SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1 NÁZEV PŘÍPRAVKU Apo-Temozolomid 5 mg tvrdé tobolky Apo-Temozolomid 20 mg tvrdé tobolky Apo-Temozolomid 100 mg tvrdé tobolky Apo-Temozolomid 140 mg tvrdé tobolky Apo-Temozolomid 180 mg tvrdé tobolky Apo-Temozolomid 250 mg tvrdé tobolky 2 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Apo-Temozolomid 5 mg tvrdé tobolky: Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 5 mg. Apo-Temozolomid 20 mg tvrdé tobolky: Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 20 mg. Apo-Temozolomid 100 mg tvrdé tobolky: Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 100 mg. Apo-Temozolomid 140 mg tvrdé tobolky: Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 140 mg. Apo-Temozolomid 180 mg tvrdé tobolky: Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 180 mg. Apo-Temozolomid 250 mg tvrdé tobolky: Jedna tvrdá tobolka obsahuje temozolomidum 250 mg. Pomocná látka: Apo-Temozolomid 5 mg tvrdé tobolky: jedna 5 mg tvrdá tobolka obsahuje 399,3 mg laktózy. Apo-Temozolomid 20 mg tvrdé tobolky: jedna 20 mg tvrdá tobolka obsahuje 384,3 laktózy. Apo-Temozolomid 100 mg tvrdé tobolky: jedna 100 mg tvrdá tobolka obsahuje 61,7 laktózy. Apo-Temozolomid 140 mg tvrdé tobolky: jedna 140 mg tvrdá tobolka obsahuje 86,4 laktózy. Apo-Temozolomid 180 mg tvrdé tobolky: jedna 180 mg tvrdá tobolka obsahuje 111,1 laktózy. Apo-Temozolomid 250 mg tvrdé tobolky: jedna 250 mg tvrdá tobolka obsahuje 154,3 laktózy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3 LÉKOVÁ FORMA Tobolky, tvrdé. Apo-Temozolomid 5 mg tvrdé tobolky: tvrdé želatinové tobolky velikost 0 (neprůhledné zelené víčko a neprůhledné bílé tělo); na těle je černě vytištěna číslice 5. Apo-Temozolomid 20 mg tvrdé tobolky: tvrdé želatinové tobolky velikost 0 (neprůhledné oranžové víčko a neprůhledné bílé tělo); na těle je černě vytištěna číslice 20. Apo-Temozolomid 100 mg tvrdé tobolky: tvrdé želatinové tobolky velikost 0 (neprůhledné fialové víčko a neprůhledné bílé tělo); na těle je černě vytištěna číslice 100 Apo-Temozolomid 140 mg tvrdé tobolky: tvrdé želatinové tobolky velikost 0 (neprůhledné modré víčko a neprůhledné bílé tělo); na těle je černě vytištěna číslice 140 Apo-Temozolomid 180 mg tvrdé tobolky: tvrdé želatinové tobolky velikost 0 (neprůhledné čokoládově hnědé víčko a neprůhledné bílé tělo); na těle je černě vytištěna číslice 180 Apo-Temozolomid 250 mg: tvrdé želatinové tobolky velikost 0 (neprůhledné bílé víčko a neprůhledné bílé tělo); na těle je černě vytištěna číslice 250

4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Apo-Temozolomid je určen k léčbě: dospělých pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem, a to nejprve souběžně s radioterapií (RT) a následně jako monoterapeutická léčba dětí ve věku od tří let, dospívajících a dospělých pacientů s maligním gliomem, (např. multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom) u nichž se po standardní léčbě projevují recidivy nebo progrese. 4.2 Dávkování a způsob podání Apo-Temozolomid smí být předepisován výhradně lékařem se zkušenostmi s onkologickou léčbou nádorů mozku. Může se podávat antiemetická léčba (viz bod 4.4). Dávkování Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem Apo-Temozolomid je podáván v kombinaci s fokální radioterapií (fáze souběžné léčby) s následnými až 6 cykly monoterapie temozolomidem (TMZ) (monoterapeutická fáze). Fáze souběžné léčby TMZ se podává perorálně v dávce 75 mg/m 2 denně po 42 dnů souběžně s fokální radioterapií (60 Gy ve 30 frakcích). Snižování dávek se nedoporučuje, každý týden však zvažte odložení nebo přerušení léčby TMZ podle případné hematologické a nehematologické toxicity. v podávání TMZ lze pokračovat po celou dobu 42 (max. 49) dnů komedikační fáze, jestliže jsou splněny následující podmínky: absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,5 x 10 9 /l počet trombocytů 100 x 10 9 /l nehematologická toxicita stupeň 1 dle kritérií CTC (s výjimkou alopecie, nauzey a zvracení). Během léčby je třeba týdně vyšetřovat celkový krevní obraz. Komedikaci TMZ pozastavte nebo ukončete, pokud dojde k naplnění kritérií hematologické a nehematologické toxicity dle tabulky 1. Tabulka 1. Přerušení nebo ukončení léčby TMZ během souběžné léčby radioterapií a TMZ Toxicita Přerušení léčby TMZ a Ukončení léčby TMZ Absolutní počet neutrofilů 0,5 a < 1,5 x 10 9 /l < 0,5 x 10 9 /l Počet trombocytů 10 a < 100 x 10 9 /l < 10 x 10 9 /l Nehematologická toxicita dle CTC (s výjimkou alopecie, nauzey, zvracení) CTC stupeň 2 CTC stupeň 3 nebo 4 a: V komedikaci TMZ lze pokračovat při splnění všech následujících podmínek: absolutní počet neutrofilů 1,5 x 10 9 /l; počet trombocytů 100 x 10 9 /l; nehematologická toxicita stupeň 1 dle kritérií CTC (s výjimkou alopecie, nauzey a zvracení). Monoterapeutická fáze Čtyři týdny po ukončené komedikační fázi (TMZ + RT) je podáván samotný TMZ až po 6 cyklů. Monoterapeutická dávka v 1. cyklu je 150 mg/m 2 jednou denně po dobu 5 dnů, následuje 23 dní bez léčby. Na začátku 2. cyklu je dávka zvýšena na 200 mg/m 2, jestliže je nehematologická toxicita dle

