SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Bicaluplex 150 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Každá tableta obsahuje 150 mg bicalutamidum. Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 99,75 mg bezvodé laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Popis: Bílé až téměř bílé bikonvexní potahované tablety, s vyraženým BCL na jedné straně, druhá strana je hladká. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Bicaluplex 150 mg je indikován buď jako samostatná léčba nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii či radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty a vysokým rizikem progrese (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí muži včetně starších pacientů: Jedna tableta denně podávaná každý den ve stejnou dobu (obvykle ráno nebo večer). Minimální doba trvání léčby je 2 roky nebo do progrese onemocnění. Poškození ledvin U pacientů s poškozenou funkcí ledvin není třeba upravovat dávkování. Poškození jater U pacientů s mírným poškozením jaterních funkcí není třeba upravovat dávkování. U pacientů se středně závažným až těžkým poškozením jaterních funkcí může docházet ke zvýšené akumulaci bikalutamidu (viz bod 4.4). 1/9

Pediatrická populace Bikalutamid je kontraindikován u dětí (viz bod 4.3). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 Bikalutamid je kontraindikován u žen a dětí (viz bod 4.6). Současné podávání terfenadinu, astemizolu a cisapridu (viz bod 4.5) 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zahájení léčby by mělo být pod přímým dohledem odborníka. Bikalutamid je rozsáhle metabolizován v játrech. Podle dostupných údajů může být jeho eliminace pomalejší u pacientů s těžkým poškozením jater, což může vést k jeho zvýšené akumulaci. Proto je při podávání bikalutamidu pacientům se středně těžkým a těžkým poškozením jater nutná opatrnost. Vzhledem k možnosti jaterních změn je třeba zvážit pravidelné testování funkce jater. Většina změn je očekávaná během prvních 6 měsíců léčby bikalutamidem. Těžké změny na játrech nebo selhání jater bylo pozorováno u bikalutamidu zřídka a fatální výsledky byly hlášeny (viz bod 4.8). Léčba bikalutamidem by měla být ukončena, pokud jsou změny závažné. Bylo prokázáno, že bikalutamid inhibuje cytochrom P450 (CYP 3A4), a proto je třeba dbát opatrnosti při současném podávání s léky, které jsou metabolizovány převážně pomocí CYP 3A4 (viz bod 4.3 a 4.5). Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval. Před zahájením léčby přípravkem Bicaluplex by měl lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika Torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5). U pacientů, u kterých dochází k objektivní progresi onemocnění a zároveň mají zvýšené hladiny PSA, se má zvážit přerušení terapie. Tento léčivý přípravek obsahuje 105 mg monohydrátu laktosy. Pacienti se vzácnou hereditární intolerancí galaktosy, vrozenou deficiencí laktasy nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí nesmí tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Podle studií in vitro R-bikalutamid je inhibitor CYP 3A4 a má slabší inhibiční účinek na CYP 2C9, 2C19 a 2D6. 2/9

