Guideline on good pharmacovigilance prac2ces Module V Systém řízení rizik 3. květen 2012 MUDr. Jan Petráček, MSc. PharmInvent 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 2 Risk Management Systems Klíčové nové aspekty Všechny nové žádosq od července 2012 Jasná osobní odpovědnost EU QPPV za jeho kvalitu, správnost a vědeckou integritu Jasným prvkem farmakovigilančních inspekcí, včetně všech dokumentů, které se týkají informací v EU RMP Jasný prvek řízení prospěchu a rizik, ne jenom rizik Flexibilní struktura, reflektující přiměřenost k rizikům Část o překryvech s PSUR Integrovány přípravky moderní terapie (ATMP) Implementace (studium rizik, snižování rizik a zvyšování prospěchu) Upravený RM cyklus Výběr a plánování (Techniky charakterizace rizik, opqmalizace prospěchu a rizik) Shromažďování dat (včetně sledování účinnosq ) Iden2fikace a analýza (kvanqfikace rizika a hodnocení prospěchu) Vyhodnocení (Poměr prospěchu a rizik a příležitose k jeho zlepšení) 4 April 2012 (c) Jan Petracek, PharmInvent 3 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 4 1
Jasné cíle dokumentu RMP Popsat co je a co není známo o bezpečnostním profilu léčivého přípravku Označit úroveň jistoty, že účinnost pozorovaná v klinických hodnoceních bude taková i v každodení klinické praxi, a zdokumentovat potřebu dalšího studia účinnosq v poregistrační fázi Plánovat, jak bude monitorována účinnost opatření ke snižování rizik RMP pro více léčiv RMP může krýt jeden nebo více léčivých přípravků Pokud RMP kryje více léčivých přípravků, pak část VI (Summary of the RMP) musí být připravena pro každý z nich zvlášť 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 5 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 6 RMP reference Stále jako samostatný dokument Musí poskytnout hodnoqteli dostatek informací k tomu, aby porozumněl prezentovaným problémům, bez toho, aniž by musel vyhledávat data v ostatních častech dokumentace Kopie literatury přímo v Příloze 11! Volné překlady nových anglických definic PŘESNĚJŠÍ DEFINICE 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 7 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 8 2
IdenQfikované riziko Nežádoucí skutečnost, pro kterou existuje důkaz o její souvislosq s daným léčivým přípravkem, například: ADR z pre kliniky potvrzená klinickými údaji ADR z klinických a epidemiologických studií, pro který rozdíl mezi porovnávanými skupinami naznačuji kauzální souvislost ADR hlášená v řadě dobře dokumentovaných spontánních hlášení, kde je kauzalita podpořená časovou souvislose a možným mechanismem (biological plausibility) Potencionální riziko Nežádoucí skutečnost, pro kterou existuje nějaký základ pro podezření o její souvislosq s daným léčivým přípravkem, které ještě nebylo potvrzeno, například: ADR z preklinických studií, dosud nepotvrzený v klinických studiích ADR pozorovaný v klinických nebo epidemiologických studiích, pro který velikost rozdílu ve sledovaném parametru v porovnání se srovnávací skupinou je podezřelý, ale nenaznačuje kauzální souvislost Signál ze spontánních hlášení Class effect, nebo možný ADR typu A 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 9 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 10 Chybějící informace Informace o bezpečnosq léčivého přípravku, která není k dispozici v době podání daného RMP, a která představuje nedostatek údajů o bezpečnosq vzhledem k předvídání bezpečnosq přípravku na trhu. Důležité (riziko nebo chybějící informace) Může mít významný dopad na poměr prospěchu a rizik daného přípravku, a/nebo mít pravěpodobné důsledky pro veřejné zdraví 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 11 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 12 3
Opatření k snížení rizika Intervence veřejného zdraví za účelem předejít, nebo alespoň snížit pravděpodobnost výskytu nežádoucího účinku, který je spojen s expozicí léčivému přípravku, nebo snížit jeho intenzitu, pokud k němu dojde. Cílová populace PacienQ, kteří mohou být léčeni léčivým přípravkem v souladu s indikacemi a kontraindikacemi dle schválených informací o přípravku (např. SPC) 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 13 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 14 Významná změna v indikaci Původní dras Taková změna, kde nová cílová populace se zásadně liší od té, pro kterou byl dosud léčivý přípravek indikován. Příklady: Nová oblast onemocnění Nová věková skupina Jiná závažnost onemocnění Změna pořadí volby (např. z druhé na první) Změna protokolu (u onkologické léčby) 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 15 4 April 2012 (c) Jan Petracek, PharmInvent 16 4