CTC za 1. cyklus stupně 2 (s výjimkou alopecie, nauzey a zvracení), absolutní počet neutrofilů 1,5 x 10 9 a počet trombocytů 100 x 10 9 /l. Jestliže není dávka zvýšena v 2. cyklu, nezvyšujte ji ani v dalších cyklech. Po prvním zvýšení zůstává dávka na 200 mg/m 2 na den pro prvních 5 dnů každého následujícího cyklu (pokud nedojde k toxicitě). Snižování dávky a vysazování přípravku v průběhu monoterapie provádějte podle tabulek 2 a 3. V průběhu léčby zajistěte vyšetření (celkový krevní obraz) ve 22. den (21 dnů po první dávce TMZ). Snižování dávky a vysazování provádějte podle tabulky 3. Tabulka 2. Úrovně dávky TMZ pro monoterapeutickou léčbu Dávkování Dávka TMZ (mg/m 2 /den) Poznámky -1 100 Redukce kvůli předchozí toxicitě 0 150 Dávka během 1. cyklu 1 200 Dávka během 2. 6. cyklu při absenci toxicity Ukončení léčby Tabulka 3. Snížení dávky nebo vysazení TMZ během monoterapeutické léčby Toxicita Redukce TMZ o 1 stupeň dávky a Absolutní počet neutrofilů < 1,0 x 10 9 /l Viz poznámka b. Počet trombocytů < 50 x 10 9 /l Viz poznámka b. Nehematologická toxicita dle CTC (s výjimkou alopecie, nauzey a zvracení) Stupeň 3 dle CTC Stupeň 4 dle CTC b a:dávkové stupně jsou uvedeny v tabulce 2. b: TMZ je nutno vysadit: jestliže dávka stupně -1 (100 mg/m 2 ) stále způsobuje nepřijatelnou toxicitu přípravku jestliže se po redukci dávky znovu objeví nehematologická toxicita stupně 3 (s výjimkou alopecie, nauzey a zvracení). Dospělí pacienti a děti ve věku 3 let nebo starší s rekurentním nebo progredujícím maligním gliomem: Léčebný cyklus trvá 28 dnů. U pacientů, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií, se TMZ podává perorálně v dávce 200 mg/m 2 jednou denně po dobu prvních 5 dnů s následným přerušením léčby na 23 dnů (celkem 28 dnů). U nemocných, kteří již chemoterapii absolvovali, činí zahajovací dávka 150 mg/m 2 jednou denně. Ta se ve druhém cyklu zvyšuje na 200 mg/m 2 jednou denně po dobu 5 dnů, pokud se neobjeví známky hematotoxicity (viz bod 4.4). Zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace U dětí ve věku 3 let nebo starších podávejte TMZ pouze k léčbě rekurentního nebo progredujícího maligního gliomu. S podáváním TMZ dětem mladším 3 let nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. Zkušenosti s podáváním u starších dětí jsou velmi omezené (viz body 4.4 a 5.1). Pacienti s poruchou funkce jater nebo ledvin Farmakokinetika TMZ je u pacientů s mírnou nebo středně těžkou jaterní nedostatečností srovnatelná s normálními pacienty. Údaje o podání TMZ u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (třída C podle

Childovy klasifikace) ani s dysfunkcí ledvin nejsou k dispozici. Vzhledem k uvedeným farmakokinetickým vlastnostem TMZ je však pravděpodobné, že ani u nemocných s těžkou jaterní dysfunkcí nebo dysfunkcí ledvin kteréhokoli stupně není snižování jeho dávek nutné. Při podávání TMZ těmto nemocným je však nutná zvýšená opatrnost. Starší pacienti Z populační analýzy farmakokinetiky u pacientů ve věku 19 78 let vyplývá, že clearance TMZ není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pacienti (70 >let) mají vyšší riziko vzniku neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4). Způsob podání Apo-Temozolomid má být podáván nalačno. Tobolky je nutno polykat vcelku a zapíjet sklenicí vody a nesmějí se otevírat nebo kousat. Pokud se po podání dávky dostaví zvracení, nemá být další dávka podána tentýž den. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Hypersenzitivita na dakarbazin (DTIC). Těžká myelosuprese (viz bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii U pacientů léčených TMZ a radioterapií v pilotní studii s prodlouženým cyklem 42 dnů bylo zjištěno zvýšené riziko pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP). Proto je nutná profylaxe PCP u všech pacientů léčených souběžně TMZ a radiačně po dobu 42denního režimu (maximálně 49 dnů), a to bez ohledu na počet lymfocytů. Pokud dojde k lymfopenii, je třeba pokračovat v profylaxi, dokud se lymfopenie nezlepší na 1 stupeň. Výskyt PCP může být vyšší při dlouhodobém podávání TMZ. Pečlivě sledovat možné známky této nemoci je však nutno u všech pacientů užívajících TMZ bez ohledu na režim, zvláště při adjuvantní léčbě steroidy. U pacientů užívajících TMZ, zvláště v kombinaci s dexamethasonem nebo jinými steroidy, byly hlášeny případy fatálního respiračního selhání. Hepatotoxicita U pacientů léčených TMZ bylo hlášeno poškození jater, včetně smrtelného selhání jater (viz bod 4.8). Před zahájením léčby je nutno provést testy jaterních funkcí. Pokud jsou výsledky abnormální, musí lékař před zahájením léčby temozolomidem vyhodnotit poměr přínosů a rizik, včetně potenciálu ke smrtelnému selhání jater. U pacientů se 42denním léčebným cyklem se musí testy jaterních funkcí opakovat uprostřed tohoto cyklu. Pro všechny pacienty platí, že jaterní funkce je nutno zkontrolovat po každém léčebném cyklu. U pacientů s výraznými abnormalitami jaterních funkcí musí lékař vyhodnotit poměr přínosů a rizik vyplývajících z pokračování v léčbě. Jaterní toxicita se může objevit několik nebo i více týdnů po poslední léčbě temozolomidem. Malignity

