Přírodovědecká fakulta Univerzity Karlovy Katedra antropologie a genetiky člověka

Přírodovědecká fakulta Univerzity Karlovy Katedra antropologie a genetiky člověka Bc. Karolina Paynová Vztah míry dilatace plicnice k míře periferní plicní cévní remodelace u pacientů s chronickou tromboembolickou plicní hypertenzí. The relation between the measurement of pulmonary artery dilation and the measurement of peripheral pulmonary vascular remodeling for patients with CTEPH. Diplomová práce Vedoucí práce: doc. MUDr. Pavel Jansa, Ph.D. Praha 2013

Prohlášení Ve Svobodě nad Úpou, 5. 6. 2013 Prohlašuji, že jsem závěrečnou práci zpracovala samostatně a že jsem uvedla všechny použité informační zdroje a literaturu. Tato práce, ani její podstatná část, nebyla předložena k získání jiného nebo stejného akademického titulu. Karolina Paynová 2

Poděkování Touto cestou děkuji mému školiteli doc. MUDr. Pavlovi Jansovi, Ph.D. za odborné vedení během mé diplomové práce a za cenné připomínky, které získal během své klinické praxe. Děkuji pracovníkům Institutu biostatistiky a analýz v Brně, kteří nám pomohli se zpracováním dodaných dat. Děkuji svým rodičům, bez jejichž vydatné pomoci v péči o mého tříletého syna bych tuto práci nikdy nebyla schopna dokončit. 3

Obsah Seznam použitých zkratek 6 Abstrakt..... 8 1. Úvod 10 2. Cíl práce. 11 3. Literární přehled... 12 3.1. Fyziologie plicní cirkulace.. 12 3.2. Hemodynamické parametry plicní cirkulace 13 3.3. Regulace plicního oběhu. 14 3.4. Klasifikace plicní hypertenze. 15 3.5. Patofyziologie CTEPH 17 3.6. Rozdělení CTEPH dle lokalizace cévního postižení 18 3.6.1. Proximální postižení plicní cirkulace 19 (centrální) 3.6.2. Mikrovaskulární postižení plicní cirkulace.. (periferní, distální) 3.7. Rizikové faktory... 22 3.7.1. Laboratorní faktory... 22 3.7.2. Klinické faktory..... 24 3.7.3. Genetické faktory... 25 3.8. Epidemiologie CTEPH 25 3.8.1. Prognóza.. 27 3.9. Klinický obraz pacientů s CTEPH.... 28 3.9.1. Symptomatologie 28 3.9.2. Diagnostika CTEPH... 29 3.9.2.1. Nejvýznamnější diagnostické metody při stanovení CTEPH. 29 3.10. Terapie... 33 3.10.1. Plicní endarterektomie. 33 3.10.2. Farmakoterapie. 35 3.10.2.1. Konvenční farmakoterapie.. 36 3.10.2.2. Specifická farmakoterapie... 36 19 4

4. Stanovené hypotézy... 37 5. Soubor nemocných.... 38 6. Metodika.... 40 6.1. Echokardiografie. 40 6.2. Ventilačně perfúzní scintigrafie plic.. 40 6.3. CT angiografie. 40 6.4. Pravostranná srdeční katetrizace a angiografie plic. 41 6.5. Statistická analýza 41 7. Výsledky..... 44 7.1. Hemodynamické parametry a průměr plicnice 44 7.2. Vztah mezi dilatací plicnice a poklesem tlaku.. 47 v plicnici po PEA 7.3. Vztah mezi mírou dilatace plicnice a přežíváním. 48 po PEA 8. Diskuze... 50 9. Závěr 53 Citované zdroje.. 54 Obrazová příloha.. 59 5

Seznam použitých zkratek AB0 systém krevních skupin AB0 ABP arteriální krevní tlak AIM akutní inferkt myokardu APA antifosfolipidové protilátky APS antifosfolipidový syndrom ASD defekt septa síní ATIII antitrombin III AV atrioventrikulární zkrat BMI body mass index BMPR 2 bone morphogenetic protein typ 2 BNP natriuretický peptid typu B CF cystická fybróza CHD-PAH plicní arteriální hypertenze asociovaná s vrozenou srdeční vadou CHOPN chronická obstrukční plicní nemoc CI srdeční index CO srdeční výdej, oxid uhelnatý CT počítačová tomografie CTD-PAH plicní arteriální hypertenze asociovaná se systémovým onemocněním pojiva CTEPH chronická tromboembolická plicní hypertenze EDHF ednotelial derived hyperpolarising factor. EFLK ejekční frakce levé komory ET-1 endotelin 1 FV koagulační faktor V (FII, VII, ) HIV human immunodeficiency virus HPV hypoventilační vazokonstrikce HR hazard ratio, poměr rizik ICHDK ischemická choroba dolních končetin INR international normalized ratio IPAH idiopatická plicní arteriální hypertenze LDL low density lipoprotein Lp lipoprotein p mmhg milimetry rtuťového sloupce NO oxid dusný NT-proBNP N-terminální fragment natriuretického propeptidu typu B NYHA NewYork Heart Association PADP diastolický tlak v plicnici PAH plicní arteriální hypertenze PAI-1 inhibitor plazminogenu 1 PAMP střední tlak v plicnici PVR plicní vaskulární rezistence PASP systolický tlak v plicnici PCWP tlak v zaklínění pco 2 parciální tlak oxidu uhličitého PE plicní embolie PEA plicní endarterektomie 6

po 2 PPH RAP 6MWT SaO 2 SLE SvO 2 TEN VFN WU VVV vwf WHO parciální tlak kyslíku primární plicní hypertenze tlak v pravé síni test šestiminutovou chůzí saturace tepenné krve kyslíkem systémový lupus erytematodes saturace žilní krve kyslíkem tromboembolická nemoc Všeobecná fakultní nemocnice Woodovy jednotky(mmhg/l/min) vrozené vývojové vady von Willebrantův faktor World Health Organization(Světová zdravotnická organizace) 7

Abstrakt Chronická tromboembolická plicní hypertenze (CTEPH) je chronickým důsledkem akutní plicní embolie. Projevuje se nárůstem tlaku v malém oběhu. Tento stav, pokud není léčen, může vést k pravostrannému srdečnímu selhání. Léčbou volby CTEPH je chirurgická endarterektomie plicnice, která spočívá v odstranění organizovaného fibrotizovaného trombu s částí cévní stěny plicnice. Předpokladem úspěchu operačního výkonu je selekce vhodných pacientů, především s centrálně uloženým postižením a absencí periferních remodelačních změn. Právě periferní remodelační změny jsou současnými diagnostickými metodami obtížně odhalitelné. Ze sledování pacientů s hypertenzními aneurysmaty plicnice je známo, že mají relativně dobrou životní prognózu a dilatace plicnice je projevem letitého pozvolného rozvoje onemocnění. Také periferní cévní remodelace u CTEPH je typická pro léta probíhající onemocnění. Proto by míra dilatace plicnice u CTEPH mohla korelovat s periferní remodelací. V naší práci jsme potvrdili, že pacienti s CTEPH s významnější dilatací plicnice mají delší anamnézu obtíží, těžší plicní hypertenzi a vyšší plicní cévní rezistenci. Neprokázali jsme korelaci mezi velikostí dilatace plicnice a poklesem systolického tlaku v plicnici, resp. přítomností reziduální plicní hypertenze 6 měsíců po PEA. Rovněž jsme neprokázali rozdílné přežívání po PEA u nemocných s různě dilatovanou plicnicí předoperačně. Klíčová slova: chronická tromboembolická plicní hypertenze, dilatace plicnice, periferní cévní remodelace, reziduální plicní hypertenze, plicní endarterektomie 8

Abstract Chronic tromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) is believed to result from acute pulmonary embole. It manifests itself in the growth of blood pressure in pulmonary circulation. This condition, if not treated, can lead to the failure of right heart. The treatment of CTEPH is the surgical pulmonary endarterectomy, which consists in enucleation of organized fibrotic thrombus with the part of the vascular arterial wall. The prerequisite for the successful surgery is the selection of suitable candidates, mostly the patients with the central location of disability and the absence of the peripheral vascular remodelation. The peripheral vascular remodelation is difficult to recognize by contemporary diagnostic methods. A recent study has shown that patients with hypertensive aneurysm of the pulmonary artery have the good life prognosis and the dilation of the pulmonary artery is the manifestation of the long lasting disease. Peripheral vascular remodelation of CTEPH is also typical for the long lasting disease. Therefore, the measurement of dilatation of the pulmonary artery in patients with CTEPH could correlate with the peripheral remodelation. In this thesis we have confirmed that patients with CTEPH with more servus dilation of pulmonary artery have longer anamnesis of problems, more severe pulmonary hypertension and higher pulmonary vascular resistance. We have not proved the correlation between the diameter of dilation of pulmonary artery and the decrease of the systolic pulmonary artery pressure, in fact, the presence of residual pulmonary hypertension within six months after PEA. We also have not proved the different survival rate after PEA in patients with the different dilation extent of pulmonary artery before operation. Key words: chronic tromboembolic pulmonary hypertension, pulmonary artery dilation, pulmonary vascular remodeling, residual pulmonary hypertension, pulmonary endarterectomy surgery 9

1. Úvod Chronická tromboembolická plicní hypertenze je nejčastější příčinou uzávěru plicních cév a jedním z nejčastějších důvodů vzniku plicní hypertenze. Až v 50 % případů bývá důsledkem plicní embolie. U 35 % až 45 % pacientů je zaznamenána anamnéza hluboké žilní trombózy. Incidence tohoto onemocnění u pacientů po plicní embolii byla dříve odhadována na pouhých 0,1 až 0,5%. V současné době, díky dokonalejším diagnostickým metodám, je odhad daleko vyšší, kolem 4%. CTEPH je jediná vyléčitelná varianta plicní hypertenze. Operabilních pacientů s touto formou PH je 70%, řešením je provedení plicní endarterektomie. Nemocní dlouhodobě sledovaní po PEA přežívají v 75 % šest let, přes 90 % uvádí dušnost I. II. stupně dle NYHA a více než 60 % dříve invalidních pacientů se vrací zpět do práce (Rousková et al., 2013). Diagnostika tohoto onemocnění je poměrně složitá, stanovení optimální léčebné strategie vyžaduje multidisciplinární přístup kardiologa, radiologa, anesteziologa a kardiochirurga. Z tohoto důvodu je velkou výhodou, soustředí-li se takto postižení lidé do jednoho centra, kde je jim poskytnut veškerý diagnostický i léčebný servis. Program endarterektomie plicnice byl v České republice zaveden v roce 2004 v Kardiocentru Všeobecné fakultní nemocnice v Praze, kde se rovněž soustředí péče o nemocné s plicní arteriální hypertenzí v ČR. Ročně zde je odoperováno 30 až 40 pacientů z celé České republiky i ze Slovenska. Z evropských zkušeností vyplývá, že stačí jedno centrum provádějící endarterektomie plicnice na 10 milionů obyvatel. Celkem existuje v Evropě pět center plicní hypertenze, kde je zároveň prováděna tato unikátní operace a to včetně jediného centra v České republice. 10

2. Cíl práce Pacienti po provedené PEA užívají doživotní antikoagulační léčbu, jejich kvalita života se výrazně zlepší, ve většině případů žijí normální, plnohodnotný život bez omezení. Předpokladem úspěchu operačního výkonu je výběr pacientů s centrálně uloženým postižením a minimem periferních remodelačních změn. I nadále 10 % až 30 % pacientů po výkonu má trvale vyšší tlak v plicním řečišti- hovoříme o reziduální plicní hypertenzi. Stupeň hypertenze je přičítán míře periferního postižení cév, které, na rozdíl od centrálně uložených lézí, nejsou chirurgicky dosažitelné. Diagnostika míry periferního postižení je komplikována omezením vyšetřovacích metod v dnešní době dostupných. Postrádáme spolehlivou diagnostickou metodu k odlišení podílu centrální trombotické obstrukce plicních cév odstranitelné chirurgicky a periferní remodelace plicních arteriol, která je chirurgicky neovlivnitelná. Cílem mé práce bylo potvrdit nebo vyvrátit hypotézu, že existuje korelace mezi šířkou arteria pulmonalis a mírou reziduální plicní hypertenze u pacientů po provedené PEA. V případě pozitivních výsledků a prokázané korelaci by míra dilatované plicnice mohla sloužit k usnadnění stanovení podílu mikrovaskulárního postižení u nemocných s CTEPH a zároveň i jako jedno z indikačních kriterií k provedení PEA. 11