Druhý dras Část I Informace o léčivu AdministraQvní informace o všech léčivech zahrnutých v RMP Dosavadní EU RMP template + Na seznamu addiqonal monitoring přípravků? Worldwide regulatory status (z PSUR) 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 17 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 18 SI:Epidemiology Target populaqon Incidence, prevalence, mortalita, relevantní komorbidity, rozdělěna dle věku, pohlaví, rasy, regionů Zamýšlený účel přípravku, a jeho současná/ budoucí pozice ve výzbroji medicíny v dané oblasq SII: Pre klinická část bezpečnostní specifikace Souhrn důležitých nálezů z pre klinických studií Diskuse o tom, zda je třeba ještě některá data doplnit = v podstatě to samé, jako dnes 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 19 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 20 5
SIII: Expozice v klinických studiích MAH zvolí nejvhodnější formu prezentace k demonstraci omezení v expozici určitých populací, délce, či dávce Tabulky či grafy Nová data od posledního podání RMP mají být prezentovaná jak zvlášť, tak integrovaně s předchozími údaji SIV: Populace, které nebyly studovány v klinickém hodnocení Inclusion a exclusion kritéria nemají být popisována zvlášť dle studií, ale souhrnně pro vývojový program vzhledem k cílové populaci Diskuse o rozdílech mezi cílovou populací a populací v klinické studii má zohlednit nejen formální inclusion a exlusion kritéria, ale i celý kontext užívání přípravku Diskuse o omezeních generalizace výsledků 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 21 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 22 SV: Poregistrační zkušenosq AcQons for safety reasons Non study post authorisaqon exposure StraQfikace dat dle kontextu Post authorisaqon use in populaqons not studied in clinical trials Zahrnuje i odhad off label užívání Indicated use versus actual use Diskuse o skutečném vzorci užívání, a jak se liší od předpokladů Expozice v epidemiologických studiích 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 23 SVI: Další EU požadavky pro bezpečnostní specifikaci PotenQal for harm from overdose PotenQal for transmission of infecqous agents PotenQal for misuse for illegal purposes PotenQal for medicaqon errors Specific paediatric issues PIP discussion Off label paediatric use Projected post authorisaqon usage PotenQal for off label use 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 24 6
Newly idenqfied safety concerns SVII: IdenQfikovaná a potencionální rizika Details of important idenqfied and potenqal risks Zvýrazněno, že jde i o rizika pro životní prostředí Zvlášť diskuse o dopadech na pacienta a veřejné zdraví Detailní diskuse o riziku, AR, RR, excess risk, periods of major risk... Možno zvlášť pro jednotlivé přípravky zahrnuté v RMP Možno zvlášť pro kategorie rizik (účinná látka, cesta podání, specifická populace, switch...) IdenQfied and potenqal interacqons Pharmacological class effects 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 25 SVIIa IdenQfikovaná a potencionální rizika (ATMP) Zavzat text z EMA Guideline on safety and Efficacy Follow up Risk Management of Advanced Therapy Medicinal Products Pro ATMP se použije pouze tato struktura SVII, místo struktury běžné pro ostatní přípravky 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 26 SVIII: Summary of the safety concerns Important idenqfied risks Important potenqal risks Important missing informaqon Může být prezentováno zvlášť pro jednotlivé produkty, které RMP zahrnuje, pokud je jasné, že některá safety concerns se určitého produktu v RMP netýkají. Part III: Pharmacovigilance Plan (1) RouQne pharmacovigilance (safety) acqviqes Odkaz na PSMF, není nutno opakovat Zahrnují se všechny specifické akqvity doporučené/vyžádané regulačními autoritami, včetně PRAC, CHMP, CMDh Specifické dotazníky na follow up jsou jasně určeny jako běžná farmakovigilanční akqvita 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 27 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 28 7
Part III: Pharmacovigilance Plan (2) AddiQonal pharmacovigilance (safety) acqviqes Long term follow up PASS (odkaz na modul VIII) Drug uqlisaqon studies (včetně vyžádaných HTA) Joint PASS Registries vstup do registru by neměl záviset na konkrétním léčivém přípravku, pokud pro to nejsou jasné vědecké důvody Part III: AcQon plan for safety concerns with addiqonal pharmacovigilance requirements Part III: Summary table of addiqonal pharmacovigilance acqviqes Žádná změna 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 29 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 30 Part IV: Plans for post authorisaqon efficacy studies Základ v pediatrické a ATMP regulaqon Již plae a probíhá EU Commission Delegated Act V přípravě EMA ScienQfic guidance on PAES V přípravě 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 31 Part IV: PresentaQon of efficacy data Jedna stránka shrnue: Jaké studie a endpoints byly použity Jaká je spolehlivost enpoints (robustness) Zhodnocení potřeby PAES: Použitelnost výsledků účinnosq pro všechny pacienty v cílové populaci Faktory, které mohou ovlivnit účinnost léčiva v každodenní lékařské praxi Proměnlivost prospěchu při léčbě subpopulací Zvlášť pro každý zahrnutý přípravek Souhrnná tabulka, včetně PAES a Qmelines 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 32 8
Part V: Opatření ke snížení rizika Možno rozdělit diskusi, pokud významně rozdílné přípravky zahrnuty v jednom plánu RouQnne se nezměnila AddiQonal edukační programy: Konzultace s experty, pacienty a HCP Pilotní studie před finalizací Risk minimisaqon plan připraven, s určením, že none proposed proq cílům u těch safety concerns, která nevyžadují addiqonal risk min 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 33 Updates of the risk minimisaqon plan Part V: EvaluaQon of the effecqveness of risk minimisaqon acqvity Povinné pro každý update Zvláštní modul XVI. GVP se bude zabývat metodologií 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 34 Part VI: Summary of acqviqes in the RMP by medicinal product Veřejná část template určí přesnou podobu Laický jazyk, bezpečnost v kontextu účinnosq Zaměření na opatření k snížení rizika Čerpá z SI, SVIII, Part IV a V: Přehled epidemiologie léčené choroby Shrnue prospěchu a rizik Shrnue bezpečnostních otázek (safety concerns) Tabulky: Summary of risk minimisaqon acqviqes by safety concern Planned post authorisaqon development plan Part VI Summary table of risk minimisaqon acqviqes by safety concern Pro každý risk minimisaqon plan zvlášť SmPC a PIL, přiměřeně dlouhé výňatky nebo shrnue 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 35 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 36 9
Part VI sekce: Planned post authorisaqon efficacy and pharmacovigilance development Souhrnná tabulka Důvody studie Jméno a krátký popis studie Časový plán a milníky Kombinuje pharmacovigilance plan a efficacy follow up plan Part VI Summary of changes to risk management plan by Qme Seznam všech důležitých změn v RMP Chronologicky Příklady změny v safety concern, aktualizace stavu studií, souhrn a data změn v opatřeních snižování rizika Změny v risk minimisaqon acqviqes vyžadují žádost o změnu, v historii se uvede datum rozhodnue 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 37 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 38 Part VIII: Přílohy Interface between RMP and Eudravigilance/EPITT SmPC / PIL Synopse ongoing/completed clinical trial programme Synopse ongoing/completed pharmacoepi programme Protocols for proposed/ongoing studies in RMP part III Specific adverse event follow up forms Protocols for proposed and ongoing studies in RMP part IV Newly available study reports Details of proposed addiqonal risk minimisaqon acqviqes Examples of actual material (in English) Other supporqng data Přiměřenost k rizikům? 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 39 4 April 2012 (c) Jan Petracek, PharmInvent 40 10
Vztahy RMP a PSUR Seznam bodů k hodnocení Velmi užitečné pro použie v QC/QA Bude pravděpodobně také užitečné pro farmakovigilanční inspektory 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 41 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 42 Update RMP v EU Čistá a sledovací verze, číslovaná, datovaná Běžně společně s PSUR Navíc kdykoliv je třeba (milník, nové riziko...) Elektronický update v budoucnu Během procedury se poskytují tracked version od začátku procedury, s průvodním dopisem shrnujícím změny od poslední verze Běžné update se neposílají během procedury Regulátoři zveřejní Souhrn RMP EPAR, informace o léčivu, podmínky registrace Follow up dotazníky Detaily edukačních programů Detaily registrů nemocných nebo léčených danou účinnou látkou, vyžádané jako součást farmakovigilančního plánu Navíc národní webové portály 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 43 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 44 11
Závěrem Jsou pravděpodobné změny ve finálním textu GVP Modulu V (inkonzistence, významné navýšení práce...) Stále chybí elektronická forma Chybí nový template (slíben na podzim) Šance pro výrazné zlepšení řízení updatu Celkově náročnější než kdykoliv předem... 3. květen 2012 Jan Petracek, PharmInvent 45 12