Byly též velmi vzácně hlášeny případy myelodysplastického syndromu a sekundárních malignit včetně myeloidní leukemie (viz bod 4.8). Antiemetická léčba Nauzea a zvracení jsou při léčbě TMZ velmi časté. Před jeho užitím nebo po něm lze podávat antiemetika. Dospělí pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem Antiemetickou profylaxi doporučujeme nasadit před první dávkou komedikační fáze a důrazně ji doporučujeme během monoterapie. Pacienti s rekurentním nebo progresivním maligním gliomem Antiemetika mohou být vhodná u pacientů, u nichž v předchozích léčebných cyklech došlo k těžšímu zvracení (stupeň 3 nebo 4). Laboratorní parametry U pacientů léčených TMZ se může projevit myelosuprese (včetně dlouhodobé pancytopenie) s následkem aplastické anémie, v některých případech s fatálními následky. V některých případech posouzení situace komplikují současně podávané přípravky rovněž způsobující aplastickou anémii např. karbamazepin, fenytoin a sulfamethoxazol/trimetoprim. Před zahájením podávání přípravku musí být splněny tyto laboratorní parametry: ANC 1,5 x 10 9 /l a počet trombocytů 100 x 10 9 /l. Kompletní krevní obraz je třeba vyšetřit ve 22. dni (21 dnů po podání první dávky) nebo do 48 hodin po tomto dni, a pak v týdenních intervalech, dokud není ANC > 1,5 x 10 9 /l a počet trombocytů > 100 x 10 9 /l. Jestliže v některém cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 10 9 /l nebo trombocyty na < 50 x 10 9 /l, snižte v následném cyklu dávku o jeden stupeň (viz bod 4.2). Jednotlivé stupně jsou 100 mg/m 2, 150 mg/m 2 a 200 mg/m 2. Nejnižší doporučená dávka je 100 mg/m 2. Pediatrická populace S podáváním TMZ dětem mladším 3 let nejsou dosud žádné klinické zkušenosti. U starších dětí a dospívajících jsou zkušenosti velmi omezené (viz body 4.2 a 5.1). Starší pacienti ( 70 let) U starších pacientů je ve srovnání s mladšími pravděpodobně vyšší riziko neutropenie a trombocytopenie. Vzhledem k tomu je při podávání TMZ ve vyšším věku nutná zvýšená opatrnost. Pacienti mužského pohlaví Muže léčené TMZ upozorněte, aby se do 6 měsíců od užití poslední dávky vyvarovali početí a aby se před zahájením léčby informovali o kryokonzervaci spermatu (viz bod 4.6). Laktóza Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Podávání TMZ spolu s ranitidinem nemělo v oddělené studii fáze I za následek žádné změny rozsahu absorpce temozolomidu nebo expozice jeho aktivnímu metabolitu monomethyl-triazenoimidazolkarboxamidu (MTIC). Podávání TMZ spolu s jídlem vedlo k poklesu C max o 33 % a zmenšení plochy pod křivkou koncentrace (AUC) o 9 %. Protože nelze vyloučit, že změna C max může být klinicky významná, nemá se Apo-Temozolomid podávat současně s jídlem. Výsledky analýzy populační farmakokinetiky ve II. fázi klinických studií ukazují, že na clearance TMZ nemělo vliv současné podání dexamethasonu, prochlorperazinu, fenytoinu, karbamazepinu, ondansetronu, antagonistů H 2 receptorů a fenobarbitalu. Při současném podávání kyseliny valproové došlo k malému, ale statisticky významnému poklesu clearance TMZ. Dosud nebyly provedeny žádné studie, které by ověřily účinek TMZ na metabolismus nebo eliminaci jiných léků. Protože však TMZ neprochází přeměnou v játrech a na plazmatické bílkoviny se váže jen v malé míře, je málo pravděpodobné, že by ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2). V kombinaci s jinými myelosupresivními látkami může TMZ zvýšit pravděpodobnost myelosuprese. Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje o podávání léku těhotným ženám nejsou k dispozici. V preklinických studiích s podáváním TMZ v dávce 150 mg/m 2 potkanům a králíkům byly prokázány teratogenní nebo toxické účinky na plod (viz bod 5.3). Apo-Temozolomid nepodávejte těhotným ženám. Pokud je přece jen nutno zvážit použití během těhotenství, je třeba pacientku seznámit s potenciálním rizikem pro plod. Ženám ve fertilním věku doporučte užívání účinné antikoncepce, aby během léčby TMZ neotěhotněly. Kojení Není známo, zda se TMZ vylučuje do lidského mateřského mléka; při léčbě TMZ je proto třeba kojení přerušit. Mužská fertilita TMZ může mít genotoxické účinky. Proto se u mužů léčeným temozolomidem nedoporučuje oplodnění partnerky do uplynutí 6 měsíců od poslední