3. Literární přehled 3.1. Fyziologie plicní cirkulace Plíce mají z hlediska krevního oběhu zvláštní postavení, neboť prostřednictvím krve zásobují celý organismus kyslíkem. Na rozdíl od ostatních orgánů plíce přijímají téměř celý srdeční výdej. Aby se periferní cévy v plicích mohly účastnit výměny plynů, jsou tenkostěnné. Jsou obklopeny stlačitelným vzduchem, který jim neposkytuje oporu vůči intravaskulárnímu tlaku. Z tohoto důvodu je velmi důležité, aby byl v plicním oběhu udržován stále nízký intravaskulární tlak. Nízký odpor v plicních cévách, který umožňuje, aby jimi protekl celý srdeční výdej, je způsoben jednak odlišnou morfologickou stavbou plicních cév, na rozdíl od cév systémových, a jednak neexistencí bazálního tonu, který je charakteristický pro cévy velkého oběhu. Plicní tepny kopírují svým větvením bronchiální strom. Stěna cév prekapilární části plicního oběhu se stavbou liší od systémových prekapilárních cév při podobném vnějším průměru je podstatně tenčí. U dospělého jedince rozlišujeme čtyři typy plicních tepen: elastické tepny, muskulární tepny, arterioly a kapiláry. Muskulární tepny a arterioly se také nazývají rezistenční tepny pro svoji schopnost vazokonstrikce. U větších plicních tepen je tvořena stěna jednou tenkou vrstvou hladké svaloviny sevřenou mezi adventicií na vnější straně a subendoteliální elastickou laminou na straně vnitřní. S postupem cévy do periferie se svalovina stává neúplnou, neobklopuje již celý obvod cévy. Blíže kapilárám i tato částečná muskularizace mizí a nejméně 90 % prekapilárních plicních arteriol zdravého člověka nemá hladkou svalovinu vůbec, pouze v pojivu tvořícím cévní stěnu jsou volně roztroušeny intermediární buňky a pericyty schopné určité míry kontrakce. Kapiláry jsou tvořeny jednou vrstvou. Díky této struktuře je plicní řečiště velmi poddajné a má nízký hemodynamický odpor. Vedle cév plicního oběhu existuje v plicích i bronchiální oběh zajišťující krevní zásobení pro dýchací cesty a velké cévy. Tvoří přibližně 1 až 2 % celkového srdečního výdeje. Odkysličená krev z plicní tkáně se vlévá do levé síně. Z tohoto důvodu je výdej levého srdečního oddílu větší, než oddílu pravého, rozdíl je však nepatrný (Hampl, Herget 2003). Následkem výše zmíněných odlišností od systémového řečiště jsou rozdílné i mechanismy patologických stavů v plicním okruhu. 12

3.2. Hemodynamické parametry plicní cirkulace Jak již bylo řečeno, plicní řečiště je schopno přijmout celý srdeční výdej krve činící 4 až 8 l/min. Průtok srdečního výdeje plícemi zajišťuje tlak v plicnici, jehož střední hodnota se rovná součtu tlaku v levé síni a tlakového transpulmonálního gradientu (tlakový spád přes plicní cévní řečiště). Tlak v zaklínění větve plicnice odráží tlak v levé síni. Během pravostranné srdeční katetrizace se zavádí speciální Swan - Ganzův katetr periferní žilou do pravé síně, komory a dále přes arteria pulmonalis do tak malé periferní větve plicnice, že se v ní katetr zaklíní. Tlak, který působí na konec katetru v zaklínění, odráží zpětně tlak ve velkých žilách a je o 2 až 3 mmhg vyšší než v levé síni. Plicní cévní rezistence (cévní odpor) je poměr trans-pulmonálního tlakového gradientu a srdečního výdeje. Jedná se o analogii k Ohmovu zákonu, kdy platí: R = U/I, takže odpor (cévní rezistenci) vypočítáme, vydělíme-li napětí (tlakový rozdíl v mmhg) proudem (středním průtokem v litrech/min.). Cévní rezistence se udává v jednotkách WU (Woodových jednotkách, mmhg/l/min, dle anglického kardiologa Paula Wooda), nebo v jednotkách dyn.s/cm 5 po vynásobení WU x 80 (www.plicníhypertenze.cz). Cévní rezistence je dána především velikostí plochy průřezu rezistenčních cév (muskulární arterie a arterioly). Za fyziologických podmínek, tj. u zdravého jedince, jsou její hodnoty nízké (do 3 WU), což je příčina nízkého tlaku v plicním řečišti a udržení nízkého tlakového gradientu mezi plicními žilami a levým srdečním oddílem. Tab. 3.1. Vybrané parametry hemodynamiky Zkratka: Rozměr: Norma: Arteriální krevní tlak (ABP) - systolický TK S, SAP mmhg 100-140 - diastolický TKd, DAP mmhg 60-90 - střední MAP mmhg 70-105 Srdeční frekvence TF, HR 1/min 60-90 Tepový (systolický) objem (CO/HR) TO, SV ml 50-100 (>70) Tepový index (SV/BSA) TI, SVI ml/m 2 35-50 (>35) 13

Centrální žilní tlak CŽT, CVP mmhg 2-8 Střední tlak v pravé síni RAP mmhg 2-8 Tlak v pravé komoře RVP mmh 20-25/2-8 Tlak v a. pulmonalis (systolický a diastolický) PAP mmhg 16-25/8-12 Tlak v a. pulmonalis (střední) PAMP mmhg 9-16(20) Střední plicnicový kapilární tlak v zaklínění PAOP, PCWP mmhg (5)8-12(15) Minutový srdeční výdej MV, CO l/min (3,5)4-6(7,5) Srdeční index SI, CI l/min/m 2 2,5-3,5 Systémová vaskulární rezistence 80 x (MAP-CVP)/CO SCR, SVR dyn.s/cm 5 800-1200 (1600) SVR indexovaná na tělesný povrch SVRI dyn.s/cm 5 /m 2 1400-1800 Plicní vaskulární rezistence 80 x (PAMP-PCWP)/CO PCR, PVR dyn.s/cm 5 (80)120-240 PVR indexovaná na tělesný povrch PVRI dyn.s/cm 5 /m 2 45-290 Pozn.: 1 kpa = 0,133 mmhg = 10,2 cmh2o; 1 mmhg = torr = 7,5 kpa = 1,36 cmh2o; BSA = H 0,425 x V 0,725 x 0,007184 [m22], kde H = hmotnost v kg a V = výška v cm. (www.lf2.cuni.cz) 3.3. Regulace plicního oběhu Malý oběh se liší způsobem regulace od velkého. V plicním oběhu chybí, oproti velkému oběhu, meziorgánová distribuce. Přednostně jsou perfundovány dobře ventilované alveoly oproti alveolům s nedostatečnou ventilací. Ventilace je centrálně regulována, na rozdíl od perfuze, kde převládají především lokální mechanismy. Hlavním regulačním mechanismem je hypoxická plicní vazokonstrikce (HPV), která není vyvolaná centrálním nervovým systémem, ale pouze hypoxií. Ostatní orgány, kromě plic, které jsou více ovládány autonomním nervstvem, reagují na hypoxii většinou opačným způsobem, vazodilatací, kterou kompenzují menší nabídku kyslíku tkáním. Na lokální regulaci plicních cév se podílejí krevní plyny (po2, pco2) a humorální mediátory produkované cévním endotelem. Obecně platí, že cévní endotel je největším sekrečním orgánem v těle. Jeho plocha o rozloze 700 m 2 váží 1,5 kg(www.pfyziollfup.upol.cz). Cévní endotel, zvlášť plicní cévní endotel, má vysoké antitrombogenní vlastnosti. Secernuje mnohé vazodilatátory (NO, prostacyklin, EDHF) i 14

vazokonstriktory (angiotensin II, endotelin 1, prostaglandin A 2, histamin, serotonin, tromboxan). Z toho vyplývají dalekosáhlé důsledky na celkovou regulaci cévní hemodynamiky, a vlivem určitých patologických procesů i na funkce při jeho aberaci. (Lindner, Jansa 2009) Účinnost HPV klesá s nárůstem hypoventilované části. Je-li však hypoxická většina plicní tkáně, není výsledkem efektivnější regulace průtoku z méně ventilovaných oblastí do oblastí více ventilovaných, nýbrž generalizovaný vzestup tlaku v plicních arteriích a jejich vazokonstrikce (Hampl, Herget 2003). 3.4. Klasifikace plicní hypertenze Plicní hypertenze je charakterizována středním tlakem v plicnici 25 mmhg a více. Konvenčně dělíme plicní hypertenzi podle lokalizace na prekapilární (zvýšený tlak v plicnici, normální v zaklínění), postkapilární (zvýšený tlak v plicnici i v zaklínění) a hyperkinetickou (při vysokém minutovém výdeji), podle stupně závažnosti (lehká, středně těžká, těžká), nebo podle doporučení WHO PH třídíme dle diagnózy. (Jansa et al., 2011) Tab. 3.2. Patofyziologická klasifikace PH prekapilární plicní hypertenze postkapilární plicní hypertenze hypoxická restriktivní obstrukční zvýšený tlak v LK zvýšený tlak v LS CHOPN, CF, výšková hypoxie, hypoventilační syndromy stavy po plicních resekcích, intersticiální plicní procesy, pneumokoniózy, ageneze plicních tepen PE, trombóza in situ, PPH dysfunkce LK, konstriktivní perikarditida mitrální vady, trombus, tumor v LS, cor triatriatum 15

obstrukce, nebo komprese plicních žil mediastinální fibróza, lymfadenomegalie, nádor, vrozená nebo získaná zúžení plicních cév hyperkinetická plicní hypertenze vrozené nebo získané pravolevé zkraty vysoký minutový srdeční výdej otevř. Botallova dučej, defekty komorového nebo síňového septa horečka, anemie, hypertyreóza, AV zkraty, beri-beri, morbus Paget Z diagnostického hlediska klasifikujeme plicní hypertenzi (Rosenkranz et al, 2011): 1. Plicní arteriální hypertenze 1.1. Idiopatická 1.2. Hereditární (BMPR 2 mutace, mutace endotelinu) 1.3. Indukovaná abúzem drog a jiných toxických látek 1.4. Asociovaná Plicní hypertenze se systémovými onemocněními pojiva Plicní hypertenze s HIV infekcí Plicní hypertenze s portální hypertenzí Plicní hypertenze s VVV srdce Plicní hypertenze se schistosomózou Plicní hypertenze s chronickými hemolýzami 1.5. Perzistující hypertenze novorozenců 1. Plicní venookluzívní nemoc, plicní kapilární hemangiomatóza 2. Plicní hypertenze při postižení levého srdce 2.1. Systolická dysfunkce 2.2. Diastolická dysfunkce 2.3. Postižení chlopní 3. Plicní hypertenze při plicních onemocněních nebo při hypoxemii 3.1. Chronická obstrukční plicní nemoc 3.2. Intersticiální plicní procesy 3.3. Plicní onemocnění s kombinovanou ventilační poruchou 3.4. Obstrukční spánková apnoe 3.5. Chronická alveolární hypoventilace 3.6. Chronická výšková hypoxie 3.7. Vývojové abnormality 16

4. Chronická tromboembolická plicní hypertenze 5. Plicní hypertenze z neznámých příčin nebo s multifaktoriálním mechanismem vzniku 5.1. Hematologická onemocnění: myeloproliferativní onemocnění, splenektomie 5.2. Sarkoidóza, histiocytóza X, lymfangioleiomyomatóza, neurofibromatóza,vaskulitidy 5.3. Metabolické poruchy: glykogenózy, Gaucherova choroba, tyreopatie 5.4. Ostatní: nádorové obstrukce, fibrotizující mediastinitis, chronické renální selhání 3.5. Patofyziologie CTEPH Společnou charakteristikou všech typů prekapilární plicní hypertenze je změna struktury periferních plicních cév. Hladký sval v medii periferních plicních cév hypertrofuje a proliferuje, hovoříme o jeho muskularizaci. Za normálního stavu jsou v těchto cévách pouze ojediněle svalová vlákna. Při vzniku hypertenze se svalová vlákna dotvoří do souvislého prstence, který obkrouží medii. Tento jev má některé hemodynamické důsledky-zúží se lumen periferních plicních cév, které se tak stanou málo poddajné a oblast, kde dochází k vazokonstrikci, se posune do periferie k cévám s menším průřezem, kde při vzniku vazokonstrikce dochází k ještě většímu zmenšení průsvitu cév. Při plicní hypertenzi se zvyšuje metabolický obrat pojivových bílkovin a dochází k tvorbě nových pojivových vláken, fybrotizaci. Typickým důsledkem fibrózy, která postihuje adventicii i medii, je snížená poddajnost plicních cév (Hampl, Herget 2003). Snížení cévní poddajnosti vede ke zvýšenému tlaku v plicnici a ke zvýšenému smykovému napětí v cévách, v konečné fázi k hypertrofii pravého srdečního oddílu a k periferní cévní remodelaci. Kromě hemodynamických změn se na vzniku PH podílí i změněná sekrece cévního endotelu, jehož význam při regulaci cévního tonu byl již popsán výše. Spouštěcím mechanismem kaskády procesů vedoucích k rozvoji CTEPH je u 40 50 % pacientů diagnostikovaná akutní plicní embolie (Hoeper 2006). U části pacientů ze zbylých 50 60 % se domníváme, že PE proběhla skrytě a nebyla diagnostikována. 35 % až 45 % pacientů má zaznamenáno v anamnéze hlubokou žilní trombózu. Je jisté, že se do určité míry na vzniku onemocnění mohou podílet i genetické faktory, zvažována je mutace genu BMPR2 (Machado2001) Po prokázané plicní embolizaci je třeba rozlišit dva patofyziologické procesy vedoucí ke vzniku CTEPH. Jednak působí faktory, které brání úplné rekanalizaci embolizované cévy při porušené fibrinolýze, a dále faktory, které jsou zapojeny do přestavby malých plicních 17

cév. Zde je patrně příčinou vysoké smykové napětí v cévách, které stimuluje produkci mediátorů ovlivňujících remodelaci cévní stěny. Tab.č. 3.3. Patofyziologických procesů CTEPH Plicní embolie, obstrukce plicních cév Organizace trombů Zvýšení smykového napětí v neembolizovaných oblastech Remodelace plicních cév v neembolizov aných oblastech Progredující plicní hypertenze Pravostranné srdeční selhání 3.6. Rozdělení CTEPH dle lokalizace cévního postižení Dle lokalizace cévního postižení lze postižení plicních cév při CTEPH rozdělit na postižení proximální, centrální a na postižení distální, neboli postižení periferní. Jamieson (2000) rozdělil plicní arterie dle operačního přístupu do čtyř kategorií. Podle tohoto dělení je I., II. a III. kategorie operabilní, IV. kategorii již operovat nelze, protože při ní jsou postiženy nejperifernější arterie plic a trombotické změny v tomto případě vznikají sekundárně. Tab.č. 3.4. Pooperační klasifikace dle lokalizace poškozených cév u pacientů po PEA Typ I. 34 % charakteristický obstrukcí hlavních kmenů plicních tepen Typ II. 49 % u nemocných s CTEPH se vyskytuje nejčastěji. Jsou zde postiženy lobární, segmentární větve, dochází k proliferaci intimy, vzniku stenóz, jejichž příčinou jsou vzniklé pruhy, stenózy a membrány. Postižení se vyskytuje u proximálních segmentárních větví. Typ III. 12 % týká se postižení distálních segmentárních a subsegmentárních větví, pro chirurga nejhůře dosažitelných. Typ IV. 1 2 % mikrovaskulární postižení je inoperativní, postihuje malé, periferní arterie. (Galie, Kim 2006) 18