I když klinické studie, které využívají antipyrin jako marker aktivity cytochromu P450 (CYP), neprokázaly potenciál pro lékové interakce mezi midazolamem a bikalutamidem, byla po souběžném podávání bikalutamidu po dobu 28 dnů zvýšena střední hodnota expozice midazolamu (AUC) až o 80 %. Pro léky s úzkým terapeutickým indexem může být takový nárůst významný. Proto je souběžné podávání terfenadinu, astemizolu a cisapridu kontraindikováno (viz bod 4.3) a při souběžném předepisování cyklosporinu a blokátorů kalciového kanálu je nutná opatrnost. U těchto přípravků může být potřebné snížení dávek, zejména v případě průkazu zesílení účinku nebo nežádoucích účinků. U cyklosporinu je doporučeno, aby byly plazmatické koncentrace a klinický stav po zahájení nebo ukončení terapie bikalutamidem důkladně monitorovány. Při souběžném podávání látek, které by mohly inhibovat oxidaci bikalutamidu, jako je například ketokonazol nebo cimetidin, je nutná opatrnost. To by mohlo vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím bikalutamidu, které by mohly teoreticky vést ke zvýraznění výskytu vedlejších účinků. In vitro studie ukázaly, že bikalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulans warfarin z vazebných míst na proteinech. Proto se po zahájení podávání bikalutamidu pacientům, kteří současně užívají kumarinová antikoagulancia, doporučuje časté a pravidelné sledování protrombinového času. Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu by měla být pečlivě zvážena souběžná léčba přípravkem Bicaluplex s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat Torsade de pointes, jako antiarytmika třídy I A (např. chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4.). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Bikalutamid je kontraindikován u žen, proto nesmí být podáván v těhotenství ani při kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není pravděpodobné, že by bikalutamid narušoval schopnost pacientů řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek však občas může způsobovat ospalost. Pacienti, u kterých se vyskytnou nežádoucí účinky ovlivňující schopnost řídit a obsluhovat stroje, musí být opatrní. 4.8 Nežádoucí účinky V této části jsou nežádoucí účinky definovány následujícím způsobem: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, <1/10), méně časté ( 1/1 000, 1/100); vzácné ( 1/10 000, 1/1 000); velmi vzácné ( 1/10 000), neznámé (nelze odhadnout z dostupných údajů). Poruchy krve a lymfatického systému Časté: Anémie 3/9

Poruchy imunitního systému Méně časté: přecitlivělost, angioedém a kopřivka. Poruchy metabolismu a výživy Časté: Snížení chuti k jídlu Psychiatrické poruchy Časté: Snížení libida, deprese Poruchy nervového systému Časté: Závratě, somnolence Srdeční poruchy Není známo: prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4 a 4.5) Cévní poruchy Časté: Návaly horka Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: Intersticiální plicní nemoc a (fatální výsledky byly hlášeny) Gastrointestinální poruchy Časté: Bolesti břicha, zácpa, dyspepsie, flatulence, nevolnost Poruchy jater a žlučových cest Časté: Hepatotoxicita, žloutenka, zvýšené hladiny transamináz b Vzácné: Selhání jater (fatální výsledky byly hlášeny) c Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: Vyrážka Časté: Alopecie, hirsutismus/ nový růst vlasů, suchá kůže d, pruritus Vzácné: Fotosensitivní reakce Poruchy ledvin a močových cest Časté: Hematurie Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté: Gynekomastie, citlivost prsou c Časté: Erektilní dysfunkce Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Astenie Časté: Bolesti na hrudi, otoky Vyšetření: Časté: Nárůst tělesné hmotnosti a Vyjmenované nežádoucí účinky jsou výsledkem hodnocení postmarketinkových dat. Frekvence je určena incidencí hlášení nežádoucích účinků intersticiální pneumonie u pacientů, kteří dostávali léčbu bicalutamidem 150 mg v open-label větvi EPC studie. b Změny na játrech jsou zřídka závažné a velmi často byly přechodného charakteru a mizely nebo se zlepšovaly při pokračování léčby nebo po jejím přerušení 4/9