dávky. Vzhledem k riziku ireverzibilní infertility po léčbě TMZ je před zahájením léčby naopak vhodné se informovat o kryokonzervaci předem odebraného spermatu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje TMZ má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje v důsledku únavy a ospalosti (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky Zkušenosti z klinických hodnocení U pacientů léčených TMZ, ať už současně s radioterapií RT a ve formě monoterapie po ní (v případě nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu), nebo ve formě monoterapie pacientů s rekurentním nebo progredujícím gliomem, byly velmi často hlášené podobné nežádoucí účinky: nauzea, zvracení, zácpa, anorexie a bolesti hlavy. Křeče byly hlášeny velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených monoterapií, vyrážka se objevovala velmi často u nově diagnostikovaných pacientů s multiformním glioblastomem léčených TMZ + RT nebo také ve formě monoterapie; častá pak byla u pacientů s rekurentním gliomem. Většina hematologických nežádoucích účinků byla hlášena u obou indikací často nebo velmi často (tabulky 4 a 5); četnost laboratorních abnormalit stupně 3 a 4 je uvedena vždy za tabulkou. V tabulkách jsou nežádoucí účinky klasifikovány podle orgánových systémů a četnosti. Skupiny podle četnosti výskytu jsou definovány dle těchto pravidel: velmi časté ( 1/10); časté 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1000 až <1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem během komedikační a monoterapeutické fáze léčby. Tabulka 4. Nežádoucí účinky, které se objevily během souběžné a monoterapeutické léčby u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem Třída orgánových systémů Infekční a parazitární onemocnění Méně časté: Poruchy krve a lymfatického systému TMZ + radioterapie n=288* Infekce, Herpes simplex, ranná infekce, faryngitida, orální kandidóza Neutropenie, trombocytopenie, lymfopenie, leukopenie Monoterapie TMZ n=224 Infekce, orální kandidóza Herpes simplex, herpes zoster, chřipkové potíže Febrilní trombocytopenie, leukopenie Méně časté: Febrilní neutropenie Lymfopenie, petechie Endokrinní poruchy Méně časté: Cushingoidní příznaky Cushingoidní příznaky Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Anorexie Anorexie neutropenie, anémie,

Hyperglykemie, snížená hmotnost. Snížená tělesná hmotnost Méně časté: Hypokalemie, zvýšení hladiny alkalické fosfatázy, zvýšená tělesná hmotnost Psychiatrické poruchy Méně časté: Poruchy nervového systému Hyperglykemie, zvýšená tělesná hmotnost Úzkost, emoční labilita, nespavost Úzkost, deprese, emoční labilita, nespavost Neklid, apatie, poruchy chování, deprese, halucinace Halucinace, amnézie Velmi časté: Bolest hlavy Křeče, bolest hlavy Konvulze, snížený stav vědomí, somnolence, afázie, porucha rovnováhy, závratě, zmatenost, porucha paměti, porucha koncentrace, neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes Méně časté: Status epilepticus, extrapyramidová porucha, hemiparéza, ataxie, poruchy kognice, dysfázie, abnormální chůze, hyperestézie, hypestézie, neurologická porucha (NOS), periferní neuropatie Poruchy oka Hemiparéza, afázie, porucha rovnováhy, somnolence, zmatenost, závratě, porucha paměti, porucha koncentrace, dysfázie, neurologická porucha (NOS), neuropatie, periferní neuropatie, parestézie, porucha řeči, třes Hemiplegie, ataxie, abnormální koordinace, abnormální chůze, hyperestézie, senzorická porucha Rozmazané vidění Defekt zorného pole, rozmazané vidění, diplopie Méně časté: Hemianopie, snížená zraková ostrost, poruchy zraku, defekt zorného pole, bolest očí Poruchy ucha a labyrintu Snížená zraková ostrost, bolest očí, suché oči Porucha sluchu Porucha sluchu, tinitus Méně časté: Srdeční poruchy Méně časté: Cévní poruchy Otitis media, tinitus, hyperakuze, bolest ucha Palpitace Hemoragie, edém, edém dolních končetin Hluchota, vertigo, bolest ucha Hemoragie, hluboká žilní trombóza, edém dolních končetin

Méně časté: Mozkové krvácení, hypertenze Plicní embolie, edém, periferní edém Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dyspnoe, kašel Dyspnoe, kašel Méně časté: Gastrointestinální poruchy Pneumonie, infekce horních cest dýchacích, nosní kongesce Pneumonie, sinusitida, infekce horních cest dýchacích, bronchitida Velmi časté: Zácpa, nauzea, zvracení Zácpa, nauzea, zvracení Stomatitida, průjem, bolest břicha, dyspepsie, dysfagie Méně časté: Poruchy kůže a podkožní tkáně Stomatitida, průjem, dyspepsie, dysfagie, sucho v ústech Abdominální distenze, fekální inkontinence, gastrointestinální porucha (NOS), gastroenteritida, hemoroidy Velmi časté: Vyrážka, alopecie Vyrážka, alopecie Dermatitida, suchá kůže, erytém, svědění Méně časté: Exfoliace kůže, fotosenzitivní reakce, abnormální pigmentace Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Suchá kůže, pruritus Erytém, abnormální pigmentace, zvýšené pocení Svalová slabost, artralgie Svalová slabost, artralgie, muskuloskeletální bolest, myalgie Méně časté: Myopatie, bolest v zádech, muskuloskeletální bolest, myalgie Poruchy ledvin a močových cest Časté močení, močová inkontinence Méně časté: Myopatie, bolest v zádech Močová inkontinence Dysurie Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: Impotence Vaginální hemoragie, menoragie, amenorea, vaginitida, bolest prsů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Únava Únava Alergická reakce, horečka, poškození ozářením, edém obličeje, bolest, změna chuti Alergická reakce, horečka, poškození ozářením, bolest, změna chuti

