CIRHÓZA JAKO DŮSLEDEK D METABOLICKÝCH ONEMOCNĚNÍ JATER Milan Jirsa Laboratoř Experimentální Hepatologie IKEM Ústav Klinické Biochemie a Laboratorní Diagnostiky UK 1.LF
Monogenní choroby jater dospělého věkuv Hereditární hemochromatóza Wilsonova choroba Deficit alfa1-antitrypsinu Jaterní postižení u cystické fibrózy Jaterní porfyrie Vrozené cholestatické syndromy Familiární cholelitiáza Vrozené žloutenky
WILSONOVA CHOROBA Autosomálně recesívně dědičný deficit ATPasy ATP7B1 Prevalence 1/30 000 1/40 000 Masívní depozice Cu v játrech, mozku, oku aj. Choroba je důsledkem toxického působení nahromaděné Cu Obsah Cu v játrech a pankreatu je zvýšen 5-30x Příčinou poškození tkání je: 1) disrupce mědí přeplněných lysosomů 2) peroxidace lipidů membrán buněčných organel 3) alterace funkce intracelulárních proteinů
Průběh: 1. Asymptomatická fáze Klinické příznaky 2. Symptomatická fáze s manifestací v 2.-5. deceniu Klinické formy: 1. Neurologická 2. Jaterní: fulminantní selhání jater chronická aktivní hepatitida jaterní cirhóza 3. Psychiatrická: schizofrenie 4. Vzácné projevy: Coombs-negativní hemolytická anémie, Fanconiho sy, nefrolitiáza, kardiomyopatie, pankreatitida, hypotyreóza, amenorrhoea
Oční příznaky Wilsonovy choroby Kayserův-Fleischerův prstenec Slunečnicová katarakta
Laboratorní hodnoty metabolismu mědi Vyšetření normální hodnoty Wilsonova nemoc S-celková Cu 13 23 μmol/l <13 μmol/l S-volná Cu < 2 μmol/l > 2 μmol/l S-ceruloplasmin > 0,2 g/l < 0,2 g/l U-odpad Cu < 0,75 μmol/24h > 1,5 μmol/24h Penicilaminový test < 2 (5) μmol/24h > 5 μmol/24h Cu v játrech <50 μg/g sušiny > 250 μg/g Poznámka: vyšetření ceruloplasminu je nespolehlivé, neboť v 5-10% případů Wilsonovy choroby normální ceruloplasmin a u 20% heterozygotů, dětí do 6 měsíců, u dekomp. cirhózy a zvýšených proteinových ztrát je cerulopasmin snížený
Membránový transportér pro měď ATP7B
Molekulárn rní patogeneze Wilsonovy choroby
Molekulární diagnostika V genu ATP7B popsáno přes 280 mutací http://www.medicalgenetics.med.ualberta.ca/wilson/index.php Přímá diagnostika prevalentních mutací (His1069Gln, Trp449X, Arg778Gly, 3402delCys) Screening vzácných mutací + cílené sekvenování DNA Nepřímá diagnostika Vyšetření rodiny!!! Léčba D-penicillamin 1-2 g/24h indukční léčba, 1g/24h udržovací léčba Trientin 1-2 g/24 h lékem druhé volby ZnSO4 50-75 mg/24h nejméně vedlejších účinků, nevhodný pro indukční léčbu, dop. v těhotenství
Normální metabolismus železa
Molekulární mechanismus střevní resorpce nehemového železa HFE HFE
Normální bilance železa Denní příjem 10-20 mg24h Denní resorpce 7-10% příjmu 1 mg/24h dospělí muži a ženy po menopauze 1,5-2 mg/24h ženy v reprodukčním věku 3 mg/24h těhotné ženy Fe 2+ lépe než Fe 3+, resorpci podporují redukující látky (vitamin C) Resorpci blokují ligandy vytvéřející nerozpustné komplexy Ztráty kůží 0,25-0,30 mg/24h Deskvamací a potem Ztráty močí 0,10-0,12 mg/24h Ztráty stolicí 0,65-0,80 mg/24h Z toho biliární exkrecí 0,25-0,30 mg/24h Deskvamace ostatních epitelií 0,10-0,30 mg/24h
HFE HEMOCHROMATÓZA Autosomálně recesívně dědičná Frekvence heterozygotů v Evropské populaci 5-10% Prevalence zvýšené saturace transferinu asi 1:400 Manifestní chorobu rozvine 1% homozygotů (prevalence 1:30 000) Masivní depozice Fe v játrech, pankreatu, kůži, myokardu, hypofýze aj. Obsah Fe v játrech a pankreatu je zvýšen 50-100x, v myokardu 5-25x Choroba je důsledkem toxického působení nahromaděného Fe, příčinou poškození tkání je: 1) disrupce železem přeplněných lysosomů 2) peroxidace lipidů membrán buněčných organel 3) stimulace syntézy kolagenu
