Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls0452/2007 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. NÁZEV PŘÍPRAVKU Windoxa XL Tablety s prodlouženým uvolňováním 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 4 mg doxazosinum (ve formě mesylátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety s prodlouženým uvolňováním Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s označením DL na jedné straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4. Terapeutické indikace Esenciální hypertenze. Symptomatická léčba benigní hyperplazie prostaty. 4.2 Dávkování a způsob podání Tablety doxazosinu mohou být podávány s jídlem či samostatně. Tablety je nutno polknout vcelku a zapít dostatečným množstvím tekutiny. Tablety s prodlouženým uvolňováním by se neměly žvýkat, půlit nebo drtit. Maximální doporučená dávka je 8 mg doxazosinu jednou denně. Esenciální hypertenze: Dospělí: obvykle 4 mg doxazosinu jednou denně. V případě potřeby může být dávka zvýšena na 8 mg doxazosinu jednou denně. Doxazosin může být užíván samostatně nebo v kombinaci s dalšími látkami, například s thiazidovými diuretiky, betablokátory, kalciovými antagonisty či ACE inhibitory. Symptomatická léčba hyperplazie prostaty: Dospělí: obvykle 4 mg doxazosinu jednou denně. V případě potřeby může být dávka zvýšena na 8 mg doxazosinu jednou denně. Doxazosin může být užíván pacienty s benigní hyperplazií prostaty (BPH) a s hypertenzí nebo bez ní, neboť změny krevního tlaku u pacientů bez hypertenze nejsou klinicky významné. U pacientů s hypertenzí jsou obě nemoci léčeny najednou. Starší pacienti: Stejné dávkování jako je uváděno pro dospělé.
Pacienti se sníženou renální funkcí: Protože u pacientů se sníženou renální funkcí se farmakokinetika doxazosinu nemění, a nebyly nalezeny žádné známky, že by doxazosin zhoršoval sníženou renální funkci, mohou tito pacienti užívat normální dávku. Pacienti se sníženou jaterní funkcí: Pacientům s prokázanou sníženou jaterní funkcí by měl být doxazosin podáván s obezřetností. Vzhledem k nedostatku klinických zkušeností u pacientů s prokázanou jaterní nedostatečností není užívání tohoto přípravku doporučováno (viz bod 4.4). Děti a mladiství: Vzhledem k nedostatku klinických zkušeností se podávání doxazosinu dětem a mladistvým do 8 let nedoporučuje. 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné chinazoliny (např. prazosin, terazosin) nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. - Benigní hyperplázie se současným překrvením horních močových cest, chronickou infekcí močových cest nebo močovými kameny. - Pacienti s paradoxní ischurií, anurií nebo progresivním selháním ledvin. - Pacienti s anamnézou esofageální nebo gastrointestinální obstrukce či zúženým průsvitem gastrointestinálního traktu. - Kojení. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti s akutními srdečním onemocněním: Pacientům s následujícími akutními srdečními nemocemi je nutno podávat doxazosin s opatrností: pulmonární edém, který je následkem aortální či mitrální stenózy, srdeční nedostatečnost při vysokém srdečním výdeji, pravostranná srdeční nedostatečnost, která je následkem plicní embolie nebo perikardiálního výpotku a dysfunkce levé srdeční komory s nízkým plnícím tlakem. U hypertenzních pacientů s jedním či více dalšími rizikovými faktory kardiovaskulárního onemocnění nesmí být doxazosin tablety s prodlouženým uvolňováním použit jako přípravek první volby pro léčbu hypertenze z důvodu možného zvýšení rizika vyvolání srdečního selhání. Na začátku léčby nebo při zvýšení dávky by měl být pacient monitorován, aby se minimalizovalo riziko potenciálního posturálního účinku, např. hypotenze a synkopy. U pacientů s benigní hyperplazií prostaty a bez hypertenze jsou změny středního krevního tlaku malé, ale u 0 20% pacientů se objevuje hypotenze, závratě a únava a u méně než 5% pacientů se objevuje edém a dyspnoe. Pacientům s hypotenzí nebo pacientům se známou ortostatickou dysregulací, kterým je doxazosin podáván jako léčba benigní hyperplazie prostaty (BPH), musí být tento přípravek podáván s opatrností. Měli by být informováni o potenciálním riziku zranění a o opatřeních, které mohou minimalizovat ortostatické symptomy. Pacienti se sníženou jaterní funkcí: Pacientům s lehkou či střední jaterní nedostatečností (viz bod 5.2) musí být Windoxa XL podávána s opatrností. V důsledku nedostatečné klinické zkušenosti s pacienty se závažnou jaterní nedostatečností není používání přípravku pro tyto pacienty doporučováno. Opatrnost se také doporučuje v případech, kdy je doxazosin podáván současně s léky, které by mohly ovlivnit hepatální metabolismus (např. cimetidin). Pacientům s diabetickou autonomní neuropatií musí být doxazosin podáván s opatrností. Doxazosin může ovlivnit aktivitu plazmatického reninu a močovou exkreci kyseliny vanilmandlové. Toto by mělo být zváženo při interpretaci laboratorních údajů. U některých pacientů, kteří v minulosti užívali nebo stále užívají tamsulosin, byl během operace šedého zákalu pozorován peroperační syndrom plovoucí duhovky (IFIS, varianta syndromu malé zornice). V ojedinělých případech šlo i o jiné alfa- blokátory a tento účinek nelze vyloučit u celé této třídy léků.