Méně časté: Vyšetření Astenie, zrudnutí, návaly horka, zhoršení stavu, rigor, změna barvy jazyka, parosmie, žízeň Astenie, edém obličeje, bolest, zhoršení stavu, rigor, zubní potíže Zvýšená hladina ALT Zvýšená hladina ALT Méně časté: Zvýšená hladina jaterních enzymů, gama- GT a AST * Pacient randomizovaný pouze do větve RT, léčen temozolomidem + RT. Laboratorní výsledky Byla zjištěna myelosuprese (neutropenie a trombocytopenie), která je známou toxicitou limitující dávku u většiny cytotoxických látek včetně TMZ. Při hodnocení laboratorních testů a nežádoucích účinků celkové populace (za komedikační a monoterapeutickou fázi léčby) se u 8 % pacientů objevily abnormality neutrofilů stupně 3 až 4 (včetně neutropenie). Trombocytární abnormity stupně 3 nebo 4 (včetně trombocytopenie) byly pozorovány u 14 % pacientů léčených TMZ. Rekurentní nebo progredující maligní gliom Nejčastějšími nežádoucími účinky léčby byly v klinických studiích gastrointestinální poruchy, především nauzea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce dosahovaly obvykle pouze stupně 1 2 (0 5 epizod zvracení během 24 hodin) a buď spontánně odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nauzey a zvracení činila 4 %. Tabulka 5 uvádí nežádoucí účinky hlášené z průběhu klinických studií u rekurentního nebo progredujícího maligního gliomu a po uvedení přípravku temozolomidu na trh. Tabulka 5. Nežádoucí účinky u pacientů s rekurentním nebo progredujícím maligním gliomem Infekce a infestace Vzácné: Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: Méně časté: Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Poruchy nervového systému Velmi časté: Oportunní infekce včetně pneumonie (PCP) Neutropenie nebo lymfopenie (stupeň 3 4), trombocytopenie (stupeň 3 4) Pancytopenie, anémie (stupeň 3 4), leukopenie Anorexie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Snížení tělesné hmotnosti Bolest hlavy Somnolence, závratě, parestézie Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné: Zvracení, nauzea, zácpa Průjem, bolesti břicha a dyspepsie Vyrážka, svědění, alopecie Erythema multiforme, erytrodermie, kopřivka, exantém Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Velmi vzácné: Únava Horečka, astenie, rigor, malátnost, bolest, změna chuti Alergické reakce včetně anafylaxe, angioedém Laboratorní výsledky Trombocytopenie stupně 3 nebo 4 byla zaznamenána u 19 % a a neutropenie stejného stupně u 17 % pacientů s maligním gliomem. Tyto potíže vedly v 8 % resp. 4 % případů K hospitalizaci nebo přerušení léčby TMZ. Myelosuprese byla předvídatelná (obvykle k ní došlo během několika prvních cyklů, s minimem (nadirem) mezi 21. dnem a 28. dnem) a návrat k normě byl rychlý, obvykle v průběhu 1 2 týdnů. Kumulace myelosupresivních účinků prokázána nebyla. Trombocytopenie může zvýšit riziko krvácení; neutropenie nebo leukopenie mohou zvýšit riziko infekce. Pohlaví Do analýzy populační farmakokinetiky založené na zkušenostech z klinického hodnocení bylo zahrnuto 101 žen a 169 mužů, u kterých byly k dispozici hodnoty nadiru neutrofilů, a 110 žen a 174 mužů s naměřenými nadiry trombocytů. U žen bylo v prvním cyklu terapie zaznamenáno více neutropenií stupně 4 (ANC < 0,5 x 10 9 /l) 12 % oproti 5 % u mužů, i trombocytopenií (< 20 x 10 9 /l) 9 % oproti 3 % u mužů. V souboru dat od 400 pacientů s recidivujícím gliomem se v prvním cyklu terapie objevila neutropenie stupně 4 u 8 % žen a 4 % mužů, trombocytopenie stejného stupně pak u 8 % žen a 3 % mužů. Ve studii s 288 pacienty s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem se v prvním cyklu terapie vyskytla neutropenie stupně 4 u 3 % žen a 0 % mužů a odpovídající trombocytopenie u 1 % žen a 0 % mužů. Pediatrická populace Perorální podání TMZ bylo hodnoceno u pediatrických pacientů (ve věku 3-18 let) s rekurentním gliomem mozkového kmene nebo rekurentním astrocytomem vysokého stupně v režimu denního podávání po dobu 5 dnů každých 28 dnů. Ačkoliv jsou údaje omezené, tolerance u dětí se očekává být podobná jako u dospělých. Bezpečnost TMZ u dětí ve věku do 3 let nebyla stanovena. Zkušenosti po uvedení přípravku na trh Po uvedení temozolomidu na trh byly hlášeny další následující závažné nežádoucí účinky Tabulka 6. Souhrn příhod hlášených u temozolomidu po jeho uvedení na trh Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné: Dlouhotrvající pancytopenie, aplastická anémie

