Příloha č. 1a k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls15094/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Binabic 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Binabic 50 mg, potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje bicalutamidum 50 mg. Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 62,7 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Popis přípravku: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 6,5 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba pokročilého karcinomu prostaty v kombinaci s analogy hormonů uvolňujících luteinizační hormon, tzv. LHRH superagonisty nebo chirurgickou kastrací. 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí muži včetně starších pacientů: jedna potahovaná tableta 50 mg denně. Tabletu lze užívat jak nalačno tak s jídlem. Způsob podání: perorální. Doporučuje se spolknout tabletu celou a po polknutí zapít tekutinou. Léčba bikalutamidem by měla být zahájena alespoň 3 dny před spuštěním terapie LHRH analogy nebo ve stejné době, kdy byla provedena kastrace. Děti a dospívající: Přípravek Binabic 50mg není určen k léčbě dětí a dospívajících. Poškození ledvin: Úprava dávkování u pacientů s poškozenou funkcí ledvin není nutná. Dosud neexistují žádné zkušenosti s podáváním bikalutamidu u pacientů se závažným poškozením ledvin, s hodnotou klírens kreatininu < 30 ml/min. Poškození jater: U pacientů s mírným poškozením jaterních funkcí není zapotřebí úprava dávkování. Ke zvýšenému hromadění léčivé látky však může docházet u pacientů se středně 1/10
těžkým až těžkým poškozením jaterních funkcí (viz bod 4.4). 4.3 Kontraindikace Binabic 50mg je kontraindikován u žen, dětí a dospívajících. Binabic 50mg je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku v přípravku obsaženou. Přípravek Binabic 50mg nesmí být podáván současně s terfenadinem, astemizolem anebo cisapridem. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Léčba by měla být zahájena pod dozorem lékaře specialisty a v průběhu léčby by měl být pacient pravidelně kontrolován. Bikalutamid je metabolizován převážně v játrech. Výsledky klinického výzkumu ukazuje, že vylučování bikalumatidu u pacientů s těžkým poškozením jaterních funkcí může být zpomaleno, což může vést ke zvýšenému hromadění přípravku v organizmu. Proto u pacientů se středně těžkým nebo závažným poškozením jater by měl být bikalutamid podáván jen se zvýšenou opatrností. Závažné jaterní změny byly při léčbě přípravkem Binabic 50mg pozorovány vzácně viz bod 4.8. V těchto případech je nutné léčbu přerušit. Proto by měla být prováděna opakovaná kontrolní vyšetření, tak aby byly odhaleny případné změny v jaterních funkcích, které se ve většině případů vyskytovaly v průběhu prvých 6 měsíců léčby bikalutamidem. Vzhledem k tomu, že dosud neexistují žádné zkušenosti s podáváním bikalutamidu u pacientů se závažným poškozením ledvin ( s clearence kreatininu < 30 ml/min), bikalutamid by měl být podáván těmto pacientům pouze se zvýšenou opatrností. U pacientů s onemocněním srdce se doporučují opakovaná kontrolní vyšetřeních kardiálních funkcí. Přípravek Binabic 50mg obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami s nesnášenlivostí galaktózy, pacienti s Lappovým nedostatkem laktázy a nebo s malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Mezi bikalutamidem a LHRH analogy nebyly zjištěny žádné farmakologické či farmakokinetické interakce. Ve studiích in vitro bylo zjištěno, že D-izomer bikalutamidu působí především jako inhibitor CYP3A4, se slabším inhibičním účinkem na aktivitu izoenzymů CYP2C9, 2/10
CYP2C19 a CYP2D6. Ačkoliv ve studiích in vitro bylo pozorováno, že bikalutamid má schopnost inhibovat cytochrom 3A4, výsledky mnoha klinických studií ukázaly, že rozsah inhibice cytochromu P450 zřejmě není klinicky významný. Nicméně pro přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou metabolizovány v játrech, může být inhibice CYP 3 způsobená bikalutamidem klinicky významná.. Z tohoto důvodu je kontraindikováno podávání bikalutamidu současně s terfenadinem, astemizolem a cisapridem. Zvýšené opatrnosti je zapotřebí při současném podávání bikalutamidu s cyklosporinem anebo inhibitory kalciových kanálů. Pokud dojde k projevům zvýšeného účinku nebo navýšení nežádoucích účinků těchto látek, je zapotřebí snížit jejich dávkování. U pacientů užívajících cyklosporin se doporučuje pečlivá kontrola jeho plazmatických hladin a klinického stavu pacienta při zahájení a při ukončení léčby bikalutamidem. Při současném podávání bikalutamidu s léky, které mohou inhibovat oxidační pochody v játrech, například ketokonazolem nebo cimetidinem, je zapotřebí zvýšené opatrnosti. Inhibice oxidačních pochodů by mohla zvýšit plazmatické hladiny bikalutamidu, což by teoreticky mohlo vést ke zvýšenému výskytu nežádoucích účinků. Studie in vitro prokázaly, že bikalutamid může vytěsňovat warfarin (kumarinové antikoagulans), z jeho vazby na bílkovinu. Proto se po zahájení léčby bikalutamidem u pacientů, kteří již užívají kumarinová antikoagulancia, doporučuje pečlivá kontrola hodnot protrombinového času. 4.6 Těhotenství a kojení Nelze hodnotit, neboť použití tohoto léčivého přípravku u žen není povoleno. Fertilita: Reverzibilní porucha mužské fertility byla pozorována u samců při pokusech na zvířatech (viz bod 5.3). Lze předpokládat, že u mužů může v průběhu léčby bikalutamidem dojít k dočasnému snížení plodnosti či úplné neplodnosti. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie zaměřené na ovlivnění schopnosti řídit a používat stroje. Nicméně, občas byly zaznamenány závratě nebo somnolence (viz bod 4.8). Tito pacienti by 3/10
měli dávat zvýšený pozor. 4.8 Nežádoucí účinky Při léčbě Binabic 50mg se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky: Klasifikace postižení podle orgánového systému Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 <1/10) to Méně ( 1/1000 <1/100) časté to Vzácné ( 1/10,000 to <1/1000) Velmi vzácné (<1/10,000) Celkové a reakce v místě aplikace reprodukčního systému a prsu Návaly horka Gynekomasti e a citlivost prsů. Tyto obtíže lze omezit současně provedenou kastrací. Většina pacientů užívajících bikalutamid 150 mg v monoterapi i udává gynekomastii anebo bolestivost prsů. Jako závažné byly tyto NÚ v klinických studiích hodnoceny u zhruba 5% pacientů. Gynekomasti e může přetrvávat i po ukončení léčby, obzvláště u pacientů s déletrvající terapií bikalutamide m Astenie. kůže Svědění Suchá kůže 4/10
a podkožní tkáně Gastrointestin ální Průjem Nauzea Zvracení jater a žlučových cest Jaterní změny (zvýšené hladiny transamináz, bilirubinemie, cholestáza a žloutenka), hepatomegali e. Tyto jsou jen zřídka závažné, obvykle jsou přechodné, upraví se nebo se zlepší spontánně při pokračující léčbě nebo jejím přerušení. (viz bod 4.4) Selhání jater se vzácně objevilo u pacientů léčených bikalutamidem. Nebyla však s jistotou prokázána příčinná souvislost. Nicméně se doporučuje opakovaná kontrola jaterních funkcí v průběhu léčby (viz bod 4.4) Respirační, hrudní a mediastinální Intersticiální pneumonitida ledvin močových cest a Hematurie imunitního systému Hypersenzitiv ní reakce, včetně angioneurotického edému a kopřivky Psychiatrické Deprese 5/10
V klinických studiích se při léčbě bikalutamidem samotným nebo v kombinaci s/bez analogů LHRH vyskytly ještě následující nežádoucí účinky (Tabulka 1b): Klasifikace postižení podle orgánového systému Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 <1/10) to Méně ( 1/1000 <1/100) časté to Vzácné ( 1/10,00 0 to <1/1000) Velmi vzácné (<1/10,000) reprodukčního systému a prsu Snížené libido, erekce, impotence Celkové a reakce v místě aplikace Otoky, nespecifické bolesti, bolesti v oblasti pánve, zimnice Bolesti břicha, na hrudi, hlavy, zad, krku, kůže a podkožní tkáně Vyrážka, opocení, hirsutismus Alopecie Gastrointestin ální Zácpa Sucho v ústech, dyspepsie, flatulence nervového systému Závratě, nespavost Somnolence metabolismu a výživy Přibývání na váze, diabetes mellitus Nechutenství, hyperglykkemie váhový úbytek krve a lymfatického systému Anemie Trombocytop enie 6/10
ledvin močových cest a Nykturie Respirační, hrudní a mediastinální Dyspnoe Srdeční Srdeční selhání, angina pectoris, vedení včetně prodloužení intervalu PR a QT, arytmie a nespecifické změny na EKG 4.9 Předávkování Dosud nebyl hlášen žádný případ předávkování. Vzhledem k tomu, že bikalutamid patří k anilidovým sloučeninám, existuje teoretické riziko vzniku methemoglobinemie. Methemoglobinemie byla pozorována při předávkování u pokusných zvířat. V případě vzniku methemoglobinemie v důsledku akutního předávkování bikalutamidem by pacient mohl být cyanotický. Neexistuje žádné specifické antidotum, léčba případného předávkování by měla být symptomatická. Dialýza nemusí být účinná vzhledem k tomu, že bikalutamid vykazuje vysokou míru vazby na bílkoviny a v moči se jako volný a nezměněný nenachází. Je indikována celková podpůrná léčba s častou kontrolou základních životních funkcí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, antiandrogeny. ATC skupina: L02BB03 Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen, který nemá žádnou jinou endokrinní aktivitu. Váže se na androgenní receptory, bez schopnosti aktivovat expresi genů, a tím inhibuje androgenní stimulaci. Výsledkem inhibice je regrese nádorů prostaty. Přerušení léčby 7/10
bikalutamidem může u některých pacientů vést ke vzniku syndromu z vysazení antiandrogenu. Bikalutamid je racemát jehož antiandrogenní účinek je téměř výlučně spojen s jeho R- enantiomerem. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Bikalutamid se po perorálním podání dobře vstřebává. Nebyl zjištěn žádný klinicky významný vliv potravy na biologickou dostupnost bikalutamidu. (S)-enantiomer bikalutamidu je vylučován rychle ve srovnání s jeho (R)-enantiomerem. Poločas plazmatické eliminace (R)-enantiomer činí přibližně 1 týden. Při déletrvajícím podávání bikalutamidu je vrcholová plasmatická koncentrace antiandrogenně působícího (R)-enantiomeru přibližně desetinásobná ve srovnání s koncentrací po jednorázovém podání 50 mg bikalutamidu. Dávkování bikalutamidu 50mg denně navodí ustálenou koncentraci (R)-enantiomeru v hodnotě 9 µg/ml, přičemž ustáleného stavu je s ohledem na plasmatický poločas (R)- enantiomeru dosaženo zhruba po 1 měsíci léčby. Farmakokinetika (R)-enantiomeru není ovlivněna věkem, poškozením ledvin ani mírným či středně těžkým poškozením jater. Bylo prokázáno, že u pacientů s těžkým poškozením jater je vylučování (R)-enantiomeru z plasmy zpomaleno.. Bikalutamid se z velké míry váže na bílkoviny: (racemát z 96 %, (R)-enantiomer z více než 99 %) a je cestou oxidace a glukuronidace rychle metabolizován: Jeho metabolity jsou přibližně stejným dílem vylučovány ledvinami a žlučí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bikalutamid působí jak u experimentálních zvířat tak u lidí jako čistý a účinný antagonista androgenních receptorů. Hlavním druhotným farmakologickým účinkem je indukce CYP450 dependentních jaterních oxidáz se smíšenou funkcí. Změny v cílových orgánech u zvířat jsou zjevně spojeny s primárním a sekundárním farmakologickým účinkem bikalutamidu. K těmto změnám patří involuce androgen-dependentních tkání, folikulární adenomy štítné žlázy, hyperplazie, neoplazie nebo karcinom jaterních Leydigových buněk, pohlavní diferenciace u samčího potomstva anebo reverzibilní poškození samčí fertility. Žádný z uvedených účinků, zjištěných v rámci preklinického hodnocení na zvířatech, nemá prokazatelně vztah ke klinické léčbě pacientů s pokročilým karcinomem prostaty. 8/10
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Monohydrát laktózy, Povidon 25 Sodná sůl karboxymethyl-škrobu (typ A) Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety: Potahová soustava Opadry OY-S-9622 bílá: Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171) Propylenglykol 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 30 měsíců 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PVDC/ blistr, krabička Velikost balení: 28 nebo 30 tablet v jedné krabičce. Na trhu nemusí být dostupné všechny velikostní typy balení. 6.6. Zvláštní opatření pro zacházení s přípravkem a pro jeho likvidaci Žádné zvláštní požadavky. Nevyužité množství přípravku a odpadový materiál by měly být zlikvidovány v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ONCOGENERIKA Sp. z.o.o 5/7 Krzywickiego Street 02-078 Warsaw, Polsko 9/10
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/569/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 17.12.2008 10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU 13.4.2011 10/10