3.6.1. Proximální postižení plicní cirkulace (centrální) Proximální postižení plicní cirkulace je varianta tromboembolické plicní nemoci, která je chirurgicky léčitelná. Postihuje hlavní kmeny plicnice truncus pulmonalis, arteria pulmonalis dextra, arteria pulmonalis sinistra a jejich další větvení až po subsegmentální arterie, ve kterých lze ještě provést endarterektomii. 3.6.2. Mikrovaskulární postižení plicní cirkulace (periferní, distální) Při distálním, mikrovaskulárním postižení plicní cirkulace je poškozen endotel následujících tříd arterií obstrukce malých elastických subsegmentálních arterií, nevhodných k chirurgickému řešení (na rozdíl od těch, které spadají do kategorie III) arteriopatie malých muskulárních arterií a arteriol, distálně od elastických plicních arterií nepostižených obstrukcí léze malých muskulárních arterií a arteriol distálně od elastických plicních arterií postižených trombotickou obstrukcí částečně nebo zcela. Mezi CTEPH, IPAH a PAH nebyl pozorován zásadní rozdíl v histopatologických nálezech cévního epitelu (Galie, Kim 2006). Hypertrofie malých muskulárních arterií, intimální proliferace, fibrózu a plexiformní léze nacházíme u všech třech skupin, což vede k domněnce o podobném molekulárně genetickém původu jejich vzniku a nabízí možnost podobného terapeutického přístupu. (Lindner, Jansa 2009). Tab. 3.5. Porovnání rozdílů mezi CTEPH a IPAH Patologie Histopatologie Symptomy CTEPH Organizovaný, centrální trombus Plexiformní léze Dušnost IPAH Trombózy Plexiformní léze Dušnost 19

Příznaky Rodinná anamnéza Genetické faktory Mechanismus vzniku Asociace,dalších onemocnění Terapie PH, pravostr. selhání Ne Nezjištěna Sex. predispozice není PE, DVT Aberace fibrinolýzy In situ trombóza Endoteliální dysfunkce FVIII Non - 0 KS, APS, Lp Splenektomie Hemolytická nemoc PEA, transplantace plic Antikoagulace Podpůrná terapie Omezená odpověď na vazodilataci PH, pravostr. selhání 6-10% případů 30% případů mut.v genu BMPR-II Sex. predispozice Trombofílie Endoteliální dysfunkce muskulárních arterií In situ trombóza APS Protrombotické faktory (?) Transplantace plic Vazodilatační terapie Antikoagulace Podpůrná terapie (Peacock at al., 2006) V iniciální fázi rozvoje plicní hypertenze dochází k endoteliální dysfunkci a k utlumení produkce vazodilatátorů prostacyklinu a NO s antiproliferačním účinkem. Naopak hladiny vazokonstriktorů endotelinu 1,(ET-1) a tromboxanu jsou zvýšeny. Byl rozpoznán vztah mezi endothelinem 1 a hodnotami hemodynamických parametrů u nemocných s distální formou CTEPH, což pravděpodobně vysvětluje jeho roli při patogenezi onemocnění. U 27 pacientů s vyššími hodnotami ET-1 předoperačně byly porovnávány hodnoty PAMP, CI, PVR, SpO 2 a zařazení do funkční třídy NYHA se vzorkem pacientů s CTEPH s nízkými hodnotami ET 1 (Reesink 2006). U pacientů s vysokými hodnotami endotelinu byl naměřen v průměru nižší CI, vyšší PAMP, nižší saturace kyslíkem, zjištěna byla vyšší PVR a byli zařazeni dle klasifikace NYHA do III. a IV třídy. Pooperačně po provedené PEA u nich byla zjištěna přítomnost reziduální plicní hypertenze. 20

Při vyšetření pacientů s distálním postižením se pravidelně setkáváme: S nízkou korelací mezi velikostí centrální obstrukce viditelné na plicní angiografii a stupněm PH S progresí PH a hypertrofie pravé komora současně absence recidivy plicní embolie S redistribuci krevního toku po úspěšné PEA z oblastí bez trombotické obstrukce do oblastí po provedené PEA (vascular steal phenomenon) S přetrvávající plicní hypertenzí navzdory úspěšně provedené PEA, přibližně u 10 % 30 % pacientů (Klepetko, Mayer 2006) V tabulce č.3.6. jsou některé vybrané hemodynamické parametry pacientů před provedením PEA a po výkonu. Pacienti jsou roztříděni podle tříd lokalizace postižení plicního řečiště. První hodnota se týká parametrů před výkonem, druhá po výkonu. Porovnáno bylo 500 pacientů, po výkonu zemřelo 22 pacientů na komplikace (4,4 %). Tab. 3.6. Hemodynamické výskledky pacientů rozdělených dle lokalizace postižení PVR (dyn.s/.cm 5 ) CO (l/min) MPAP (mmhg) Mortalita ( %) Typ I n = 187 Typ II n = 245 Typ III n = 60 Typ IV n = 8 973 809 973 1163 275 273 344 868 3,6 4,1 3,8 3,4 5,6 5,6 5,3 4,2 47 46 47 55 28 28 32 55 4 (2,1%) 13 (5,3%) 3 (5,0%) 2 (25%) (Upraveno podle Klepetko, Mayer 2006) Z tabulky jasně vyplývá, že nejhorší prognózu mají pacienti s mikrovaskulárním postižením, u nichž tlak v plicnici se po operaci neupravil vůbec, aperiferní cévní rezistence se snížila pouze nepatrně. 21

3.7. Rizikové faktory 3.7.1. Laboratorní hodnoty Hladiny protrombotických faktorů Deficit antitrombinu, deficit C proteinu, Leidenská mutace (faktor V), deficit plazminogenu (FII), deficit proteinu S jsou nespecifické markery. Tyto faktory jsou zvýšeny i u VTE, nejsou tedy specifické pouze pro CTEPH. Na rozdíl od systémové trombózy u CTEPH není přítomna hyperhomocysteinémie, zvýšený CRP, zvýšené množství fibrinogenu ani faktoru VII. (Lang, Kerr 2006). K typickým laboratorním hodnotám, které jsou zvýšeny u CTEPH, patří vyšší hladina inhibitoru aktivátoru plazminogenu PAI-1, vyšší hladina plazmatického lipoproteinu Lp, krevní skupina jiná než 0, vyšší hladina von Willebrandova faktoru a faktoru VIII. PAI-1 Zvýšení hladiny PAI-1 je spojeno s vyšší incidencí tepenných trombóz (Kvasnička 2003). Za fyziologických podmínek tkáň plicnice produkuje větší množství tkáňového aktivátoru plazminogenu oproti jeho inhibitoru (PAI-1) ve srovnání např. s aortou. (Lang 2006). To svědčí o zvýšené fibrinolytické aktivitě v plicním oběhu ve srovnání se systémovým oběhem. V případě CTEPH je poměr těchto činitelů narušen ve prospěch PAI-1, což vede ke zvýšené trombotické aktivitě, vzniku trombů insitu a ke stabilizaci trombů v cévách. Lp Koncentrace proteinu je dána geneticky. Má podobnou strukturu jako LDL. Oba jsou tvořeny apoproteinem - 100, Lp má navíc připojen apoprotein a, který je částečně homologní s plazminogenem. Zvýšená hladina Lp zpomaluje a brání konverzi plazminogenu na plazmin a tím blokuje odbourávání fibrinu. Jeho další protrombotický efekt zde spočívá i v inhibici aktivity TFPI (inhibitoru cesty tkáňového faktoru) (Kvasnička 2003). 22

Faktor VIII Antihemofilický faktor je syntetizován v játrech. S FIX, membránovými fosfolipidy a Ca 2+ ionty tvoří komplex, vnitřní tenázu, která aktivuje FX. V plazmě je vázán na vwf, nebo se vyskytuje ve volné formě, která má kratší biologický poločas. Jedinci s krevní skupinou 0 mají nižší hladinu FVIII. Přibližně 10% populace má hodnoty FVIII zvýšeny na 150%. Tito jedinci jsou ohroženi zvýšeným rizikem vzniku trombózy (Poul 2006). vwf Hlavní funkcí tohoto proteinu je usnadňovat agregaci a adhezi trombocytů v místě poranění. Vyskytuje se vždy ve vazbě na jiné proteiny, nejčastěji na F VIII, který chrání před rychlým odbouráváním. Kromě F VIII se váže na glykoproteiny trombocytů a tato vazba je ještě více efektivní v prostředí vysokého smykového napětí. vwf je také jeden z proteinů, které nesou antigeny AB0 krevního systému. Jeho hladiny jsou nejnižší v plazmě lidí s krevní skupinou 0 (nejnižší výskyt CTEPH), nejvyšší hladiny u nositelů krevní skupiny AB (Poul 2006). APA Významný rozdíl je v hladině antikardiolipinových protilátek mezi pacienty s CTEPH a PAH. 147 pacientů s CTEPH bylo srovnáváno s pacienty s PAH. (Wolf 2000). Podíl pacientů s APA byl u CTEPH 21,5 % oproti pacientům s PAH: 9,5 %. Zvýšené hladiny APA byly spojeny s přítomností lupus antikoagulant (LA) u pacientů s CTEPH, ale ne u pacientů s PAH. To vede k domněnce o odlišné patogenezi IPAH, kde patrně převládá endoteliální dysfunkce, kdežto u CTEPH hraje roli při rozvoji onemocnění zvýšení hladin trombofilních látek. Zvýšené hladiny APA vedou ke vzniku antifosfolipidového syndromu (APS). APS se může projevovat klinicky velmi pestrým způsobem (Hluší, Krejčová, 2003). Tab.3.7. Nejčastější klinické manifestace APS trombózy velkých cév Neurologie Kardiologie gastroenterologie Neurologie hluboké, povrchové končetinové žíly, VCI, renální žíly migrény, CMP, epilepsie, sclerosis multiplex, demence ICHS, AIM, plicní hypertenze, intrakardialní tromby trombózy jaterních žil, střevní ischemie glomerulární trombózy, trombotická mikroangiopatie, maligní 23

Chirurgie hypertenze kostní nekrózy, postoperativní trombózy (Hluší, Krejčová 2003) Klinický projev APS je samozřejmě mnohem širší (dermatologie, oftalmologie, revmatologie, gynekologie) než je výčet v tabulce. Klinicky se APS projevuje vznikem žilní a arteriální trombózy, trombocytopenií a komplikacemi v těhotenství. Mechanismus, kterým APA zapříčiňuje trombofilní stav, není zatím plně objasněn. Pravděpodobně, na podkladě autoimunní reakce, dochází ke špatné funkci fosfolipidových buněčných membrán a to vede k interferenci mezi faktory koagulační kaskády (může nastat potlačení inaktivace FVa a FVIIIa, potenciace tvorby FXa, zvýšení exprese prokoagulačních faktorů: von Willebrandův faktor, (vwf), PAI-1, tkáňového faktoru, inhibice aktivace antitrombinu III, proteinu C, proteinu S, trombomodulinu), potlačení fibrinolýzy, dysfunkce endotelu, patologická aktivace trombocytů. 3.7.2. Klinické faktory Recidivující PE Idiopatická PE Rozsáhlejší poruchy perfuze Splenektomie Vysoký podíl pacientů s CTEPH tvoří nemocní po splenektomii. Interval mezi splenektomií a diagnózou CTEPH se pohybuje v rozpětí 2-34 roky. Patogenetický vztah mezi nimi je nejasný. Bývá uváděna ztráta filtrační schopnosti sleziny, kdy abnormální erytrocyty zůstávají v periferní krvi a vlivem nadměrné expozice fosfatidylserinu poškozených erytrocytů dochází k aktivaci koagulačních procesů. Je možná i reakce mezi abnormálními erytrocytárními membránami a endotelem plicních cév, nebo zvýšená aktivace trombocytů. Ve většině případů jsou u pacientů s CTEPH po splenektomii poškozeny distální arterie, nepřístupné pro provedení PEA (Lang, Kerr 2006). Chronické zánětlivé onemocnění - osteomyelitidy, nespecifické střevní záněty. Zánět pravděpodobně spouští perotrombotické mechanismy. 24