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Velmi vzácné: Myelodysplastický syndrom (MDS), sekundární malignity, včetně myeloidní leukémie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Intersticiální pneumonitida/pneumonitida, plicní fibróza, respirační selhání Poruchy jater a žlučových cest Není známo: Zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinémie, cholestáza, hepatitida, poškození jater, selhání jater Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné: Příhody klasifikované podle tříd orgánových systémů a používání přípravku po registraci Včetně smrtelných případů Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek. 4.9 Předávkování Klinicky byly u pacientů ověřeny dávky 500, 750, 1000, a 1250 mg/m 2 (celková dávka za pětidenní cyklus). Toxicita limitující dávku byla hematologického rázu a vyskytla se u všech dávek, lze však očekávat, že při vyšších dávkách bude závažnější. U jednoho pacienta došlo k předávkování po užití dávky 10 000 mg za jeden pětidenní cyklus. Nežádoucí účinky hlášené v tomto případě byly pancytopenie, pyrexie, multiorgánové selhání a úmrtí pacienta. V některých případech pacienti doporučenou dávku užívali po dobu delší než 5 dnů (až 64 dnů). Mezi hlášenými nežádoucími příhodami byla i suprese kostní dřeně s rozvojem infekce nebo bez ní. V některých případech byla suprese těžká, dlouhotrvající a vedoucí k úmrtí. V případě předávkování je nezbytné hematologické vyšetření. Podle potřeby má být zajištěna podpůrná léčba. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika jiné alkylační látky, ATC kód: L01A X03 Mechanismus účinku Temozolomid je triazen, který za fyziologické hodnoty ph prochází rychlou chemickou konverzí na aktivní monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Farmakodynamické účinky Předpokládá se, že cytotoxické účinky MTIC jsou primárně důsledkem alkylace na O 6 pozici guaninu, přičemž k další alkylaci dochází na pozici N 7. Následně vznikající cytotoxické léze jsou vysvětlovány nejspíše aberantní reparací metylované molekuly. Klinická účinnost a bezpečnost

Nově diagnostikovaný multiformní glioblastom Celkem 573 pacientů bylo randomizováno do skupin s léčbou buď TMZ + radioterapie (RT) (n=287) nebo RT samotnou (n=286). Pacienti ve větvi TMZ + RT užívali TMZ (75 mg/m 2 ) jednou denně od prvního až do posledního dne RT, a to po dobu 42 (s maximem 49) dnů. Pak následovala monoterapie TMZ (150 200 mg/m 2 ) v prvních pěti dnech každého z 28denních cyklů. Cyklů bylo max. 6 a začínaly 4 týdny po ukončení RT. Pacienti v kontrolní větvi absolvovali pouze RT. Během RT a souběžné terapie TMZ byla nutná profylaxe pneumonie způsobované Pneumocystis jirovecii (PCP). TMZ byl podáván jako záchranná terapie v návazné fázi 161 pacientům z 282 (57 %) ve větvi léčené pouze RT a 62 pacientům z 277 (22 %) ve větvi TMZ + RT. Poměr rizika (HR) pro celkové přežití činil 1,59 (95 % CI pro HR=1,33 1,91) na hladině p < 0,0001 (log rank) ve prospěch větve TMZ. Odhadnutá pravděpodobnost přežití 2 a více let byla vyšší ve větvi RT + TMZ (26 % oproti 10 %). Přidání TMZ k RT léčbě a doplnění následné monoterapie TMZ vykázalo u nově diagnostikovaného multiformního glioblastomu statisticky významné zlepšení v celkovém přežití (graf 1). Graf 1: Kaplan-Meierovy křivky pro celkové přežití (populace v původním záměru léčby, ITT) Výsledky studie nebyly konzistentní v podskupině pacientů s nízkou životní aktivitou (WHOPS=2, n=70), kde byly celkové přežití a čas do progrese podobné v obou větvích. Zdá se však, že ani u této skupiny pacientů nejsou žádná nepřijatelná rizika. Rekurentní nebo progredující maligní gliom Data o klinické účinnosti u pacientů s multiformním glioblastomem (aktivita dle Karnofského škály [KPS] 70), u něhož dochází k progresi nebo rekurenci po chirurgickém výkonu a RT, vycházela ze dvou klinických studií s perorálním podáváním TMZ. V prvním případě šlo o nekomparativní studii u 138 pacientů (29 % bylo předtím léčeno chemoterapií), ve druhém o randomizovanou studii s TMZ kontrolovanou léčivou látkou (prokarbazinem) celkem u 225 pacientů (67 % z nich bylo předtím léčeno chemoterapií na bázi nitrosourey). V obou studiích bylo primárním hodnotícím kritériem přežití bez známek progrese (PFS), hodnocených pomocí magnetické rezonance (MR) nebo podle zhoršení neurologických funkcí. V nekomparativní studii bylo u 19 % pacientů dosaženo 6měsíční