c Vyjmenované nežádoucí účinky jsou výsledkem hodnocení postmarketinkových dat. Frekvence je určena incidencí hlášení nežádoucích účinků jaterního selhání u pacientů, kteří dostávali léčbu bicalutamidem 150 mg v open-label větvi EPC studie. d Vzhledem ke konvenci použité v EPC studii, byly nežádoucí účinky suchá kůže kódovány pod COSTART termínem vyrážka. Nemůže být použit žádný zvláštní popis frekvence pro bikalutamid 150 mg, avšak předpokládá se stejná jako pro dávku 50 mg. e U většiny pacientů, kteří dostávají bikalutamid 150 mg jako monoterapii, se objevuje gynekomastie anebo bolesti prsou. Ve studiích byly tyto příznaky považovány za závažné až u 5 % pacientů. Gynekomastie nemusí ustoupit spontánně po ukončení terapie, zejména po dlouhodobé léčbě. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování S předávkováním u člověka neexistují žádné zkušenosti. Neexistuje specifické antidotum a léčba by měla být symptomatická. Dialýza nemusí pomoci, protože bikalutamid je výrazně vázán na proteiny a není vylučován nezměněný v moči. Indikována je obecná podpůrná léčba, včetně častého sledování vitálních funkcí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: anti-androgeny ATC kód: L02BB03 Mechanismus účinku Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen bez jiné endokrinní aktivity. Váže se na receptory pro androgeny, aniž by aktivoval expresi genů, a tak inhibuje androgenní stimulaci. Důsledkem inhibice je regrese tumoru prostaty. Přerušení léčby může mít u některých pacientů za následek syndrom z vysazení anti-androgenu. Bikalutamid je racemát a anti-androgenní účinek má téměř výlučně jeho (R)- enantiomer. Klinická účinnost a bezpečnost Bylo studováno podávání bikalutamidu v dávce 150 mg při léčbě lokalizovaného (T1- T2, N0 nebo NX, M0)) nebo lokálně pokročilého (T3-T4, jakékoli N, M0; T1-T2, N+, M0) karcinomu prostaty bez metastáz metodou kombinované analýzy, zahrnující 3 placebem kontrolované dvojitě zaslepené studie, jichž se zúčastnilo 8113 pacientů. 5/9

Analyzovaná populace V těchto studiích byl lék podáván jako bezprostředně nasazená hormonální léčba nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii (zejména ozařování externím svazkem). Při sledování s mediánem 7,4 roku byla u 27,4% pacientů léčených bikalutamidem a u 30,7% pacientů, jimž bylo podáváno placebo, zjištěna objektivní progrese onemocnění. Snížení rizika objektivní progrese onemocnění bylo pozorováno ve většině skupin pacientů, nejzřetelnější však bylo u skupin s nejvyšším rizikem progrese. Proto se ošetřující lékař může rozhodnout, že optimální strategií pro pacienta s nízkým rizikem progrese onemocnění, zejména při možnosti adjuvantního podávání po radikální prostatektomii, může být odložení hormonální terapie až do objevení známek, že onemocnění progreduje. Při sledování s mediánem doby 7,4 roku a mortalitou 22,9% (HR = 0,99; 95% interval spolehlivosti 0,91 až 1,09) nebyl zjištěn žádný rozdíl v celkovém přežití. Při analýze podskupin pacientů však byly pozorovatelné určité trendy. Přežití bez progrese a celkové údaje o přežití pro pacienty s lokálně pokročilým onemocněním jsou shrnuty v následujících tabulkách: Tabulka 1 Přežití bez progrese u lokálně pokročilého onemocnění podle terapeutických podskupin Příhody (%) u pacientů užívajících bikalutamid Příhody (%) u pacientů užívajících placebo Poměr rizika (95% interval spolehlivosti) Čekání a sledování 193/335 (57.6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49 až 0,73) Radioterapie 66/161 (41.0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40 až 0,78) Radikální prostatektomie 179/870 (20.6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61 až 0,91) Analyzovaná populace Tabulka 2 Celkové přežití u lokálně pokročilého onemocnění podle terapeutických podskupin Úmrtí (%) u pacientů užívajících bikalutamid Úmrtí (%) u pacientů užívajících placebo Poměr rizika (95% interval spolehlivosti) Čekání a sledování 164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66 až 1,01) Radioterapie 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44 až 0,95) Radikální prostatektomie 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85 až 1,39) U pacientů s lokalizovaným onemocněním při podávání bikalutamidu v monoterapii nebyly pozorovány významné rozdíly v přežití bez progrese. U těchto pacientů byl rovněž pozorován trend k nižšímu přežití oproti pacientům užívajícím placebo (HR = 1,16, 95% CI 0,99 až 1,37). Vzhledem k těmto skutečnostem není považován poměr rizik a léčebného prospěchu při užívání bikalutamidu u této skupiny pacientů za příznivý. 6/9

Účinnost podávání bikalutamidu v dávce 150 mg v léčbě pacientů s místně pokročilým karcinomem prostaty bez metastáz, u kterého byla indikována primární léčba hormony, byla vyhodnocena zvlášť pomocí metaanalýzy dvou studií, zahrnujících 480 dříve neléčených pacientů s karcinomem prostaty bez metastáz (M0). Nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v přežití (HR = 1,05 (CI 0,81-1,36), p = 0,669) nebo v časovém intervalu do progrese (HR = 1,20 (CI 0,96-1,51), p = 0,107) mezi skupinami léčenými bikalutamidem v dávce 150 mg a skupinou léčenou kastrací. Pokud jde o kvalitu života, byl pozorován obecný trend ve prospěch 150 mg bikalutamidu oproti kastraci; v podskupině, která poskytla uvedené údaje, byla zjištěna signifikantně vyšší sexuální apetence (p = 0,029) a zdatnost (p = 0,046). Kombinovaná analýza 2 klinických studií, zahrnující 805 dříve neléčených pacientů s metastatickým prostatickým karcinomem s očekávanou mortalitou 43%, prokázala, že léčba bikalutamidem v dávce 150 mg je méně účinná než kastrace, pokud jde o dobu přežití (HR = 1,30 [interval spolehlivosti 1,04 1,65]). Odhadovaný rozdíl je 42 dnů, zatímco střední doba přežití je 2 roky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Bikalutamid se po perorálním podání dobře vstřebává. Nebyl prokázán signifikantní vliv potravy na míru biologické dostupnosti bikalutamidu. (S)-enantiomer se v porovnání s (R)-enantiomerem rychle vylučuje. Poločas plazmatické eliminace je přibližně jeden týden. Distribuce Po pravidelném denním podávání je plazmatická koncentrace (R)-enantiomeru při porovnání s (S)-enantiomerem přibližně 10krát vyšší vzhledem k jeho dlouhému poločasu eliminace. Po denní dávce 150 mg dosahuje plazmatická koncentrace (R)-enantiomeru v rovnovážném stavu (plateau) hodnoty přibližně 22 μg/ml. Z celkového množství plazmatických enantiomerů v rovnovážném stavu (plateau) je za terapeutický účinek odpovědno 99 % (R)-enantiomeru. Biotransformace a eliminace Věk, poškození ledvin nebo mírné až středně závažné poškození jater nemají na farmakokinetiku (R)-enantiomeru vliv. Bylo prokázáno, že plazmatická eliminace (R)-enantiomeru u pacientů s těžkým poškozením jater je pomalejší. Bikalutamid se váže na proteiny (racemát z 96 %, (R)-enantiomer z více než 99 %) a je rozsáhle metabolizován (oxidací a glukuronidací). Metabolity jsou vylučovány stejným dílem ledvinami a žlučí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bikalutamid je čistý a silný antagonista receptorů pro androgeny u experimentálních zvířat a člověka. Hlavním sekundárním farmakologickým účinkem je indukce CYP 450 -dependentních oxidáz se smíšenou funkcí v játrech. Změny cílových orgánů u zvířat jasně souvisejí s primárními a sekundárními farmakologickými účinky bikalutamidu a patří mezi ně involuce androgen-dependentních tkání, hyperplazie a neoplazie či rakovina tyroidálních, jaterních a Leydigových buněk, poruchy sexuální 7/9

diferenciace u mužských potomků a reverzibilní poškození fertility u samců. Studie genotoxicity neodhalily mutagenní potenciál. Všechny nežádoucí účinky pozorované ve studiích na zvířatech jsou považovány za druhově specifické a bez významu pro člověka při indikovaném klinickém podání. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Náplň tablet: Mikrokrystalická celulosa Povidon 40 Sodná sůl kroskarmelosy Natrium-lauryl-sulfát Monohydrát laktosy Bezvodý koloidní oxid křemičitý Magnesium stearát Potah: Hypromelosa Polydextrosa Oxid titaničitý Makrogol 4000 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu. 6.5 Druh obalu a obsah balení Průhledný PVC/PVdC/Al blistr, papírová krabička. Balení obsahují 20, 28, 30, 40, 56, 60, 84, 90 nebo 100 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 8/9

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 44/412/05-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 30.11.2005 Datum posledního prodloužení registrace: 14.1.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 9/9