řítomnost ventrikuloatrialní spojky u pacientů léčených s hydrocefalem Anamnéza maligního onemocnění Infekce kardiostimulační soustavy nebo infekce centrálního žilního katetru Zánětlivá a infekční onemocnění mohou vést k poruše imunitních funkcí a vzniku různých onemocnění. Dle studie (Duan et al. 2012) mohou vést i ke vzniku CTEPH. Bylo vybráno 56 pacientů s tromboembolickou nemocí, z toho 34 s PE, 9 s DVT, 13 s CTEPH (tlak v plicnici 50-108 mmhg). Funkce imunitního systému byla měřena šesti parametry (poměr CD4/CD8, množství CD3 a CD 8, CD 16, CD19) Pouze 3 pacienti z těchto 56 měli normální funkci imunitního systému: 1 žena s CTEPH po splenektomii před 20 lety a 2 s PE. Konkrétně pacienti s CTEPH měli snížené množství CD3 a CD8 a naopak zvýšený poměr CD4 / CD8, což svědčí pro výrazně sníženou schopnost T buněk rozpoznat antigen a vydat aktivační signál. 3.7.3. Genetické faktory Genetické faktory ovlivňující vznik CTEPH jsou stále nejasné. Pravděpodobně se zde uplatňují mutace ve stejných genech jako v případě PPH. Jedná se především o gen kódující kostní morfogenetický protein BMPR2 (člen transformujícího růstového faktoru beta super rodiny receptorů), jehož mutace je prokázána u 75 % pacientů s HPAH a 25% IPAH a přenáší se do další generace autozomálně dominantně s redukovanou penetrancí (PH se objeví pouze u 20 % osob s mutovaným genem BMPR2) a genetickou anticipací. (www.arup.utah.edu, Machado 2001, 2006). 3.8. Epidemiologie CTEPH CTEPH ve většině případů vzniká jako následek embolizace do plicnice buď jednorázové, nebo opakované anebo miliární, diagnostikované nebo proběhlé asymptomaticky. Akutní plicní embolii nepřežije během první hodiny 20-40 % pacientů. (Dartevelle 2004). Tříměsíční mortalita PE činí 17,4 % (Widimský 2010). U většiny přeživ-ších léčených pacientů (90 %) dochází k úplné obnově hemodynamiky a rozpuštění embolu do 30 dnů po PE příhodě (Lang 2004). Přesto u přibližně 25 % z nich přetrvává plicní hypertenze ještě několik týdnů. Tyto pacienty můžeme považovat za možné kandidáty vzniku CTEPH. 25

Přibližně 50 % nemocných s CTEPH má němou anamnézu žilní trombózy nebo plicní embolie. Němou plicní embolii má 40 až 50 % pacientů. (Lindner, Jansa 2009). Ve studii, která proběhla ve FN v Hradci Králové (Vaveraet al.,2012) v období 2008 až 2011 bylo sledováno 120 pacientů po prokázané PE. Byly sledovány biochemické a echokardiografické parametry s ohledem na možnou predikci pozdějšího vzniku CTEPH. V době propuštění z nemocnice byla přítomna přetrvávající plicní hypertenze u 50,8 % pacientů. Kromě PH měli tito pacienti i zvýšené hodnoty NT- probnt. Natriuretický peptid typu B ( brain proto, že byl poprvé izolován z mozku prasat) je tvořen v myocytech srdečních komor. Jeho tvorba je stimulována zvýšeným napětím myokardu, způsobeném tlakovým nebo objemovým přetížením (Bejšovec 2005, Krupička 2012). Je syntetizován jako prohormon, probnp, dále štěpen na N- terminální část molekuly (NT-proBNP) a aktivní hormon BNP. K laboratorním účelům je využíván NT-proBNP s delším poločasem rozpadu. Jeho hladiny dobře korelují s funkčním stavem nemocných dle klasifikace NYHA a s mírou kardiálního selhání (Krupička 2012). Průměrně 100 pacientů bylo ochotno se podrobit vyšetření za 6, 12 a 24 měsíců. Plicní hypertenze byla přítomna u 26,2 % pacientů za 6 měsíců, 18,8 % za 12 měsíců a za 24 měsíců 6,19 %. Je zřejmé, že k největšímu poklesu tlaku v plicnicii dochází za 6 až 12 měsíců po proběhlé plicní embolii. Incidence CTEPH po 24 měsících sledovaného souboru činila 4,2 %. Nejsilnější dispozice k rozvoji CTEPH byla nalezena v kombinaci vysokého tlaku v plicnici, hypertrofie pravé komory a vyšší BMI. Rizikovými faktory byly přidružené onkologické onemocnění a již zmíněné vysoké hodnoty NT-proBNP při dimisi. Zajímavé bylo vyhodnocení vzniku morfologických změn plicního řečiště za 6 měsíců po plicní embolii pomocí CT angiografie. Tab. 3.8. Morfologické změny cévního endotelu po proběhlé PE Dilatace kmene plicnice 15 % Rezidua trombů (proužky, struny, síťky) 49 % Stenózy 11 % Poststenotické dilatace 16 % Obstrukce 2 % Dilatace tepny proti bronchu stejného řádu 33 % Mozaikový typ perfuze 17 % (Vavera et al., 2012) 26

Po šesti měsících antikoagulační terapie mělo normální nález na CT angiografii pouze 32 % pacientů. Zbylých 68 % mělo v cévním řečišti přetrvávající trombotická rezidua, která se místo rozpuštění začala organizovat nebo změny vedoucí k možnému vzniku CTEPH. Dřívější výsledky studií stanovily výskyt CTEPH po akutní plicní embolii u 0,1 až 0,5 % pacientů, kteří embolii přežili. (Fedullo 2001). Dle dalších studií se incidence CTEPH pohybuje od 1 % (Becattini2006) až po 3,8 % pacientů po PE (Pengo 2004). Incidence CTEPH je odhadována na 1% do 6 měsíců po vzniku PE, 3,1 % po uplynutí 1 roku od proběhlé PE a 3,8 do dvou let od embolické epizody. (Tapson, Humbert 2006). Dle Langové (2004), ze 142 pacientů s CTEPH bylo 90 (63 %) asymptomatických. Právě vysoké procento pacientů bez klinických příznaků, kterým CTEPH nebyla diagnostikována, může být důvodem značného podhodnocení výsledků klinických studií. Skutečná incidence CTEPH je pravděpodobně podstatně vyšší. Tab.3.9. Incidence CTEPH Ribeiro (1999) 5,1 % (n = 78) Fedullo PF (2001) 0,1 0,5 % Pengo V (2004) 3,8 % (n = 223) Becattini C (2006) 0,8 % (n = 259) Miniati M (2006) 1 % (n = 320) Dentali F (2009) 8,8 % (n = 91) ( Vavera et al. 2012) 3.8.1. Prognóza Hlavním prediktorem prognózy pacientů s CTEPH je stupeň plicní hypertenze. Horší prognózu mají pacienti se středním tlakem v plicnici nad 30 mmhg (50 % nemocných) a se známkami pravostranného selhání. Přežití pacientů se středním tlakem v plicnici nad 50 mmhg (10 % nemocných) je přibližně 20 % (Jansa et al., 2011). Polská studie z roku 2001 (Lewczuk 2001) ve které bylo sledováno 33 pacientů s CTEPH, kteří přežili a 16 pacientů kteří zemřeli, také potvrdila stupeň PAMP jako hlavní predikční faktor prognózy onemocnění. Průměrná hodnota žijících pacientů byla 30,3 mmhg, průměrná hodnota pacientů, kteří již 27

zemřeli, byla 51 mmhg. Nemocných, kteří měli PAMP větší než 30 mmhg, přežilo tři roky kolem 10 %. Tab. 3.10. Stupně závažnost plicní hypertenze PAMP PASP Lehká 26-35 mmhg 36-45 mmhg Středně těžká 36-45 mmhg 46-60 mmhg Těžká nad 45 mmhg (Jansa, Lindner 2009) 3.9. Klinický obraz pacientů s CTEPH 3.9.1. Symptomatologie Obvykle pozorujeme dvě varianty projevů u pacientů s CTEPH. Nemocní si stěžují buď na zhoršující se dušnost při námaze, někdy bývá přítomna i hemoptýza, anebo mají příznaky pravostranného selhání, včetně únavy, palpitací, synkop. Honeymoon, latentní fáze, která je u CTEPH běžná, může trvat několik měsíců i let. Až 63 % pacientů nemá v minulosti PE prokázanou (Hoeper 2006). Právě u těchto pacientů je typická dušnost, vyčerpání, únava, klinický průběh je často téměř k nerozeznání od PAH, zejména IPAH. Únava a slabost je způsobena hypoxií periferních tkání z narušeného transportu kyslíku. Kašel u nemocných souvisí s dilatací plicnice. Díky nízkému srdečnímu výdeji při CTEPH bývají u nemocných časté synkopy vznikající jako reakce na zvýšenou tělesnou zátěž, kdy dochází k hypoperfuzi mozku. Následkem nízkého srdečního výdeje je i přítomnost hypotenze a tachykardie. Nejčastějším důvodem palpitací bývá přítomnost supraventrikulární tachykardie. Příčinou náhlé smrti může být maligní arytmie, která bývá umocněna hypoxémií, acidózou, recidivující PE, nebo vznikem AIM. (Lindner, Jansa 2009). AIM, nebo anginzní bolest u mnoha nemocných s CTEPH vzniká nejčastěji vlivem útlaku levé věnčité tepny (LMCA) dilatovanou plicnicí vlivem plicní hypertenze (Alan, Zemánek 2012) nebo ischemií hypertrofované pravé komory při nadměrném plnícím tlaku. V pokročilých formách CTEPH, kdy se vyvine pravostranné selhání, dochází vlivem městnání krve v systémovém oběhu ke vzniku ascitu, který způsobuje bolesti břicha, nauzeu a nechutenství. 28

Tab. 3.11. NYHA klasifikace I. až IV. I. V klidu bez dušnosti, únavy, synkopy, bolestí na hrudi II. Při větší fyzické aktivitě dušnost, únava, bolest na hrudi, synkopy III. Při běžné fyzické aktivitě dušnost, únava, bolest na hrudi, synkopy Známky pravostranného srdečního selhání, klidová dušnost, únava, bolesti na IV. hrudi, synkopy 3.9.2. Diagnostika CTEPH Stanovení konečné diagnozy CTEPH je založeno na přítomnosti: symptomatické PAH PAMP větší než 25 mmhg, PAWP menší než 15 mmhg přítomnosti chronických, organizovaných trombů (embolů) v elastických pulmonálních arteriích (hlavních, lobálních, segmentálních, subsegmentálních) efektivní antikoagulace po dobu nejméně 3 měsíců Vzhledem ke specifickým léčebným postupům u nemocných s CTEPH je důležité pečlivě provést diferenciální diagnostiku v rámci prekapilární (PE, PAH, vaskulitida, sarkoidóza, hemoglobinopatie, Swyer James syndrom, Recklinghausenova choroba), postkapilární (hemookluzívní nemoc, mediastinální fibróza, schistosomóza) i kapilární (kapilární hemangiomatóza) PH (Wilkens 2011). 3.9.2.1. Nejvýznamnější diagnostické metody při stanovení CTEPH Laboratorní nálezy u CTEPH jsou typické (kap. 3.7.1.) Bývá častá přítomnost antikardiolipinových protilátek, vyšší hladina koagulačního faktoru VIII, vyšší hladina von Willebrandova faktoru a plazmatického lipoproteinu (a), biomarkery BNP a NT-proBNP. Echokardiografie: U CTEPH nenalézáme známky hypertrofované levé komory, svědčící pro postkapilární hypertenzi. Nepřímým důkazem pro CTEPH je stanovení akceleračního času v arteria pulmonalis, který odráží impedanci v plicním řečišti. Při prekapilární hypertenzi je kratší než 100 ms. (Lindner, Jansa 2009). Při echokardiografii můžeme přeměřit i velikost pravostranných oddílů k potvrzení či vyloučení pravostranné hypertrofie a nepřímo měřit hemodynamické parametry v srdečních oddílech. Nejčastěji se při 29