PFS, medián přežití bez progrese činil 2,1 měsíce a medián celkové doby přežití 5,4 měsíce. Objektivní četnost terapeutické odpovědi podle MR dosahovala 8 %. V randomizované studii kontrolované léčivou látkou bylo šestiměsíční PFS u pacientů léčených TMZ významně vyšší při léčbě prokarbazinem (21 % oproti 8 %; chí-kvadrát p= 0,008) s mediánem 2,89 respektive 1,88 měsíce (log rank p= 0,0063). Medián přežití byl 7,34 měsíce u TMZ a 5,66 měsíce u prokarbazinu (log rank p= 0,33). Po 6 měsících byl podíl přežívajících pacientů v TMZ skupině významně vyšší (60 %) než ve skupině prokarbazinové (44 %; chí-kvadrát p= 0,019). U pacientů, kteří byli předtím léčeni chemoterapií, bylo dosaženo kladného efektu u těch, kteří měli KPS 80. Údaje o době do zhoršení neurologického statusu, jakož i o době do zhoršení aktivity pacienta (pokles na KPS < 70 nebo o 30 bodů), hovoří ve prospěch TMZ oproti prokarbazinu. Medián doby do progrese u těchto hodnotících kritérií byl u TMZ o 0,7 2,1 měsíce delší než u prokarbazinu (log rank p < 0,01 0,03). Rekurentní anaplastický astrocytom V multicentrické prospektivní studii fáze II, v níž byla hodnocena bezpečnost a účinnost perorálně podávaného TMZ u anaplastického astrocytomu při prvním relapsu, bylo došlo k šestiměsíčnímu přežití PFS u 46 % léčených. Medián PFS činil 5,4 měsíce. Medián celkového přežití činil 14,6 měsíce. Centrálně hodnocená odpověď na léčbu se u populace ITT projevila u 35 % pacientů (13 % kompletních, 43 % částečných odpovědí), n = 162. U 43 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění. Šestiměsíční přežití bez klinické příhody pro populaci ITT činilo 44 %, přičemž medián přežití bez klinické příhody činil 4,6 měsíce, což je podobné jako u přežití bez známek progrese. Z histologického hlediska byla účinnost obdobná. Objektivní radiologicky prokázaná odpověď na léčbu nebo zachování stavu beze známek progrese velmi dobře korelovaly se zachovanou nebo zlepšenou kvalitou života. Pediatrická populace Účinky perorálního TMZ byly hodnoceny u dětí (3 18 let) s recidivujícím gliomem mozkového kmene nebo recidivujícím astrocytomem vysokého stupně, a to v režimu denního podávání po dobu 5 dnů v každém 28denním cyklu. Tolerance TMZ byla podobná jako u dospělých. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti TMZ prochází spontánní hydrolýzou při fyziologickém ph, přičemž primárně vzniká aktivní látka, 3- metyl-(triazen-1-yl) imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC je spontánně hydrolyzován na 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC), známý meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin, a na methylhydrazin, u nějž se předpokládají aktivní alkylační účinky. Předpokládá se, že cytotoxicita MTIC je primárně způsobena alkylací DNA zejména na pozicích O 6 a N 7 guaninu. Expozice MTIC je asi 2,4 % a expozice AIC 23 % z expozice TMZ (počítáno dle AUC). In vivo byl t 1/2 u MTIC podobný jako u TMZ 1,8 hodiny. Absorpce Po perorálním podání dospělým pacientům se TMZ rychle absorbuje a vrcholné koncentrace dosahuje již za 20 minut po podání (střední doba je 0,5 až 1,5 hodiny). Po perorálním podání TMZ značeného izotopem 14 C činilo průměrné množství izotopu vylučovaného ve stolici 0,8 % (v průběhu 7 dnů po podání dávky), což svědčí o úplné absorpci látky. Distribuce TMZ vykazuje nízkou vazebnou afinitu k proteinům (10 20 %); proto se neočekává interakce s látkami s vysokou vazebnou afinitou k proteinům. PET studie u lidí a preklinické údaje ukazují, že TMZ rychle překračuje hematoencefalickou bariéru a je přítomný v mozkomíšním moku. Průnik do

mozkomíšního moku byl potvrzen u jednoho pacienta; expozice přípravku v tomto moku (dle AUC) činila přibližně 30 % plazmatické expozice, což odpovídá údajům u zvířat. Eliminace Plazmatický poločas (t 1/2 ) je přibližně 1,8 hodiny. Hlavní cesta eliminace 14 C je ledvinami. Po perorálním podání se objevuje přibližně 5 až 10 % dávky v nezměněné podobě v moči v průběhu 24 hodin. Zbytek se vylučuje ve formě kyseliny temozolomidové, 5-aminoimidazol-4-karboxamidu (AIC) nebo neidentifikovaných polárních metabolitů. Plazmatické koncentrace stoupají úměrně velikosti dávky. Plazmatická clearance, distribuční objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé. Zvláštní skupiny pacientů V analýze populační farmakokinetiky TMZ bylo zjištěno, že plazmatická clearance této látky nezávisí na věku, renální funkci nebo kouření. V samostatné farmakokinetické studii se plazmatické farmakokinetické profily u pacientů s mírnou až střední jaterní dysfunkcí nelišily od situace při normální funkcí jater. U dětských pacientů byla AUC větší než u dospělých; maximální tolerovaná dávka však činila 1000 mg/m 2 na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti U potkanů a psů byly prováděny studie toxicity s jediným cyklem (5 dnů podávání přípravku, 23 dnů bez léčby), 3 a 6 cyklů podávání. Primární cíle toxických účinků tvořila kostní dřeň, lymforetikulární