Protože IFIS může vést k větším procedurálním komplikacím, měl by být oční chirurg před operací šedého zákalu informován, že pacient užívá nebo užíval alfa- blokátory. Při současném podávání doxazosinu a PDE-5 inhibitoru (např. sildenafil, tadalafil, vardenafil) užívaných z důvodu erektilní dysfunkce je třeba postupovat s opatrností, neboť u některých pacientů může dojít k symptomatické hypotenzi. Ta se mnohem pravděpodobněji vyskytne vzápětí po podání PDE-5 inhibitoru. Před zahájením léčby PDE-5 inhibitorem musí být pacienti léčení alfablokátory stabilní. Je třeba uvážit zahájení léčby nižší dávkou PDE-5 inhibitoru. Kromě toho by měl lékař pacientovi poradit, jak se zachovat v případě symptomů posturální hypotenze. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Většina doxazosinu (98%) je vázána na plazmatické proteiny. Údaje získané in vitro z lidské plazmy naznačují, že doxazosin neovlivňuje vazbu digoxinu, warfarinu, fenytoinu či indometacinu na proteiny. Doxazosin byl podáván společně s thiazidovými diuretiky, furosemidem, betablokátory, antibiotiky, perorálními antidiabetiky, urikosuriky nebo antikoagulancii bez nežádoucích lékových interakcí. Doxazosin zvyšuje účinek dalších antihypertenziv. Antihypertenzní účinek doxazosinu může být snížen nesteroidními antirevmatiky nebo estrogeny. Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinek doxazosinu; doxazosin může snížit krevní tlak a vaskulární reakce na dopamin, efedrin, epinefrin, metaraminol, metoxamin a fenylefrin. Při současném podávání doxazosinu a PDE-5 inhibitoru (např. sildenafil, tadalafil, vardenafil) užívaných z důvodu erektilní dysfunkce je třeba postupovat opatrně, protože u některých pacientů může dojít k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.4). 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Adekvátní údaje o podávání doxazosinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech ukázaly snížené přežití plodu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Přípravek Windoxa XL by neměl být podáván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Kojení Doxazosin je kontraindikován během kojení, protože studie na laboratorních potkanech prokázaly, že se doxazosin kumuluje v mateřském mléce (viz bod 5.3). O vylučování přípravku do lidského mateřského mléka nejsou žádné informace. Pokud je léčba doxazosinem nezbytná, musí být přerušeno kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Windoxa XL má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, který je patrný spíše na začátku léčby. 4.8 Nežádoucí účinky Výskyt nežádoucích účinků je převážně důsledkem farmakologických vlastností přípravku. Většina nežádoucích účinků je dočasná. Profil nežádoucích účinků v klinických studiích u pacientů s benigní hyperplazií prostaty je shodný s profilem nežádoucích účinků u pacientů s hypertenzí. Nežádoucí účinky považované přinejmenším za pravděpodobně související s léčbou jsou uvedeny níže. Jsou setříděny podle tříd orgánových systémů a absolutní četnosti výskytu. Četnost výskytu je definována takto: velmi časté (</0); časté (>/00 až </0); méně časté (>/000 až </00); vzácné (>/0 000 až </000); velmi vzácné (</0 000). Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi vzácné: pokles počtu erytrocytů, leukocytů a trombocytů