prekapilární plicní hypertenzi odhaduje PASP, dle velikosti gradientu trikuspidální trysky po přičtení tlaku v pravé síni, který se odhaduje podle náplně a pulzace dolní duté žíly. RTG Rentgenologické známky se objevují až v pokročilejších stadiích choroby. Je to metoda málo senzitivní, avšak nálezy jsou specifické. Charakteristickými znaky jsou: dilatace centrálních kmenů plicnice, rotace srdce proti směru hodinových ručiček, zmenšený, nebo chybějící aortální knoflík, hypertrofická PK zaplňuje retrosternální prostor, změny cévní kresby (Poláček2008). Perfuzní a ventilační scintigrafie Charakteristický je nález jednoho nebo více segmentárních defektů perfuze bilaterálně, bez korespondujícího nálezu při ventilační scintigrafii. Na rozdíl od diagnostiky plicní embolie, kde správná diagnostika je pouze asi u třetiny případů, je při vyšetření CTEPH plicní scintigrafie nadřazena CT angiografii. (Tunariu 2007). Kombinace perfuzní a plicní scintigrafie je založena na předpokladu, že výpadek perfuze, který není doprovázen odpovídajícím výpadkem ventilace, je suspektní z plicní embolizace. Scintigrafie umožňuje zhodnotit i efekt po provedené endarterektomii plicnice na úrovni mikrocirkulace (Coulden 2006). Perfuzní plicní scintigrafie je metoda velmi senzitivní, ale málo specifická. Vyšetření spočívá v i.v. aplikaci makroagregátů albuminu značeného techneciem 99Tc a jeho vychytáváním v prekapilárním řečišti plic. Rozložení částic v plicním řečišti je přímo úměrné regionální plicní perfuzi. Oblasti se sníženou perfuzí nebo s výpadkem perfuze se zobrazí jako fotopenické oblasti. Částice albuminu jsou veliké 10 30µm. Jejich průměr umožňuje průnik do prekapilárních arteriol (průměr35µm). Průměr částic značeného albuminu je však větší, než je průměr plicních kapilár (7 10µm). Před nimi se částice zastaví (pfyziollfup.upol.cz). To je příčina obtížné diagnostiky periferní remodelace v této etáži plicního řečiště. Stupeň periferní remodelace koreluje se stupňem plicní hypertenze a je pomocí měření tlaku v plicnici pouze odhadován. Částice albuminu podléhají v plicním oběhu mechanické degradaci a fragmentaci, jejich biologický poločas v plicích je 4 6 hodin. K získání kvalitního snímku je třeba injikovat minimálně 60 000 částic, optimálně 400 000. Toto množství odpovídá obstrukci (embolizaci albuminem) 0.3 1 % arteriol. Zmíněná obstrukce nestačí k rozvoji klinických projevů, metoda vyšetření je pro pacienta bezpečná. 30

Ventilační scintigrafie plic detekuje distribuci vdechovaného farmaka, nejčastěji kryptonu, v plicních alveolech. Výpočetní tomografie Nejčastěji se používá jednovrstevné spirální (helikální) CT. Na rozdíl od klasického CT se rentgentka s detektory kontinuálně otáčejí kolem posuvného stolu s pacientem. Doba expozice je 20-30 sekund. Během této doby jsou nemocní schopni zadržet dech a přístroj je schopen zobrazit celé plicní řečiště. Na některých pracovištích dnes pracují s moderním vícevrstevným spirálním CT, MDCT (multidetektor CT) který má ještě dokonalejší rozlišovací schopnost a umožňuje i trojrozměrnou rekonstrukci. Běžně se dnes pracuje se 4 16 vrstvami- čím více vrstev, tím lepší rozlišovací schopnost. Při CT angiografii plicnice se podává 100 až 140 ml jodové kontrastní látky injektomatem. Vícevrstevné CT je schopno, na rozdíl od jednovrstevného CT, které je v současnosti na většině pracovištích, zobrazit prokrvení větví plicnice až do 6. řádu (větve plicnice i plicních žil až po subsegmentální úroveň) tedy poměrně periferní postižení při distální variantě CTEPH (Poláček 2008). V případě, že výsledek ventilačně perfuzní scintigrafie plic nevyloučí s jistotou nemoc plicního oběhu, je indikována CT angiografie. CT vyšetření u CTEPH je charakteristické okrsky tkáně s vyšší denzitou a dilatovanými cévami a okrsky s denzitou nižší, s úzkými cévami. Jsou zde viditelné hypertrofické bronchiální tepny. Je třeba počítat s tím, že CT vyšetření může být v některých případech CTEPH i plicní embolie falešně negativní, nebo falešně pozitivní. Falešně pozitivní může být při vnějším útlaku plicních tepen zvětšenými lymfatickými uzlinami nebo plicním edémem. Naopak falešně negativní výsledky jsou diagnostikovány běžně dostupnou přístrojovou technikou, při postižení v subsegmentální úrovni plicního řečiště. V tomto případě je nutno plicní embolii potvrdit scintigrafií plic, v případě podezření na CTEPH scintigrafie plic CT vyšetření předchází. Přitom emboly zasahující do subsegmentální úrovně tvoří 6 30 % všech diagnostikovaných plicních embolií (Oral 2006). Pravostranná katetrizace Pravostranná srdeční katetrizace je invazivní vyšetřovací metoda umožňující posuzovat významnost některých srdečních vad, činnost pravé a levé srdeční komory, nebo změřit či dlouhodobě monitorovat základní hemodynamické parametry tlakové a průtokové v malém oběhu. Několikacestný termodiluční Swan-Ganzův katetr se zavádí do horní nebo dolní duté 31

žíly přes v. subclavia, v. jugularis interna nebo v. femoralis. Nafouknutý balonek unáší proud krve do pravé síně, pravé komory a plicnice. Balonek po zaklínění v některé z drobných větví plicnice umožňuje propojení sloupce krve mezi kapilárami, plicními žilami a levou síní a tím změření tlaku v zaklínění pomocí speciálního čidla umístěného před balonkem. Tlak v zaklínění je prakticky totožný s tlakem v plicních kapilárách, žilách, s tlakem v levé síni a s plnícím tlakem levé komory (Kolář et al., 1998) Termodiluční metoda měření CO resp. SV je založena na rovnici Q = dv/dt (průtok je podílem změny objemu za časovou jednotku). Do koncovky Swan - Ganzova katetru, která ústí v pravé síni srdeční, injikujeme rychle předem definované množství (zpravidla 10ml) roztoku o známé teplotě. Termistor umístěný blízko distálního ústí plicnicového katetru snímá teplotní změny krve, která jej omývá, v průběhu času. Rychlost změn teploty závisí na velikosti průtoku krve plicnicí a termodiluční přístroj uvádí srdeční minutový objem v litrech za minutu. SV lze získat i výpočtem z tzv. termodiluční křivky. Provádíme 3 až 5 měření, která by se neměla lišit o více jak 10 %. Z nich počítáme průměr. Jsou dostupné i katetry s vlastním tepelným zdrojem pro kontinuální měření bez zevních aplikací (www.lf2.cuni.cz). Angiografie plicnice Tato metoda byla do 80. let min. století zlatým standardem v diagnostice plicní embolie, v dnešní době je prakticky nahrazena CT angiografií v kombinaci se scintigrafií perfuzní a ventilační. V současnosti se téměř výhradně provádí pouze u pacientů s CTEPH, před plánovanou endarterektomií, k posouzení rozsahu a přesné lokalizace cévních obstrukcí (Coulden 2006, Jansa et al. 2011) Postup spočívá v odděleném nástřiku pravé a levé plicní tepny pomocí speciálního katetru. Přítomnost trombů je znázorněna jako amputace větve plicní tepny za uzávěrem. Při dlouhotrvajícím embolismu jsou viditelné pruhy a síťovité struktury v lumen cév a náhlá cévní zúžení. Součástí angiografie plicního vyštření je i pravostranná srdeční katetrizace pomocí Swan-Ganzova katetru a permanentní monitorace tlaku v plicnici, který během vyšetření nesmí přesáhnout 40 mmhg, kdy již hrozí pravostranné selhání (Poláček 2008). Test šestiminutovou chůzí, 6MWT(6min walk test) Levný, jednoduchý, snadno kdykoliv a kdekoliv proveditelný. Studie japonských lékařů (Miyamoto et al., 2000) sledovala výsledky tohoto testu u 43 pacientů s PPH. Zjistili těsnou 32

korelaci mezi vzdáleností, kterou pacienti ušli a stupněm hypertenze dle klasifikace NYHA, srdečním výdejem, plicní rezistencí a spotřebou kyslíku. Paradoxně nebyla zjištěna korelace mezi mírou tlaku v plicnici a délkou ušlého úseku. Pacienti, kteří ušli méně než 332 m, měli podstatně horší prognózu přežití než pacienti, kteří ušli během šesti minut více než 332 m. 3.10. Terapie Nemocní trpící CTEPH by měli mít doživotní antikoagulační terapii, která je prevencí opakovaných tromboembolických příhod. Od stanovení CTEPH by u léčených pacientů nemělo docházet ke zhoršování plicní hypertenze. U pacientů, kteří mají systolický tlak v plicnici nad 50 mmhg během akutní fáze plicní embolie je vysoká pravděpodobnost, že trpí CTEPH i bez předchozího stanovení diagnózy. Pokud jsou tito pacienti stabilní, je jim nasazena antikoagulační léčba a jsou po dobu 3 měsíců sledováni. Někdy v tomto období dochází k zlepšení hemodynamických parametrů. Kromě toho chirurgické řešení ještě neorganizovaných trombů bývá komplikované. Pokud plicní hypertenze přetrvává i po 6 měsících, je pravděpodobnost rozvoje CTEPH velmi vysoká (Vavera et al., 2012) 3.10.1. Plicní endarterektomie Plicní endarterektomie, dříve trombendarterektomie, je prováděna ze střední stereotomie, v hluboké hypotermii, s cirkulační zástavou pomocí mimotělního oběhu. Zpočátku byl tento výkon prováděn jednostranně, z torakotomie. Od tohoto postupu se však během času upustilo vzhledem ke skutečnosti, že výskyt jednostranného postižení je pouze sporadický. V drtivé většině případů jsou postiženy tepny na obou plicích. Kromě toho je CTEPH charakterizováno vznikem bohatého kolaterálního řečiště, které se při operaci při jeho narušení musí důkladně sklerotizovat s ohledem na pooperační antikoagulační terapii a možnosti vzniku krvácení. To vše je možné za ideální přehlednosti bezkrevného operačního pole, kterou umožňuje právě využití možnosti techniky mimotělního oběhu. Bezpečná délka cirkulační zástavy je úměrná stupni dosažené hypotermie (Lonský 2004). Na Klinice KVCH VFN v Praze se snaží neprodlužovat cirkulační zástavu nad 20 minut při teplotě jádra pacienta 33

17 C o. Pokud je nutno tento časový limit přesáhnout o více jak 5 minut, je lépe obnovit reperfuzi na 15 minut a potom v operaci se zástavou pokračovat. (Lindner, Jansa, 2009). Chirurgická strategie: Revidovány musí být vždy obě větve plicnice i v případě negativního angiografického výsledku, protože některé patologické nálezy na cévní stěně nemusí být angiograficky viditelné. Chronická tromboembolická plicní hypertenze je onemocnění v 99 % případů oboustranné. Principem PEA je endarterektomie provedená ve správné vrstvě až do periferie, do subsegmentální úrovně. Nejedná se tedy o pouhou trombektomii, ale o odstranění i přiměřené části poškozeného endotelu. Jamieson (2000) klasifikoval čtyři typy postižení plicních cév, jak již bylo popsáno v kapitole 3.6. Indikace operace Na 3. světovém sympoziu o plicní hypertenzi v Benátkách v roce 2003 byla stanovena kriteria k indikaci PEA: NYHA II, III, IV plicní cévní rezistence nad 300-500 dyn.s.cm-5 antikoagulační léčba minimálně 3 měsíce chirurgická dostupnost (typ úrovně poškození arterií I-III) soulad mezi angiografickým nálezem a PAMP (odlišení od mikroangiopatie) (Simonneau et al., 2004) Makoto (1999) ve své studii se snaží zhodnotit rizikové faktory vedoucí k reoperacím po PEA. Hodnoceno bylo 13 pacientů po opakovaném výkonu z celkového množství 870 (1,5 %), 7 mužů a 5 žen. Průměrný věk měli 38,6 let. Ze 13 pacientů 9 (69%) absolvovali operaci v jiném zdravotnickém zařízení, 7 (54 %) původně podstoupilo pouze jednostranný výkon (v současnosti se již neprovádí), 5 (38 %) měli poruchy srážení krve, 5 (38 %) mělo nefunkční kavální filtr, 4 (31 %) měli nepřiměrěnou antikoagulační léčbu, 4 (31 %) měli komletní jednostranný uzávěr plicnice. Průměrný interval reoperace byl 5,2 roky (0,7 10,9 roků). U všech pacientů již proběhla reoperace bilaterálně. Výsledkem studie bylo zjištění nutnosti efektivní antikoagulační léčby po operaci, správná léčba hluboké žilní trombozy s dobře fungujícím kaválním filtrem a perioperační oboustranná revize plicního řečiště. 34

