicí se pohybuje od 3 do 18 % dávky. Clearance itrakonazolu klesá při vyšších dávkách díky saturovatelnému metabolismu jater. Vstřebávání itrakonazolu keratinovou tkání, zvláště kůží, je čtyřnásobkem vstřebávání plazmou a odbourávání itrakonazolu souvisí s regenerací kůže. Zatímco hladiny v plazmě 11/13

12 jsou nezjistitelné za 7 dnů od zastavení léčby itrakonazolem, lze v kůži nalézt terapeutické hladiny léčiva po 2 až 4 týdny po čtyřtýdenním léčebném kurzu. Hladiny itrakonazolu byly nalezeny v nehtovém keratinu za jeden týden od zahájení léčby, kde přetrvávaly po dobu nejméně šesti měsíců od ukončení tříměsíční léčby. Zvláštní populace Jaterní insuficience: Farmakokinetická studie využívající jednorázovou 100mg dávku itrakonazolu (jedna 100mg tobolka) byla provedena u 6 zdravých subjektů a 12 subjektů trpících cirhózou. Mezi těmito dvěma skupinami nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíl v AUC. U cirhotických subjektů bylo zaznamenáno statisticky významné snížení průměrné C max (47 %) a dvojnásobné zvýšení poločasu eliminace (37 ± 17 versus 16 ± 5 hodin) itrakonazolu v porovnání se zdravými subjekty. Údaje z dlouhodobého užívání itrakonazolu u cirhotických pacientů nejsou k dispozici. (Viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání a bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Porucha funkce ledvin: O použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poškozením funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje. Při podávání tohoto léčiva u této populace pacientů je zapotřebí postupovat opatrně. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje o itrakonazolu neodhalily žádné indikace genové toxicity, primární karcinogenity nebo zhoršení plodnosti. Při vyšší dávkách byly pozorovány účinky v v kůře nadledvinek, játrech a mononukleárním fagocytovém systému, ale zdá se, že mají nízký význam pro navrhované klinické použití. Zjistilo se, že itrakonazol způsobuje s dávkou související zvýšení toxicity pro matku, embryotoxicity a teratogenity u potkanů a myší ve vysokých dávkách. U juvenilních psů byla pozorována globální nižší hustota kostních minerálů po chronickém podávání itrakonazolu, zatímco u potkanů byla pozorována snížená aktivita růstových plotének, řídnutí zona compacta velkých kostí a zvýšená křehkost kostí. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky: Zrněný cukr ( kukuřičný škrob a sacharóza) Poloxamer 188 Poloxamer 68 Hypromelóza Víčko/tělo tobolky: Želatina Indigokarmín (E 132) Chinolinová žluť (E 104) Oxid titaničitý (E 171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 12/13

13 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Al/Al blistr Balení se 4, 6, 14, 15, 16, 18, 28, 30, 32 a 60 tobolkami nebo 100 tobolek, větší balení je pro nemocniční použití. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku a zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI UNIVERSAL FARMA, S.L. Gran Vía Carlos III, 98, 7th floor Barcelona Španělsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 26/506/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /13