Příloha č. 1b k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls15094/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Binabic 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Binabic 150 mg, potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje bicalutamidum 150 mg. Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 188,0 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Popis přípravku: bílé kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru 10,5 mm, na jedné straně půlící rýha. Půlící rýha má pouze usnadnit dělení pro snazší polykání, nikoli za účelem dělení dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Binabic 150 mg je indikován buď jako samostatná léčba nebo jako adjuvantní léčba po radikální prostatektomii nebo primární radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty s vysokým rizikem progrese (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí muži včetně starších pacientů: jedna potahovaná tableta 150 mg jednou denně. Tabletu lze užívat jak nalačno, tak s jídlem. Způsob podání: perorální. Doporučuje se spolknout tabletu celou a po polknutí zapít tekutinou. Přípravek Binabic by měl být bez přerušení užíván minimálně po dobu 2 let nebo do progrese onemocnění. Děti a dospívající: Přípravek Binabic není určen k léčbě dětí a dospívajících 1/11
Poškození ledvin: Úprava dávkování u pacientů s poškozenou funkcí ledvin není nutná. Dosud neexistují žádné zkušenosti s podáváním bikalutamidu u pacientů se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.4 ). Poškození jater: U pacientů s mírným poškozením jaterních funkcí není zapotřebí úprava dávkování. U pacientů se středně těžkým až těžkým poškozením jaterních funkcí může docházet ke zvýšenému hromadění léčivé látky (viz bod 4.4). 4.3 Kontraindikace Binabic150mg je kontraindikován u žen, dětí a dospívajících. Binabic 150mg je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku v přípravku obsaženou. Přípravek Binabic 150mg nesmí být podáván současně s terfenadinem, astemizolem anebo cisapridem (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Bikalutamid je metabolizován převážně v játrech. Výsledky klinického výzkumu ukazují, že vylučování bikalumatidu u pacientů se těžkým poškozením jaterních funkcí může být zpomaleno, což může vést ke zvýšenému hromadění přípravku v organizmu. Proto pacientům se středně těžkým nebo těžkým poškozením jater je při léčbě bikalutamidem zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost. Závažné jaterní změny byly při léčbě přípravkem Binabic přerušit. 150 mg pozorovány vzácně (viz bod 4.8.). V těchto případech je nutné léčbu Měla by být prováděna opakovaná kontrolní vyšetření, tak aby byly včas odhaleny případné změny jaterních funkcí. Změny se ve většině případů vyskytovaly v průběhu prvých 6 měsíců léčby bikalutamidem. Vzhledem k tomu, že dosud neexistují žádné zkušenosti s podáváním bikalutamidu u pacientů se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), bikalutamid by měl být podáván těmto pacientům pouze se zvýšenou opatrností. U pacientů s onemocněním srdce se doporučují opakovaná kontrolní vyšetřeních kardiálních funkcí. V případě prokazatelné progrese onemocnění při léčbě bikalutamidem, včetně zvýšení hodnot PSA, by mělo být zváženo ukončení jeho dalšího podávání. 2/11
Přípravek Binabic 150mg obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami s nesnášenlivostí galaktózy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Ve studiích in vitro bylo zjištěno, že D-izomer bikalutamidu působí především jako inhibitor CYP3A4, se slabším inhibičním účinkem na aktivitu izoenzymů CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Ačkoliv ve studiích in vitro bylo pozorováno, že bikalutamid má schopnost inhibovat cytochrom 3A4, výsledky mnoha klinických studií ukázaly, že rozsah inhibice cytochromu P450 zřejmě není klinicky významný. Nicméně pro přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou metabolizovány v játrech, může být inhibice CYP 3 způsobená bikalutamidem klinicky významná.. Z tohoto důvodu je kontraindikováno podávání bikalutamidu současně s terfenadinem, astemizolem a cisapridem. Zvýšené opatrnosti je zapotřebí při současném podávání bikalutamidu s cyklosporinem anebo inhibitory kalciových kanálů. Pokud dojde k projevům zvýšeného účinku nebo navýšení nežádoucích účinků těchto látek, je zapotřebí snížit jejich dávkování. U pacientů užívajících cyklosporin se doporučuje pečlivá kontrola jeho plazmatických hladin a klinického stavu pacienta při zahájení a při ukončení léčby bikalutamidem. Při současném podávání bikalutamidu s léky, které mohou inhibovat oxidační pochody v játrech, například ketokonazolem nebo cimetidinem, je zapotřebí zvýšené opatrnosti.. Inhibice oxidačních pochodů by mohla zvýšit plazmatické hladiny bikalutamidu, což by teoreticky mohlo vést ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků. Studie in vitro prokázaly, že bikalutamid může vytěsňovat warfarin (kumarinové antikoagulans), z jeho vazby na bílkovinu. Proto se po zahájení léčby bikalutamidem u pacientů, kteří již užívají kumarinová antikoagulancia, doporučuje pečlivá kontrola hodnot protrombinového času. 4.6 Těhotenství a kojení Nelze hodnotit, neboť použití přípravku u žen není povoleno. Fertilita: Reverzibilní porucha mužské fertility byla pozorována u samců při pokusech na zvířatech (viz bod 5.3). Lze předpokládat, že u mužů může v průběhu léčby bikalutamidem dojít k dočasnému snížení plodnosti či úplné neplodnosti. 3/11
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie zaměřené na ovlivnění schopnosti řídit a používat stroje. Nicméně byly občas zaznamenány závratě nebo somnolenceí (viz bod 4.8). Tito pacienti by měli dávat zvýšený pozor 4.8 Nežádoucí účinky Farmakologické působení bikalutamidu může vyvolávat určité nežádoucí účinky, mezi které patří: Klasifikace postižení podle orgánového systému Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 <1/10) to Méně časté ( 1/1000 to <1/100) Vzácné ( 1/10,00 0 to <1/1000) Velmi vzácné (<1/10,000) Celkové a reakce v místě aplikace reprodukčního systému a prsu Návaly horka Gynekomasti e a citlivost prsů. Tyto obtíže lze omezit současně provedenou kastrací. Většina pacientů užívajících bikalutamid 150 mg v monoterapi i udává gynekomastii anebo bolestivost prsů. Jako závažné byly tyto NÚ v klinických studiích hodnoceny u zhruba 5% pacientů. Gynekomasti e může přetrvávat i po ukončení léčby, Astenie. 4/11
kůže a podkožní tkáně obzvláště u pacientů s déletrvající terapií bikalutamide m Svědění Suchá kůže Gastrointestinální Průjem Nauzea Zvracení jater a žlučových cest Jaterní změny (zvýšené hladiny transamináz, bilirubinemie, cholestáza a žloutenka), hepatomegali e. Tyto jsou jen zřídka závažné, obvykle jsou přechodné, upraví se nebo se zlepší spontánně při pokračující léčbě nebo jejím přerušení. (viz bod 4.4) Selhání jater se vzácně objevilo u pacientů léčených bikalutamidem. Nebyla však s jistotou prokázána příčinná souvislost. Nicméně se doporučuje opakovaná kontrola jaterních funkcí v průběhu léčby (viz bod 4.4) Respirační, hrudní a mediastinální Intersticiální pneumonitida ledvin močových cest imunitního systému a Haematurie Hypersenzitivní reakce včetně angioneurotickéh o edému a 5/11
kopřivky Psychiatrické Deprese V klinických studiích se při léčbě bikalutamidem samotným nebo v kombinaci s/bez analogů LHRH vyskytly ještě následující nežádoucí účinky (Tabulka 1b): Klasifikace postižení podle orgánového systému Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 <1/10) to Méně ( 1/1000 <1/100) časté to Vzácné ( 1/10,00 0 to <1/1000) Velmi vzácné (<1/10,000) reprodukčního systému a prsu Snížené libido, erekce, impotence Celkové a reakce v místě aplikace kůže a podkožní tkáně Gastrointestinální nervového systému metabolismu a výživy Otoky, nespecifické bolesti, bolesti v oblasti pánve, zimnice Vyrážka, pocení, hirsutismus Zácpa Závratě, nespavost Přibývání na váze, diabetes mellitus Bolesti břicha, na hrudi,,hlavy, zad,krku, Alopecie Sucho v ústech, dyspepsie flatulence Somnolence Nechutenství, Hyperglykemie, Váhový úbytek krve a lymfatického systému Anemie Trombocytopenie ledvin močových cest a Nykturie 6/11