Pacienti s trombofilním onemocněním jsou zatíženi vyšší mírou pooperačních komplikací (kromě pacientů s mutací v genu pro MTHFR) než pacienti bez trombofílie (Lindner et al., 2009). Je prokázána přímá úměrnost mezi předoperačním stupněm plicní cévní rezistence a perioperační mortalitou. Francouzská studie tuto skutečnost potvrdila na vzorku 275 odoperovaných pacientů PEA v letech od roku 1996 do roku 2003 (Dartevelle 2004). Perioperační mortalita byla 10.9 % (28 pacientů) příčemž hlavní příčinou byla právě perzistující pulmonální hypertenze po provedené PEA (17 pacientů). Do druhé skupiny zemřelých patřili nemocní s infikovaným permanentním katetrem, zavedeným kardiostimulátorem, ventrikuloatrialním bypassem a pacienti s PAH spojenou s trombozou segmentálních a subsegmentálních větví (11 pacientů). Mortalita pacientů, kteří měli plicní cévní rezistenci pod 900 dyn.s/cm 5 byla 4 %, u nemocných s plicní cévní rezistencí v rozpětí 900 až 1200 dyn.s/cm 5 stoupla úmrtnost na 10 % a u pacientů nad 1500 dyn.s/cm 5 dokonce na 20 %. Avšak zajímavé je, že proximální léze současně s vysokou hodnotou cévní rezistence představuje relativně malé riziko úmrtí (5%) a naopak varianta představující riziko nejvyšší je distální postižení cév v kombinaci s vysokým cévním odporem. Lze usuzovat, že technická dostupnost léze nemusí být vždy výhodou pro každého pacienta. PEA by měli podstupovat nemocní pouze tehdy, pokud očekáváme snížení plicní cévní rezistence o více jak 50 % (Dartvelle 2004). Odhad míry hemodynamického zlepšení a reziduální plicní hypertenze po PEA je založen na multidisciplinární spolupráci kardiologa, radiologa a chirurga na základě klinické zkušenosti. U pacientů s neúměrně vysokou předoperační cévní rezistencí, která nekoreluje s viditelností centrální lézí na zobrazovacích metodách, je vysoká pravděpodobnost periferní vaskulopatie, zvýšené riziko perioperačních komplikací a pravděpodobnost přítomnosti plicní reziduální hypertenze po prodělané PEA (Hoeper 2006). 3.10.2. Farmakoterapie Vzhledem ke skutečnosti, že 10 30 % nemocných není doporučeno k plicní endarterektomii, je nejdůležitější terapeutickou možností pro tyto pacienty léčba farmakologická (Bresser 2006). Alternativními možnostmi jsou transplantace plic a plicní angioplastika. 35

3.10.2.1. Konvenční farmakologie Antikoagulační léčba s cílovým INR 2.5 3 je u CTEPH indikováno vždy. Cílem antikoagulační terapie je prevence recidivy plicní embolie a prevence vzniku trombózy in situ. Léčba je často spojena se zlepšením hemodynamických poměrů nemocného a se zmírněním klinických obtíží. Pokud však po třech měsících přetrvává významně vyšší tlak v plicnici, je třeba další diagnostické vyšetření a stanovení odpovídající léčebné strategie (Šimková, Jansa 2007). U nemocných s pokročilejším onemocněním spojeným se srdečním selháním je nutné podávat diuretika. Při nízké saturaci arteriální krve kyslíkem je vhodná oxygenoterapie a dosažení alespoň 90 % SpO 2. 3.10.2.2. Specifická farmakologie Vzhledem k mnoha podobnostem v histopatologii PAH a CTEPH (cévní remodelace, plexiformní léze), je v poslední době tendence obě varianty plicní hypertenze léčit podobně, farmaky používanými u PAH: prostanoidy, antagonisty receptorů pro endotelin, inhibitory fosfodiesterázy 5. Tuto léčbu nabízíme především těmto pacientům: v případě mikrovaskulárního postižení a kontraindikaci plicní endarterektomie v případě dalšího onemocnění, které zvyšuje operační riziko v případě, kdy je žádoucí zlepšit hemodynamické poměry před endarterektomií, nebo k překlenutí čekací doby na operaci po provedené endarterektomii u těch nemocných, kteří mají reziduální plicní hypertenzi (Jansa 2008, O Callaghanet al., 2011) 36

4. Stanovené hypotézy Dilatace plicnice u CTEPH progreduje v čase. Periferní remodelace (zdroj reziduální PH po PEA) u CTEPH se rozvíjí v čase. Dilatace plicnice koresponduje s rozvojem periferní remodelace a predikuje reziduální PH po PEA jako významný negativní prognostický faktor. 37

5. Soubor nemocných Zpočátku bylo do sledování zařazeno 150 pacientů, kteří v období od roku 2004 do roku 2010 podstoupili PEA na KCH VFN v Praze pro proximální lézi plicních tepen. Analýza byla nakonec provedena pouze u 76 pacientů. Důvodem k této redukci počtu byly nedostatečné údaje z kontrolních vyšetření po absolvované PEA. Vzhledem k unikátnosti operace jsou v Centru plicní hypertenze ve VFN v Praze soustředěni pacienti nejen z celé České republiky, ale i ze zahraničí, především ze Slovenské republiky. Tito pacienti kontrolní vyšetření podstoupili ve své spádové nemocnici, ale výsledky z vyšetření, které byly nutné k naší analýze, jsme neměli k dispozici. Ze sledovaných 76 pacientů bylo 27 mužů a 49 žen. Jejich průměrný věk byl 61,4 roků, nejmladšímu bylo 41 a nejstaršímu 75 let. Téměř 80% z nich mělo v anamnéze tromboembolickou nemoc (Tab.5.1.). U všech byla provedena ventilačně perfúzní scintigrafie plic, echokardiografie, CT angiografie se změřením na dilataci plicnice, pravostranná katetrizace a změření hemodynamických parametrů a konvenční angiografie plicnice. Všichni nemocní splňovali kriterium pro stanovení diagnózy prekapilární plicní hypertenze: PAMP nad 25 mmhg, tlak v zaklínění pod 15 mmhg. 38

Tab. 5.1. Základní charakteristika souboru průměr ± SO / N(%) medián pohlaví Muži Ženy SO..směrodatná odchylka 27(35,5%) 49(64,5) (5tý;95 tý percentil) věk 61,4 ± 10,4 62,6 (41,6;75,6) BMI(kg/m 2 ) 28,2 ± 4,4 27,8 (22,1; 36,3) BSA (m 2 ) 2,0 ± 0,2 2,0 (1,6; 2,3) anamnéza PE Ano 60(78,9%) Doba od poslední PE do manifestace symptomů 13,0 ± 84,0 Doba od počátků symptomů do operace PEA 38,8 ± 34,5 27,0 (9,0; 133,0) 39

6. Metodika 6.1. Echokardiografie Za hranici normotenze při echokardiografii byla považována hodnota maximálního gradientu trysky trikuspidální regurgitace 30 mmhg. Systolický tlak v plicnici byl odhadován po korekci tohoto parametru odhadnutým tlakem v pravé síni. Nemocní s gradientem trysky trikuspidální regurgitace nad 30 mmhg byli indikováni k pravostranné srdeční katetrizaci. V intervalu 6-ti měsíců od PEA byla hodnocena přítomnost reziduální plicní hypertenze jako přítomnost PASP 40 mmhg, nebo přítomnost gradientu regurgitační trysky na trikuspidální chlopni 30 mmhg a data byla srovnána s hodnotami před PEA (viz obr. 1 v kap. Obrazová příloha). 6. 2. Ventilačně perfúzní scintigrafie plic U všech nemocných s podezřením na CTEPH byla provedena ventilačně perfúzní scifigrafie plic. Perfúzní scintigrafie byla provedena po i.v. podání radioizotopem značených mikročástic albuminu o velikosti 50-100 µm, které jsou zdrojem radioaktivity. Neperfundované oblasti jsou bez detekovatelného záření. Při ventilační scintigrafii plic byla distribuce vzduchu v plících zobrazena inhalací radioaktivního plynu. Primární defekty perfúze v místech se zachovalou ventilací jsou známkou CTEPH. 6. 3. CT angiografie CT snímky byly pořízeny pomocí moderního vícevrstevného spirálního přístroje CT, MDCT (multidetektor CT), Somatom Sensation 16, výrobní číslo 50148. Při CT angiografii plicnice bylo podáno nemocným 100 až 140 ml jodové kontrastní látky Optiara 350 injektomatem intravenózně. CT zaměření bylo v rozsahu od jugula po laterální kostofrenické úhly a měřena byla šíře vnější kontury lumen truncus pulmonalis naplněné krví s kontrastní látkou v oblasti mezi počátkem truncus pulmonalis (za plicní chlopní) a bifurkací do pravé a levé větve. Použity byly parasternální, axiální CT obrazy plicnice na konci diastoly (obr. 3. kap. Obrazová příloha). Po předchozím zaškolení radiologem byla změřena šíře truncus pulmonális u 150 pacientů, finální počet byl redukován na 76 z důvodu nedosažitelnosti potřebných korelačních údajů. Normální rozměr truncus pulmonális se pohybuje u žen do 27 mm, u mužů do 28 mm (Truong 2012). Rozměr nad 29 mm je považován za abnormální, 40

svědčící pro dilataci, rozměr nad 40 mm je z klinického hlediska klasifikován jako aneurysma (Bartter 1988). 6.4. Pravostranná srdeční katetrizace a angiografie plicnice Princip pravostranné katetrizace a měření hemodynamických parametrů byl popsán v kapitole 3.9.2.1. Pravostranná srdeční katetrizace byla provedena u všech sledovaných pacientů po předchozí desinfekci okolí místa vpichu, v lokální anestezii přístupem přes v. femoralis, pomocí plovoucího Swan-Ganzova katétru. Zaznamenány byly hodnoty RAP, RVP, PAP a PCWP. PVR byla spočtena jako podíl transpulmonálního tlakového gradientu (rozdíl středního tlaku v plicnici a tlaku v zaklínění) a CO. CO byl měřen pomocí termodiluční techniky. Průměrná hodnota CO byla stanovena ze tří po sobě jdoucích měření, která se nelišila o více jak 10 %. Srdeční index byl získán přepočtem CO na tělesný povrch nemocného. Za hemodynamické parametry svědčící pro PAH byl považován střední tlak v plicnici 25 mmhg a současně tlak v zaklínění < 15 mmhg. Za datum diagnózy bylo považováno datum pravostranné srdeční katetrizace. Datum zařazení do registru pacientů s plicní hypertenzí se shoduje s datem stanovení diagnózy. Angiografie plicnice byla provedena po hemodynamickém vyšetření selektivním nástřikem pravé a levé větvě plicnice v zado-přední, šikmé a bočné projekci. Hodnoceny byly jednotlivé fáze perfúze od vstřiku kontrastní látky do plicnice až do žilní fáze včetně parenchymografie sloužící k zobrazení neperfundovaných oblastí. Pacienti byli během vyšetření invazivně hemodynamicky monitorováni. 6.5. Statistická analýza Redukovaný základní soubor obsahoval údaje měřené na pacientech, kde všechny okolnosti nasvědčovaly normálnímu rozdělení. Vznikající skupiny nebyly odlišné svým stářím a pohlavím. Nebyly rovněž známy žádné rušivé vlivy a komplikace kvalitativně rozdělující tyto skupiny. Proto bylo možno konstatovat, že všechny sledované proměnné odpovídaly normálnímu 41

rozdělení. Ve statistické analýze byly použity standardní deskriptivní metody. Kontinuální proměnné jsou kvantitativní (metrické) údaje jako např. BMI, výška a jsou popsány svým mediánem a rozpětím hodnot, popsaným 5. a 95. percentilem. Kategoriální proměnné jsou kvalitativní údaje, jako např. pohlaví, jsou popsány svou četností (počtem nebo procentem z celkového počtu). V případě, že se statistická významnost pohybuje na 95 % hladině významnosti, tj. je-li p-hodnota větší než 0.05 (5 %), potom není studovaná hypotéza statisticky potvrzena. Způsob testování statistické významnosti je uveden pod jednotlivými tabulkami a grafy. Těsnost hodnot sledovaných veličin vzorků pacientů byla určena hodnotou stanovenou Pearsonovým koeficientem závislosti (každý pacient reprezentuje jeden vzorek sledovaných veličin). Nejjednodušším vztahem dvou statistických proměnných je vztah lineární, jehož míru lze zjistit korelačním koeficientem. Lineární vztah dvou statistických veličin lze postihnout vynesením proměnných do grafu. Přímku si můžeme představit jako vyjádření lineárního vztahu a z odchylek bodů od přímky pak odhadnout míru tohoto vztahu. y r = - 1 r = + 1 r = 0 r = + 0,8 Obr. 6.1. 42

Pro Pearsonův korelační koeficient r platí: Nabývá hodnot od 1 do +1, které značí perfektní lineární vztah, tj. identitu (záporný nebo kladný). a. v případě kladné korelace hodnoty obou proměnných zároveň stoupají. b. v případě záporné korelace hodnota jedné proměnné stoupá a druhé klesá. c. v případě neexistence lineárního vztahu r = 0. Je nezávislý na jednotkách původních proměnných, je bezrozměrný. Při změně pořadí proměnných se výše korelačního koeficientu nemění. Korelační koeficient je platný pouze v rozmezí daném použitými daty. Je-li Pearsonův koeficient 0 nebo se blíží 0, pak statistický funkční vztah ve vzorcích neexistuje nebo skoro neexistuje, je-li 1 nebo -1, pak jsou tyto veličiny identické (nebo inverzní), nebo je tento vztah statisticky velmi významný. Pro výpočet lze velmi snadno použít tabulkové zpracování v programu Excel. Pro analýzu přežívání a pro odhad přežití v jednotlivých definovaných intervalech byla použita Kaplan-Meierova metoda. Zobrazení koncových bodů (koncovým bodem bývá zpravidla smrt, ústup nemoci nebo vymizení onemocnění) je obvykle znázorňováno pomocí Kaplan-Meierových křivek přežití. Kaplan-Meierova křivka znázorňuje pravděpodobnost dosažení koncového bodu v čase. K porovnání shody obou křivek přežití byl použit neparametrický log rank test. Hodnota p log rank test je pravděpodobností nulové hypotézy shody obou křivek. 43

7. Výsledky 7.1. Hemodynamické parametry a průměr plicnice Pacienti měli těžkou prekapilární plicní hypertenzi se středním tlakem v plicnici průměrně 55 ± 10 mmhg se srdečním indexem průměrně 2 l/min/m2 s plicní cévní rezistencí průměrně 11 ± 4 WU průměrná šířka plicnice před operací byla 37 ± 5 mm (tab. 7.1). Gradient trysky trikuspidální regurgitace byl: před operací průměrně 80 ± 20 mmh 6 měsíců po operaci 39 ± 18 mmhg. Korespondující odhadovaný systolický tlak v plicnici činil: před PEA činil průměrně 93 ± 21 mmhg po PEA 46 ± 20 mmhg. Ze srovnání skupiny nemocných s anamnézou symptomů do PEA kratší než 24 měsíců se skupinou pacientů s s anamnézou symptomů do PEA delší než 24 měsíců je zřejmé, že nemocní s delší anamnézou symptomů onemocnění (delší než 24 měsíců) mají: významně vyšší tlak v plicnici (52,5 mmhg vs. 58 mmhg) vyšší plicní cévní rezistenci (10,7 mmhg vs. 12 mmhg) více dilatovanou plicnici (TP 36 mm vs. 38 mm, viz Tab. 7.2.). 44

Tab. 7.1. Základní parametry před PEA a 6 měsíců po PEA průměr ± SD/N(%) RAP (mmhg) 12 ± 5 12 (5;21) medián (5 tý ;95 tý percentil) PAMP (mmhg) 55 ± 10 54 (38;73) PWP (mmhg) 12 ± 4 13 (6;20) CO (l/min) 4 ± 1 4 (3;6) CI (l/min/m 2 ) 2 ± 0 2 (2;3) PVR (WU) 11 ± 4 11 (6;19) TrG před PEA (mmhg) 80 ± 20 78 (52;121) TrG po PEA (mmhg) 39 ± 18 35 (18;71) TrG po PEA TrG před PEA (mmhg) -42 ± 26-40 (-90;5) PASP před PEA (mmhg) 93 ± 21 92 (63;133) PASP po PEA (mmhg) 46 ± 20 42 (25;84) PASP po PEA PASP před PEA (mmhg) -47 ± 28-43 (-96;7) TP (mm) 37 ± 5 38 (30;45) 45

Tab. 7.2. Srovnání skupin podle délky trvání onemocnění medián [5 tý ;95 tý percentil] / n(%) Symptomy 24 měs. (N=36) Symptomy> 24 měs. (N=40) Ženy 20(55,5%) 29(72,5%) p 1 Muži 16(44,4%) 11(27,5%) 0,123 Věk 63.3 (37,3; 75,5) 61,2 (43,9; 76,3) 0,747 BMI(kg/m2) 27,4 (22,0;37,0) 28,2 (22,3; 35,9) 0,303 BSA (m2) 1,9 (1,6; 2,3) 2,0 (1,7; 2,4) 0,109 Akutní PE 28(77,8%) 32(80,0%) 0,813 RAP (mmhg) 11,5 (4,0;21,0) 12,0 (5,5; 22,0) 0,247 PAMP (mmhg) 52,5 (34,0; 63,0) 58,0 (45,5; 77,5) 0,008 PWP (mmhg) 13,0 (6,0; 17,0) 13,0 (5,5; 20,0) 0,826 CO (l/min) 4,0 (3,1; 6,7) 4,0 (2,7; 5,7) 0,791 CI (l/min/m2) 2,1 (1,6; 3,4) 2,0 (1,5; 2,9) 0,282 PVR WU 10,7 (4,2; 14,8) 12,0 (6,6; 19,8) 0,007 TrG před (mmhg) 75,0 (48,0; 105,0) 80,0 (60,5; 123,5) 0,168 TrG ½ (mmhg) 34,5 (19,0; 70,0) 37,0 (18,0; 74,5) 0,942 TrG ½ - TrG před (mmhg) -40,0 (-74,0; 8,0) -39,0 (-101,0; -3,0) 0,588 PASP (mmhg) 86,0 (55,0; 125,0) 93,0 (71,5; 137,5) 0,198 PASP ½ (mmhg) 41,0 (25,0; 75,0) 43,5 (24,5; 87,0) 0,700 PASP ½ - PASP (mmhg) -42,5 (-82,0; 8,0) -46,0 (-102,5; 3,5) 0,539 TP (mm) 36,0 (26,0; 42,0) 38,0 (30,0; 45,0) 0,028 1) hodnota p byla určena pomocí testu, který byl součásti počítačového zpracování 46

7.2. Vztah mezi dilatací plicnice a poklesem tlaku v plicnici po PEA Při hodnocení poklesu tlaku v plicnici jsme nezaznamenali korelaci mezi velikostí dilatace plicnice a poklesem systolického tlaku v plicnici (Pearsonův korelační koeficient je 0,072, viz obr. 7.1). Podobně jsme nezaznamenali významnou korelaci mezi velikostí dilatace plicnice vztažené na tělesný povrch a poklesem systolického tlaku v plicnici (Pearsonův korelační koeficient je -0,08), při hodnocení vztahu mezi velikostí dilatace plicnice a poklesem gradientu regurgitační trysky na trikuspidální chlopni (Pearsonův korelační koeficient -0,068) a při hodnocení vztahu mezi velikostí dilatace plicnice vztažené na tělesný povrch a poklesem gradientu regurgitační trysky na trikuspidální chlopni (Pearsonův korelační koeficient je -0,099). Obr. 7.1. Vztah mezi velikostí dilatace plicnice a poklesem systolického tlaku v plicnici (Pearsonův korelační koeficient -0,072) 47

7.3. Vztah mezi mírou dilatace plicnice a přežíváním po PEA Při hodnocení přežívání nemocných s rozměrem plicnice < 42 mm a s rozměrem plicnice 42 mm jsme nezaznamenali mezi oběma skupinami významný rozdíl (obr. 7.2.) Obr. 7.2. Vztah mezi přežíváním pacientů po PEA vzhledem k rozměru plicnice 48

Při hodnocení přežívání nemocných s rozměrem plicnice indexovaným na tělesný povrch 19,4 mm/m 2 a s rozměrem plicnice > 19,4 mm/m 2 jsme rovněž nezaznamenali mezi oběma skupinami významný rozdíl (obr. 7.3.) Obr. 7.3. Vztah mezi přežíváním pacientů po PEA vzhledem k rozměru plicnice vztaženému na tělesný povrch 49

8. Diskuse Dilatace plicní tepny je relativně častým nálezem u pacientů s chronickou plicní hypertenzí. Jejímu klinickému významu však byla dosud věnována spíše okrajová pozornost. Napětí v cévní stěně je přímo úměrné tlaku v cévě a jejímu průměru a nepřímo úměrné tloušťce cévní stěny. Za normální průměr plicnice u mužů se považuje 28 mm a u žen 27 mm (Truong 2012). Hodnoty průměru plicnice nad 40 mm se považují za aneurysma (Bartter 1988). Shromáždili jsme soubor 76 pacientů s CTEPH u nichž byla provedena PEA. Většina nemocných měla v anamnéze tromboembolickou nemoc. Průměrná délka trvání symptomů do operace byla 38.8 ± 34.5 měsíce. Nález těžší plicní hypertenze, vyšší plicní cévní rezistence a významnější dilatace plicnice u 40 pacientů s anamnézou obtíží delší než 24 měsíců ve srovnání s pacienty s anamnézou kratší ukazuje na skutečnost, že progrese neléčené CTEPH vede zřejmě i k dilataci plicnice. Proto jsme také očekávali, že nemocní s významnější dilatací plicnice budou mít větší riziko reziduální plicní hypertenze po PEA díky významnější periferní cévní remodelaci, jejíž rozvoj pravděpodobně rovněž závisí na délce trvání neléčeného onemocnění. Při srovnání hodnot tlaku v plicnici před PEA a 6 měsíců po výkonu jsme nezaznamenali žádný vztah mezi poklesem tlaku v plicnici a dilatací plicnice. Stejně tak jsme nezaznamenali rozdíl mezi přežíváním pacientů po PEA a dilatací plicnice. Belgičtí autoři sledovali vztah mezi dilatací plicnice a absencí hemodynamického zlepšení 3 dny po PEA (Schoelzel, Bruaene 2013). Sledováno bylo 52 pacientů, průměrná hodnota středního tlaku v plicnici byla 40,1±8,5 mmhg, plicní cévní rezistence 971±420 dyn.s.cm-5, rozměr plicnice na CT angiografii byla průměrně 37,9±6 mm a rozměr plicnice indexovaný na tělesný povrch byl průměrně 20.4±3.6 mm/m2. Absence hemodynamického zlepšení byla definována jako plicní cévní rezistence 500 dyn.s.cm-5 a střední tlak v plicnici > 35 mmhg 3 dny po operaci. Autoři popsali v souboru reziduální plicní hypertenzi u 28,8 % nemocných 3 dny po operaci a třicetidenní mortalitu 9,6 %. Všichni zemřelí měli reziduální plicní hypertenzi. Rozměr plicnice indexovaný na tělesný povrch byl jediným prediktorem absence hemodynamického zlepšení po operaci (OR 0,76, 95 % CI 0,58-0,99, p=0,04). Šestiměsíční sledování efektu operace nebylo prezentováno, přestože se považuje za standardní. Naopak hodnocení hemodynamických změn 3 dny po operaci nutno považovat za 50

nespolehlivé, neboť hemodynamika v prvních dnech po PEA je významně ovlivňována možnými časnými pooperačními komplikacemi (Rousková et al. 2013), které nemusejí mít dlouhodobé následky, a také intenzivní pooperační léčbou. Autoři z téhož belgického pracoviště sledovali rovněž vztah mezi dilatací plicnice a časnou (třicetidenní) pooperační mortalitou a klinickým zhoršením během několika (průměrně 3,2 roku) sledování (Schoelzel, Dymarkowsky 2013). Klinické zhoršení bylo definováno jako kombinace úmrtí, iniciace specifické vazodilatační léčby a pokles v testu šestiminutovou chůzí o více jak 15 %. Analyzován byl soubor 114 pacientů, kteří byli operování v letech 2000 až 2008. Průměrná hodnota středního tlaku v plicnici byla 41,2±10,2 mmhg, plicní cévní rezistence 759±422 dyn.s/cm 5, rozměr plicnice na CT angiografii byl průměrně 35,7±6 mm a rozměr plicnice indexovaný na tělesný povrch byl průměrně 19,0±3,9 mm/m 2. Třicetidenní mortalita byla 6,1 % a klinické zhoršení během sledování bylo dokumentováno u 22,4 % nemocných. Rozměr plicnice indexovaný na tělesný povrch byl nezávislým prediktorem třicetidenní mortality (OR 1,42 p=0,03) a klinického zhoršení během dlouhodobého sledování (HR 1,24 p=0,002). Autoři blíže nespecifikovali, zda za klinickým zhoršením stála reziduální plicní hypertenze. Indikaci specifické vazodilatační léčby však nelze považovat u CTEPH za rutinní postup, proto nemůže být tato komponenta kompozitního ukazatele, kterým je klinické zhoršení, považována za alternativu pro přítomnost reziduální hypertenze. Rozdíl mezi výsledky těchto prací a výsledky naší studie je dán rozdílnými cílovými ukazateli. Záměrně jsme nehodnotili vztah mezi dilatací plicnice a hemodynamickými změnami těsně po operaci, kdy je k dispozici invazivní monitorování, neboť je z hlediska dlouhodobého efektu PEA nepovažujeme za spolehlivé. Také jsme naše hodnocení neopírali o indikaci specifické vazodilatační léčby, neboť u CTEPH se nejedná o rutinní klinickou praxi. Neprokázali jsme vliv dilatace plicnice na přežívání pacientů po PEA. Tato skutečnost může být v souladu s pozorováními, že pacienti s dilatovanou plicnicí mají relativně dobrou dlouhodobou prognózu a tento nález nezvyšuje významně riziko úmrtí (Badagliacca 2012). Významným limitem naší práce je nepochybně selekce pacientů, kteří jsou referováni do expertního centra. Lze předpokládat, že část pacientů, kteří nejsou z hlediska celkového klinického stavu potenciálními kandidáty náročné chirurgické léčby, není do specializovaného centra odeslána a unikají tak analýze. Také velikost souboru představuje limit. Navíc z analýzy operovaných pacientů jsou vyloučeni ti, kteří pro periferní nález nebyli 51

k chirurgické léčbě indikováni a v případě provedení PEA by velmi pravděpodobně měli vysokou mortalitu a častý výskyt reziduální plicní hypertenze. 52

9. Závěr V naší práci jsme potvrdili, že pacienti s CTEPH s významnější dilatací plicnice mají delší anamnézu obtíží, těžší plicní hypertenzi a vyšší plicní cévní rezistenci. Nezaznamenali jsme korelaci mezi velikostí dilatace plicnice a velikostí dilatace plicnice indexované na tělesný povrch a poklesem systolického tlaku v plicnici, resp. přítomností reziduální plicní hypertenze 6 měsíců po PEA. Rovněž jsme neprokázali rozdílné přežívání po PEA u nemocných s různě dilatovanou plicnicí předoperačně. 53

Literární zdroje: I. Odborná literatura 1. Čihák R., Anatomie 2, 2002 Grada Publishing, spol.s.r.o. 2. Ferda J., CT angiografie, 2004, Galén 3. Ferda J., Mírka H., Baxa J., Multidetektorová výpočetní tomografie. Technika vyšetření. 2009, Galén 4. Hampl V., Herget J., Patologická fyziologie srdce a cév. 2003, UK Karolinum 5. Kolář J. a kol.,, Kardiologie pro sestry intenzívní péče, 1998, Akcenta 6. Lindner J., Jansa P., 2009, Chronická tromboembolická plicní hypertenze, Maxdorf 7. Lonský V., Mimotělní oběh v klinické praxi, 2004, Grada publishing, a.s. II. Odborné časopisy 1. Alan P., Zeman D. Suchánek V., Stenóza kmene levé věnčité tepny způsobená kompresí dilatovanou plicnicí. Kardiol rev 2012, 14/4: 264 266 2. Ambrož D., Recidiva chronické tromboembolické plicní hypertenze po úspěšné endarterektomii plicního řečiště. ZN Lékařské listy 2012. 43: 9 3. Aschermann M., Jansa P., Chronická tromboembolická plicní hypertenze. ZN Lékařské listy 2012, 43: 7-8 4. Badagliacca R, Poscia R, Pezzuto B et al. Pulmonary arterial dilatation in pulmonary hypertension: Prevalence and prognostic relevance. Cardiology 2012, 121: 76-82 5. Bartter T, Irwin RS, Nash G. Aneurysms of the pulmonary arteries. Chest 1988;94(5):1065-1075. 6. Becattini C., Agnelli G., Pasavento R., Silingardi M., Poggio R., Taliani M.R., Ageno W., Incidence of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension After a First Episode of Pulmonary Embolism. Chest 2006, 130/1: 172 175 7. Bejšovec R., Jokl I., Natriuretický peptid typu B (BNP) použitelnost v diferenciální diagnostice dušnosti. Vnitř Lék, 2005, 51/6: 658 663 54

8. Bresser P., Pepke-Zaba J., Jais X., Humbert M., Hoeper M., Medical Therapies for Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. An Evolving Treatment Paradigm. Proc Am Thorac Soc 2006. 3: 594-600 9. Coulden R., State-of-the-Art Imaging Techniques in Cronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Proc Am Thorac Soc 2006, 3:577-583 10. Dartvelle P., Fadel E. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2004, 23: 637 648 11. Duan Q, Gong Z, Song H, Wang L, Yang F, Lv W, Song Y. Symptomatic Venous Thromboembolism Is a Disease Related to Infection and Immune Dysfunction. Int J Med Sci 2012; 9(6):453-461. 12. Dweik R.A., Erzurum S.C., Update on Pulmonary Vascular Diseases 2010. 2011, 13. Fedullo P., Auger W., Kerr K., Rubin L.,Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2001; 345: 1465-72. 14. Ferda J., Novák M., Záhlava J., CT angiografie plicnice (CTAP) v diagnostice plicní embolizace, Čes. Radiol, 2001, 55/6: 383 390 15. Galie N., Kim N., Pulmonary Microvascular Disease in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. 2006, Proc Am Thorac Soc 3: 571-576 16. Galie N., Torbicki A., Pulmonary arterial hypertension: new ideas and perspectives, Educations in Heart, 2001, 85: 475 480 17. Hluší A., Krčová V. Antifosfolipidový syndrom. Interní medicína v praxi. 2003, 9: 434 436 18. Hoeper M. M., Lewis J. R., Update in Pulmonary Hypertension 2005, Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173: 499 505 19. Jamieson S.W., Kapelanski D.P., Sakakibara N., Manecke G.R., Thistlethwaite P.A., Kerr K. M., Channick R.N., Fedullo P.F., Auger W.R. Pulmonary Endarterectomy: Experience and Lessons Learned in 1500 Cases. Ann Thorac Surg 2003, 76: 1450 1464 20. Jansa P. Plicní cirkulace staré téma s novými terapeutickými možnostmi. Stud Pneumol Phthiseol 2008, 68/4: 135 136 21. Jansa P., Lindner J., Syndrom chronické plicní hypertenze, ZN Lékařské listy 2012, 43:3-5 22. Jansa P., Popelová J., Al-Hiti H., Lindner J., Linhart A., Chronická plicní hypertenze.doporučený diagnostický a léčebný postup České kardiologické společnosti 2010, CorVasa 2011, 53(3): 169-182 55

23. Kim N.H.S., Assessment of Operability in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Proc Am Thorac Soc 2006. 3:584-588 24. Krupička J., Janota T., Markery myokardiálního přetížení. Interv Akut Kardiol 2012. 11/1: 18-21 25. Kvasnička J. Žilní a tepenná trombofilie, Interv Akut Kardiol 2003;2:23 29 26. Lang Irene M., Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Not So Rare after All, N Engl J Med, 2004, 350/ 22: s. 2236 2238 27. Lang I., Kerr K., Risk Factors for Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension, Proc Am Thorac Soc, 2006, 3: 568-570 28. Lewczuk J., Piszko P. et al., Prognostik Factors in Medically Treated Patients With Chronic Pulmonary Embolism. Chest 2001, 119/3: 818 823 29. Lindner J., Jansa P., Salaj P., Kunštýř J., Grus T., Maruna P., Bláha J., Ambrož D., Mlejnský F., Linhart A., Trombophilia and pulmonary endarterectomy, Prague medici report., 2009, 110 (1), 51-59, ISSN: 1214-6994 30. Machado R., Pauciulo, Thomson, BMPR2haploinsufficienci as the inherited molecular mechanism for PPH. Genet 2001 31. Machado, R. D., Aldred, M. A., James, V., Harrison, R. E., Patel, B., Schwalbe, E. C., Gruenig, E., Janssen, B., Koehler, R., Seeger, W., Eickelberg, O., Olschewski, H., and 21 others.mutations of the TGF-beta type II receptor BMPR2 in pulmonary arterial hypertension.hum. Mutat. 27: 121-132, 2006 32. Makoto Mo, Kapelanski David, Mitruka Surindra, Auger William, Fedullo Peter, Channick Richard, Kerr Kim, Archibald Carol, Jamieson Stuart, Reoperative Pulmonary Endarterectomy, Ann Thorac Surg, 1999, 68: 1770 1777. 33. Mayer E., Klepetko W., Techniques and Outcomes of Pulmonary Endarterectomy for Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Proc Am Thorac Soc 2006. 3:589-593 34. Miyamoto S., Nagaya N., Satoh T. at all. Clinical Correlates and Prognostic Significance of Six minute Walk Test in Patients with Primary Pulmonary Hypertension. Am Respir Crit Care Med 2000, 161: 487 492 35. O Callaghan D., Savale L., at al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with targeted therapies, NatReviewCardiol, 8, 526-538, 2011 36. Oral I., Tesař J., Náplava R., Mistrík J., Falešně negativní spirální CT angiografie plicnice u rozsáhlé plicní embolie, Cor Vasa 2006, 48(6): 247 250 56

37. Peacock A., Simonneau G., Rubin L., Controversies, Uncertainties and Future Research on the Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Proc Am Thorac Soc 2006. 3: 608-614 38. Poláček P., Diagnostika syndromu chronické plicní hypertenze, ZD Lékařské listy, 2012, 43:5-6 39. Poláček P., Jansa P., Využití zobrazovacích metod v diagnostice chorob plicního oběhu, Stud. Pneumol. Phthiseol., 2008, 68/4: 137 142 40. Simoneau G. et al., Clinical classification of pulmonary hypertension FREE, J Am Coll Cardiol 2004, 43(12 S1), S5-S12 41. Schoelzel BE, Bruaene A et al. Prediction of hemodynamic improvement after pulmonary endarterectomy in chronic thromboembolic pulmonary hypertension using non-invasive imaging. Poster. WSPH Nice, 2013. 42. Schoelzel BE, Dymarkowski S et al. Prediction of outcome after pulmonary endarterectomy in chronic thromboembolic pulmonary hypertension by using pulmonary artery diameter. Poster. WSPH Nice, 2013. 43. Šimková I., Hypertenzia v plúcnom riečisku, Vask. med., 2010, 2 (4): 161 168 44. Šimková I, Jansa P, Nové terapeutické možnosti plúcnej artériovej hypertenzie, Klin Farmakol Farm 2007; 21: 32 35 45. Peterová V., CT - základy vyšetření, indikace, kontraindikace, možnosti, praktické zkušenosti, 2012, Medicína pro praxi, 7(2), 90-93 46. Poul H.,Trombofilní stavy významné v patogenezi žilní tromboembolické nemoci.2006, Sanofi-Avents. 47. Reesink H., Meijer R, Lutter R., Boomsma F, Jansen H, Kloek J., Bresser P., Hemodynamic and Clinical Correlates of Endothelin-1 in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension,CircJ 2006;70(8):1058-63. 48. Rosenkranz S, Ghofrani AH, Grünig E, Hoeper M,, Cologne Consensus Conference on pulmonary hypertension, International Journal of Cardiology 154S (2011) S1 S2 49. Rousková J., Drábková K. Pantoková L., Pooperační péče o pacienty po plicní endarterektomii, Cor ret vasa, Rubrika kardiologických sester, 2013, 1 57

50. Rubin L.J., Hoeper M., Klepetko W., Galie N., Lang I., Simonneau G. Current and Future Management of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Proc Am Thorac Soc 2006. 3:601-607 51. Tapson V.F, Humbert M., Incidence and Prevalence of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. From Acute to Chronic Pulmonary Embolism. Proc Am Thorac Soc 2006, 3: 564-567 52. Truong QA, Massaro JM, Rogers IS at al. Reference values for normal pulmonary artery dimensions by noncontrast cardiac computed tomography: the Framingham Heart Study.Circ Cardiovasc Imaging. 2012 ;5(1):147-54. 53. Vavera Z., Vojáček J., Pudil R., Malý J., Eliáš P. NT-proBNP levels on admission predict pulmonary hypertension persistence in patiens with acute pulmonary embolism. Cor Vasa 2012, 54/1, 39 43 54. Vavera Z., Vojáček J., Pudil R., Malý R., Eliáš P., Morfologické změny plicního řečiště po plicní embolii. Závěrečná zpráva o řešení projektu Interní grantové agentury MZ ČR, registrační číslo NS 9691-4/2008. 55. Votavová R., Kazuistika: Léčba plicní arteriální hypertenze. ZN Lékařské listy 2012. 43:10 56. Widimský J., Diagnostika a léčba akutní plicní embolie v roce 2010. Vnitř Lék 2011, 57/1: 5-21 57. Wilkens H., Lang I. et al., Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): Updated Recommendations of the Cologne Consensus Conference 2011. Intrnational Journal of Cardiology 2011, 154S: S54 S60. III. Internetové zdroje 1. Plicní hypertenze. [ cit. 2013-05-5]. Dostupný na WW:http://www.plicníhypertenze.cz 2. ARUP Scientific Resource for Research and Education[ cit. 2013-05-5]. Dostupný na WWW: http://www.arup.utah.edu 3. OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man.[ cit. 2013-05-5]. Dostupný na WWW: http://www.omim.org 4. Monitorace homodynamiky a vstupy do cévního řečiště [ cit. 2013-05-5]. Dostupný na WWW: http://www.lf2.cuni.cz/projekty/mua/3y2.htm 5. Ústav patologické fyziologie[ cit. 2013-05-5]. Dostupný na WWW: http://www.pfyziollfup.upol.cz 58

Obrazová příloha Obr. 1. Echokardiografie srdečních oddílů s vyznačením trikuspidální regurgitace a gradientu trikuspidální trysky. Je zde patrná hypertrofie PS a PK před operací a návrat do původního stavu po operaci. Laskavě zapůjčil MUDr. Tomáš Paleček, Ph.D., II. interní klinika VFN Praha 59

Obr. 2. Odstraněné endarterium z plicního řečiště po provedené PEA u pacienta s proximálním postižením. 20/rok v ČR Laskavě zapůjčil prof. MUDr. Jaroslav Lindner, CSc., Klinika kardiovaskulární chirurgie VFN Praha 60

Obr. 3. Parasternální axiální CT obraz hrudníku s vyznačeným rozměrem truncus pulmonális. Laskavě zapůjčil MUDr. Jan Kavan, Radiodiagnostická klinika VFN Praha a 1. LF UK Praha 61