systém, varlata a gastrointestinální ústrojí. Při vyšších dávkách, které byly pro 60 100 % testovaných potkanů a psů letální, docházelo k degeneraci retiny. Většina toxických účinků byla reverzibilní, s výjimkou nežádoucích účinků na samčí reprodukční systém a degeneraci retiny. Dávky způsobující degeneraci retiny se však pohybovaly v letálním pásmu a v klinických studiích nebyl srovnatelný účinek pozorován, takže se tomuto nálezu nepřikládá klinická významnost. TMZ je alkylační látka s embryotoxickými, teratogenními a genotoxickými účinky. U potkanů a psů jsou toxické účinky silnější než u člověka; klinická dávka se blíží minimální letální dávce pro tato zvířata. Za citlivé ukazatele toxicity se považuje pokles počtu leukocytů a trombocytů, které jsou úměrné velikosti dávky. Ve studii u potkanů bylo po šesti cyklech podávání zjištěno několik druhů novotvarů (karcinom mléčné žlázy, kožní keratoakantom a adenom bazálních buněk), zatímco v experimentech na psech žádné nádorové ani prenádorové změny pozorovány nebyly. Zdá se, že potkani jsou vůči onkogenním účinkům TMZ mimořádně citliví; první tumory se u nich objevují již po třech měsících podávání léku. Jde o dobu krátkou dokonce i u alkylačních látek. Výsledky aberačních testů s chromozomy (Ames/Salmonella) a lymfocytů z lidské periferní krve vykázaly pozitivní mutagenní reakci. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tobolky: laktóza koloidní bezvodý oxid křemičitý sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) kyselina vinná kyselina stearová

Vlastní tobolka, velikost 0: Apo-Temozolomid 5 mg tvrdé tobolky: želatina oxid titaničitý (E 171) žlutý oxid železitý (E 172) indigokarmín (E132) Apo-Temozolomid 20 mg tvrdé tobolky: želatina oxid titaničitý (E 171) červený oxid železitý (E 172) žlutý oxid železitý (E 172) Apo-Temozolomid 100 mg tvrdé tobolky: želatina oxid titaničitý (E 171) indigokarmín 2 (E132) červený oxid železitý (E172) Apo-Temozolomid 140 mg tvrdé tobolky: želatina oxid titaničitý (E 171) indigokarmín 2 (E132) Apo-Temozolomid 180 mg tvrdé tobolky: želatina oxid titaničitý (E 171) žlutý oxid železitý (E 172) červený oxid železitý (E 172) černý oxid železitý (E 172) Apo-Temozolomid 250 mg tvrdé tobolky: želatina oxid titaničitý (E 171) Černý inkoust šelak propylenglykol čištěná voda roztok hydrogenfosforečnanu sodno-amonného hydroxid draselný černý oxid železitý (E 172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti Polyethylenová lahvička

Apo-Temozolomid 5 mg tvrdé tobolky, Apo-Temozolomid 20 mg tvrdé tobolky, Apo-Temozolomid 100 mg tvrdé tobolky, Apo-Temozolomid 140 mg tvrdé tobolky, Apo-Temozolomid 180 mg tvrdé tobolky, Apo-Temozolomid 250 mg tvrdé tobolky: 2 roky Sáček Apo-Temozolomid 5 mg tvrdé tobolky: 18 měsíců Apo-Temozolomid 20 mg tvrdé tobolky, Apo-Temozolomid 100 mg tvrdé tobolky, Apo- Temozolomid 140 mg tvrdé tobolky, Apo-Temozolomid 180 mg tvrdé tobolky, Apo-Temozolomid 250 mg tvrdé tobolky: 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Přípravek v polyethylenových lahvičkách Uchovávejte při teplotě do 30 C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Přípravek v sáčcích Apo-Temozolomid 5 mg tvrdé tobolky, Apo-Temozolomid 20 mg tvrdé tobolky Uchovávejte při teplotě do 25 C. Apo-Temozolomid 100 mg tvrdé tobolky, Apo-Temozolomid 140 mg tvrdé tobolky, Apo- Temozolomid 180 mg tvrdé tobolky, Apo-Temozolomid 250 mg Uchovávejte při teplotě do 30 C. 6.5 Druh obalu a obsah balení Bílá, neprůhledná HDPE lahvička s PE dětským bezpečnostním uzávěrem, PE cívkou a s vysoušedlem. Lahvička obsahuje 5 tvrdých tobolek. Sáčky se skládají z papíru na lineárním LDPE (vnější vrstva), hliníku a kopolymeru ethylen-kyselina akrylová (vnitřní vrstva). Jeden sáček obsahuje 1 tvrdou tobolku a je dodáván v krabičce. Krabička obsahuje 5 nebo 20 tvrdých tobolek, jednotlivě zatavených v sáčcích. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Tobolky neotevírejte. Pokud dojde k jejímu poškození, zabraňte kontaktu práškového obsahu s pokožkou a sliznicemi. Pokud se temozolomid dostane do styku s pokožkou nebo sliznicí, neprodleně a řádně jej smyjte vodou a mýdlem. Pacientům doporučte, aby tobolky uchovávali mimo dosah a dohled dětí, nejlépe v uzamčené skříni. Náhodné požití může být pro děti smrtelné. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Apotex Europe B.V. Darwinweg 20, 2333 CR Leiden,

Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Apo-Temozolomid 5 mg tvrdé tobolky: 44/190/13-C Apo-Temozolomid 20 mg tvrdé tobolky: 44/191/13-C Apo-Temozolomid 100 mg tvrdé tobolky: 44/192/13-C Apo-Temozolomid 140 mg tvrdé tobolky: 44/193/13-C Apo-Temozolomid 180 mg tvrdé tobolky: 44/194/13-C Apo-Temozolomid 250 mg tvrdé tobolky: 44/195/13-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 29.5.2013 10. DATUM REVIZE TEXTU 6.8.2014