Respirační, hrudní a mediastinální Dyspnoe Srdeční Srdeční selhání, angina pectoris, vedení včetně prodloužení intervalu PR a QT, arytmie a nespecifické změny na EKG 4.9 Předávkování Dosud nebyl hlášen žádný případ předávkování. Vzhledem k tomu, že bikalutamid patří k anilidovým sloučeninám, existuje teoretické riziko vzniku methemoglobinemie. Methemoglobinemie byla pozorována při předávkování u pokusných zvířat. V případě vzniku methemoglobinemie v důsledku akutního předávkování bikalutamidem by pacient mohl být cyanotický. Neexistuje žádné specifické antidotum, léčba případného předávkování by měla být symptomatická. Dialýza nemusí být účinná vzhledem k tomu, že bikalutamid vykazuje vysokou míru vazby na bílkoviny a v moči se jako volný a nezměněný nenachází. Je indikována celková podpůrná léčba s častou kontrolou základních životních funkcí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antagonisté hormonů a přébuzná léčiva, antiandrogeny. ATC skupina: L02BB03 Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen, který nemá žádnou další endokrinní aktivitu. Váže se na androgenní receptory, bez schopnosti aktivovat expresi genů, a tím inhibuje androgenní stimulaci. Výsledkem inhibice je regrese nádorů prostaty. Přerušení léčby bikalutamidem může u některých pacientů vést ke vzniku syndromu z vysazení antiandrogenu. Bikalutamid je racemát jehož antiandrogenní účinek je téměř výlučně spojen s jeho (R)- enantiomerem. 7/11
Bikalutamid 150 mg byl hodnocen v léčbě pacientů s lokalizovaným (T1-T2, N0 nebo NX, M0) nebo lokálně pokročilým (T3-T4, jakékoliv N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastazujícím karcinomem. V rámci hodnocení byla provedena sdružená analýza 3 placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studií, provedených celkem s 8113 pacienty, u kterých byl bikalutamid podáván jako okamžitá hormonální léčba nebo jako adjuvantní léčba po radikální prostatektomii nebo radioterapii (primární megavoltážní ozařování zevním zdrojem). Medián sledování pacientů ve studiích byl 7,4 roku. Při léčbě bikalutamidem vykazovalo progresi onemocnění 27,4% pacientů ve srovnání s 30,7% v případě pacientů léčených placebem. Snížení rizika progrese onemocnění bylo prokazatelné napříč všemi podskupinami pacientů s tím, že největší prospěch z léčby vykazovali pacienti s nejvyšším rizikem progrese onemocnění. Proto se mohou lékaři rozhodnout, že optimální léčebná strategie pro pacienta s nízkým rizikem progrese, především při adjuvantní léčbě po radikální prostatektomii, může spočívat v odložení hormonální terapie až doby, dokud se neobjeví příznaky progrese choroby. Při sledování s mediánem 7,4 roku nebyl pozorován rozdíl v celkovém přežití s mortalitou 22,9% (HR=0.99; 95% CI 0.91 to1.09). Některé trendy však byly zjevné při analýze podskupin. Přehled výsledků hodnocení přežití bez progrese onemocnění (PFS) a celkové doby přežití (OS) jsou shrnuty v následujících tabulkách č.2a, 2b. Tabulka č.2a Přehled hodnocení přežití bez progrese onemocnění u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním podle podskupin léčby Analyzovaná popupalce Počet progresí (%) při léčbě bikalutamidem Počet progresí (%) při léčbě placebem Index rizika progrese (95% CI) Pouze sledování 193/335 (57,6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49-0,73) Radioterapie 66/161 (41,0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40-0,78) Radikální prostatektomie 179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61-0,91) Tabulka č.2b Přehled hodnocení celkového přežití u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním podle podskupin léčby Analyzovaná popupalce Počet úmrtí (%) při léčbě bikalutamidem Počet úmrtí (%) při léčbě placebem Index rizika úmrtí (95% CI) Pouze sledování 164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66-1,01) Radioterapie 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44-0,95) Radikální prostatektomie 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85-1,39) 8/11
U pacientů s lokalizovaným onemocněním, léčených samotným bikalutamidem, nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v době přežití bez progrese onemocnění. Navíc zde byl naznačena možnost negativního dopadu na celkovou dobu přežití (HR=1,16; 95% CI 0,99-1,37) U této skupiny pacientů, ve světle uvedených výsledků, není poměr hodnocení přínosu a rizika léčby příznivý. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Bikalutamid se po perorálním podání dobře vstřebává. Nebyl zjištěn žádný klinicky významný vliv potravy na biologickou dostupnost bikalutamidu. (S)-enantiomer bikalutamidu je vylučován rychle ve srovnání s jeho (R)-enantiomerem. Poločas plazmatické eliminace (R)-enantiomeru iní přibližně 1 týden. Při déletrvajícím podávání bikalutamidu je vrcholová plasmatická koncentrace antiandrogenně působícího (R)-enantiomeru přibližně desetinásobná ve srovnání s koncentrací po jednorázovém podání 50 mg bikalutamidu. Dávkování bikalutamidu 150mg denně navodí ustálenou koncentraci (R)-enantiomeru v hodnotě 22 µg/ml, přičemž ustáleného stavu je s ohledem na plasmatický poločas (R)- enantiomeru dosaženo zhruba po 1 měsíci léčby. Farmakokinetika (R)-enantiomeru není ovlivněna věkem, poškozením ledvin ani mírným či středně těžkým poškozením jater. Bylo prokázáno, že u pacientů s těžkým poškozením jater je vylučování (R)-enantiomeru z plasmy zpomaleno.. Bikalutamid se z velké míry váže na bílkoviny: (racemát z 96 %, (R)-enantiomer z více než 99 %) a je cestou oxidace a glukuronidace rozsáhle metabolizován: Jeho metabolity jsou přibližně stejným dílem vylučovány ledvinami a žlučí. V semeni mužů, kteří užívali bikalutamid v dávce 150mg, byla zjištěna průměrná koncentrace (R)-enantiomeru v hodnotě 4,9 g/ml. Množství bikalutamidu, která se případně může při pohlavním styku přenést na ženu, je malé a pohybuje se okolo 0,3 g/kg, což je menší než množství nezbytné pro vyvolání změn u potomků laboratorních zvířat. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bikalutamid působí jak u experimentálních zvířat, tak u lidí jako čistý a účinný antagonista androgenních receptorů. Hlavním druhotným farmakologickým účinkem je indukce CYP450 dependentních jaterních oxidáz se smíšenou funkcí. Avšak enzymatická indukce zjištěná u zvířat, nebyla u lidí prokázána.. Změny v cílových orgánech u zvířat jsou zjevně spojeny s primárním a sekundárním farmakologickým účinkem bikalutamidu. K těmto změnám patří 9/11
involuce androgen-dependentních tkání, folikulární adenomy štítné žlázy, hyperplazie, neoplazie nebo karcinom jaterních a Leydigových buněk, pohlavní diferenciace u samčího potomstva anebo reverzibilní samčí fertility. Žádný z těchto účinků zjištěných v rámci preklinického hodnocení nemá prokazatelně vztah ke klinické léčbě pacientů s pokročilým karcinomem prostaty. Atrofie semenotvorných kanálků patří k očekávaným účinkům antiandorgenů a byla pozorována u všech zkoumaných živočišných druhů. Ve studii hodnotící toxicitu bikalutamidu došlo k úplnému zotavení testikulární atrofie, vyvolané u pokusných potkanů 12 měsíčním podáváním bikalutamidu, po 24 týdnech od ukončení léčby. V reprodukčních studiích bylo funkční zotavení patrné již 7 týdnů po ukončení 11 týdenního podávání. Období snížené plodnosti či úplné neplodnosti lze předpokládat při léčbě bikalutamidem i u mužů. Preklinické genotoxické studie neprokázaly žádné riziko mutací vyvolaných bikalutamidem. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Monohydrát laktózy, Povidon 25 Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety: Potahová soustava Opadry OY-S-9622 bílá: Hypromelóza (E464) Kysličník titaničitý (E171) Propylenglycol) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 30 měsíců 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 10/11
6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PVDC/Al blistr,,krabička, Velikost balení: 28 a 30 potahovaných tablet v jedné krabičce. Na trhu nemusí být dostupné všechny velikostní typy balení. 6.6. Zvláštní opatření pro zacházení s přípravkem a pro jeho likvidaci Žádné zvláštní požadavky. Nevyužité množství přípravku a odpadový materiál by měly být zlikvidovány v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ONCOGENERIKA Sp. z.o.o 5/7 Krzywickiego Street 02-078 Warsaw, Polsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/570/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 17.12.2008 10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU 13.4.2011 11/11