Poruchy metabolizmu a výživy: Méně časté: žízeň, hypokalémie, dna Vzácné: hypoglykémie Velmi vzácné: zvýšení urey v séru. Psychiatrické poruchy: Časté: apatie Méně časté: noční můry, amnesie, emoční nestabilita Vzácné: deprese, agitovanost Poruchy nervového systému: Časté: svalové křeče, únava, malátnost, bolesti hlavy, ospalost Méně časté: třes, ztuhlost svalů Vzácné: parestézie Poruchy oka: Časté: porucha akomodace Méně časté: slzení, fotofobie Vzácné: rozmazané vidění Poruchy ucha a labyrintu: Méně časté: tinitus Srdeční poruchy: Časté: palpitace, bolesti na hrudi Méně časté: arytmie, angina pectoris, bradykardie, tachykardie, infarkt myokardu Cévní poruchy: Časté: závratě, edém, ortostatická dysregulace Méně časté: posturální hypotenze, periferní ischémie, synkopa Vzácné: cerebrovaskulární poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Časté: dyspnoe, rhinitida Méně časté: epistaxe, bronchospasmus, kašel, faryngitida Vzácné: edém hrtanu Gastrointestinální poruchy: Časté: obstipace, dyspepsie Méně časté: anorexie, zvýšená chuť k jídlu, poruchy chuti Vzácné: abdominální dyskomfort, průjem, zvracení Poruchy jater a žlučových cest: Vzácné: žloutenka, zvýšené jaterní hodnoty Poruchy kůže a podkoží: Méně časté: alopecie, edém obličeje / generalizovaný edém Vzácné: vyrážka, svědění, purpura Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Méně časté: muskulární bolesti, otok kloubů/artralgie, svalová slabost Poruchy ledvin a močových cest: Časté: častý pocit nucení na močení, zvýšené močení, opožděná ejakulace Méně časté: inkontinence, poruchy močení, dysurie Vzácné: impotence, priapizmus
Velmi vzácné: zvýšení kreatininu v séru Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Časté: astenie Méně časté: návaly horka, horečka/chvění, bledost Vzácné: nízká tělesná teplota u starších pacientů Zvláštní případy: Na začátku léčby může vzniknout posturální hypotenze a ve vzácných případech synkopa, zvláště při velmi vysokých dávkách, ale také tehdy, když je léčba znovu zahájena po určité přestávce. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. 4.9 Předávkování Příznaky: bolesti hlavy, závrať, bezvědomí, synkopa, dyspnoe, hypotenze, palpitace, tachykardie, arytmie. Nevolnost, zvracení. Možná také hypoglykémie, hypokalémie. Léčba: Léčba je symptomatická. Pozorně kontrolujte krevní tlak. Doxazosin se silně váže na plazmatické bílkoviny a dialýza není indikována. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antagonisté alfa-adrenoreceptorů, ATC kód: C02CA04. Hypertenze: U pacientů s hypertenzí, kteří užívají doxazosin, nastává klinicky významné snížení krevního tlaku jako důsledek snížení systémové cévní resistence. Pravděpodobný mechanismus účinku je selektivní blokáda alfa- adrenergních receptorů umístěných v cévách. Jedna dávka denně způsobí klinicky významný pokles krevního tlaku, který trvá 24 hodin po požití dávky. Většině pacientů postačuje počáteční dávka 4 mg přípravku Windoxa XL. U pacientů s hypertenzí byl pokles krevního tlaku po léčbě doxazosinem stejný jak v sedě, tak ve stoje. Pacienti léčení konvenčními tabletami doxazosinu mohou být převedeni na přípravek Windoxa XL tablety s prodlouženým uvolňováním, a pokud to je nutné, dávka může být zvýšena při zachování účinnosti a snášenlivosti. V průběhu dlouhodobé léčby doxazosinem nebyla zjištěna žádná závislost. Růst plazmatické reninové aktivity a tachykardie byly při déletrvající léčbě pozorovány jen vzácně. Doxazosin má příznivý vliv na krevní lipidy s významným růstem HDL v poměru k celkovému cholesterolu (přibližně 4-3% základních hodnot) a významně snižuje celkové glyceridy a celkový cholesterol. Klinická relevance těchto zjištění není známa. Léčbou doxazosinem došlo k regresi hypertrofie levé srdeční komory, inhibici agregace trombocytů a zvýšené kapacitě aktivátoru tkáňového plasminogenu. Klinická relevance těchto zjištění není jistá. Navíc doxazosin zlepšuje citlivost k insulinu u pacientů, kteří ji mají porušenou, ale i v tomto případě je klinická relevance těchto zjištění stále nejistá. Bylo prokázáno, že doxazosin nemá metabolické nežádoucí účinky a je velice vhodný k léčbě pacientů, kteří mají současně astma, diabetes, dysfunkci levé srdeční komory či dnu. Hyperplazie prostaty:
U pacientů s hyperplazií prostaty bylo pozorováno významné zlepšení urodynamiky a symptomů, které jsou výsledkem selektivní blokády alfa-adrenergních receptorů ve svalovém stromatu, pouzdru prostaty a krčku močového měchýře. Většině pacientů s hyperplazií prostaty dostačuje počáteční dávka doxazosinu. Doxazosin je efektivní blokátor A subtypu alfa-adrenergních receptorů, které představují více než 70% adrenergních subtypů v prostatě. Doporučená dávka doxazosinu má pouze malý nebo nemá žádný vliv na krevní tlak u normotenzních pacientů s benigní hyperplazií prostaty (BPH). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Po perorálním podání terapeutických dávek doxazosinu byly tablety s prodlouženým uvolňováním dobře absorbovány s vrcholovou plasmatickou hladinou dosaženou postupně za 6-8 hodin po podání. Vrcholová plasmatická hladina je přibližně třetinová v porovnání s tou, která je dosahována se stejnou dávkou konvenčních tablet doxazosinu. Minimální hodnoty 24 hodin po podání jsou však stejné. Farmakokinetika doxazosinu v tabletách s prodlouženým uvolňováním vykazuje malé kolísání plazmatické koncentrace. Poměr maximální a minimální koncentrace po podání tablet doxazosinu s prodlouženým uvolňováním je menší než polovina poměru po podání konvenčních tablet doxazosinu. Za ustáleného stavu je relativní biologická dostupnost doxazosinu v tabletách s prodlouženým uvolňováním 54% při dávce 4 mg a 59% při dávce 8 mg v porovnání s konvenčními tabletami doxazosinu. Distribuce: Přibližně 98% doxazosinu je vázáno na plazmatické bílkoviny. Biotransformace: Doxazosin je rozsáhle metabolizován a < 5 % je vyloučeno jako nezměněná látka. Doxazosin je metabolizován primárně 0-demetylací a hydroxylací. Eliminace: Plasmatická eliminace je dvoufázová s poločasem konečné exkrece 22 hodin, což je základní údaj pro dávkování jednou denně. Starší pacienti: Farmakokinetické studie s doxazosinem u starších pacientů nevykazovaly v porovnání s mladšími pacienty významné změny. Snížená renální funkce: Farmakokinetické studie doxazosinu u pacientů se sníženou jaterní funkcí neprokázaly významné změny ve srovnání s pacienty s normální jaterní funkcí. Snížená jaterní funkce: Existuje pouze omezené množství údajů o pacientech se sníženou jaterní funkcí a o vlivu léků, působících na jaterní metabolizmus (např. cimetidin). V klinické studii s 2 pacienty s mírně sníženou jaterní funkcí při podání jedné dávky doxazosinu vzrostla AUC o 43% a clearance poklesla přibližně o 40%. Léčba pacientů doxazosinem se sníženou jaterní funkcí by měla být prováděna s opatrností (viz bod 4.4). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studiích bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie březích králíků a potkanů při denních dávkách, které vedly k plasmatickým koncentracím
4 a 0krát vyšším než u člověka (C max a AUC), neprokázaly ohrožení plodu. Dávkovací režim 82 mg/kg/den (8krát více než u lidí) byl spojen s nižším přežitím plodu. Studie s kojícími potkany, kterým byla podána jedna perorální dávka radioaktivního doxazosinu, prokázala kumulaci v mateřském mléce s maximální koncentrací asi 20krát vyšší, než je koncentrace v mateřské plazmě. Bylo zjištěno, že po perorálním podání radioaktivně značeného doxazosinu březím potkanům se radioaktivita přenesla přes placentu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6. Seznam pomocných látek polyethylenoxid mikrokrystalická celulosa povidon tokoferol-alfa-rrr butylhydroxytoluen (E32) koloidní bezvodý oxid křemičitý natrium-stearyl-fumarát kopolymer MA/EA : makrogol 300-600 oxid titaničitý (E7) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PVDC/Al blistr, krabička Velikost balení: 28, 30 a 00 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI sanofi-aventis, s.r.o. Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 58/004/05-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 2..2005 0. DATUM REVIZE TEXTU 29.7.2009