Klinické příznaky Průběh: 1. Asymptomatická fáze 2. Symptomatická fáze s manifestací v 5. 7. deceniu Klinické formy: 1. Jaterní: od mírné hepatomegalie s normálními jaterními testy po Laennecovu cirhózu s častým HCC 2. Diabetes mellitus 3. Hnědá pigmentace kůže ( bronzový diabetes ) 4. Kardiomyopatie s městnavým srdečním selháním 5. Pituitární hypogonadismus 6. Artropatie připomínající progresivní polyartritídu
Laboratorní hodnoty metabolismu železa Vyšetření normální hodnota hemochromatóza S-Fe 6 26 μmol/l 32 54 μmol/l TIBC 45 66 μmol/l 36 54 μmol/l Saturace transferrinu 22 45 % 50 100 % S-ferritin muži 40 450 ng/ml 400 6000 ng/ml ženy 7 70(150) ng/ml 250 6000 ng/ml Desferroxaminový test < 2 mg/24h 9 23 mg/24h Železo v játrech 300 1400 μg/g suš. 6000 18000 μg/g sušiny
Molekulární diagnostika Přímá diagnostika prevalentní mutace Cys282Tyr v genu HFE Sporný význam: méně prevalentní mutace His63Asp Vyšetření rodiny!!! Non-HFE hemochromatóza Juvenilní hemochromatóza z deficitu hemojuvelinu (gen HJV, typ 2A) Juvenilní hemochromatóza z deficitu hepcidinu (gen HAMP, typ 2B) Mutace v genu TfR2 (typ 3) Ferroportinová nemoc z deficitu ferroportinu (gen SLC40A1, typ 4) Digenní formy
Ferroportin (IREG1) disease Normální metabolismus Fe HFE hemochromatóza Defekt ferroportinu/ireg1
DEFICIT alfa 1 -ANTITRYPSINU Autosomálně recesívně dědičný deficit serinové proteázy AAT (dříve Pi protease inhibitor), gen SERPINA1 AAT inhibuje elastázu neutrofilů a dalších sérových proteáz Prevalence deficitu AAT 1:5000 Klinické formy: plicní a jaterní Laboratorně: pokles hladiny AAT pod 0,4 g/l u homozygotů ELFO: normální alela M (var. M1A, M1V, M2, M3 a M4), nejčastější patologické alely P, S, Z Jaterní chorobu vyolává retence variant P a M(Malton) AAT v hepatocytech ve formě PAS+ granul Diagnostika: ELFO + molekulárně genetické vyšetření
JATERNÍ LÉZE U CYSTICKÉ FIBRÓZY Autosomálně recesívně dědičný deficit chloridového kanálu CFTR Prevalence 1 : 3000 25% postižených vyvine jaterní lézi, 10% biliární cirhózu Jaterní postižení je důsledkem inspisace žluče V genu CFTR popsáno na 1500 mutací, viz elektronická databáze http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app Prevalentní mutace delf508 (proto-evropská), CFTRdel21kb (Slovanská) a G551D G551D (Keltská) Nejprve se vyšetřuje panel prevalentních mutací, poté analýza celého genu
BIOSYNTÉZA HEMU A JATERNÍ PORFYRIE Vyšet etření moči: ALA PBG celk. porf. PCT norm. norm. zvýšené
INTRAHEPATÁLN LNÍ CHOLESTÁZA Hepatocelulárn rní: Poruchy sekrece žlučových lipidů Poruchy biosyntézy žlučových kyselin Polékové cholestázy Duktulárn rní: Malformace duktální ploténky Primární záněty (PBC, PSC) Vrozené poruchy cholangiocytů (FHCA, ILVASC)
Složen ení žluče K. CHENODEOXYCHOLOVÁ 24,5% K. DEOXYCHOLOV CHOLOVÁ 14% K. LITOCHOLOV CHOLOVÁ 4% K. URSODEOXYCHOLOVÁ 2% PROTEINY 4,5% BILIRUBIN 0,5% CHOLESTEROL 4% 4 K. CHOLOVÁ 25% FOSFOLIPIDY 21,5% Podle Carey MC, Cahalane MJ: Enterohepatic circulation. In: Arias IM, Jakoby WB, Popper H, Schachter D, Schafritz DA, editors. The liver: biology and pathobiology. Raven Press New York 1988, 573-616.
Molekulárn rní mechanismus sekrece žluče Upraveno dle Oude Elferink RPJ, et al., FASEB J., 1997; 11, 19-28.
Familiárn rní cholestázy s nízkou n aktivitou GGT gen/protein ATP8B1/FIC1 ABCB11/BSEP Enzymy dráhy syntézy žlučových kyselin BAAT/Bile acid CoA amino acid acyltransferase VPS33B/Yeast homologue of Vacuolar Protein Sorting 33B choroba vyvolaná jeho defektem PFIC1 = progresívní familiární intrahepatální cholestáza 1. typu, dříve Bylerova choroba Grónská familiární cholestáza BRIC1 = benigní rekurentní intrahepatální cholestáza PFIC2 BRIC2 Obrovskobuněčná neonatální hepatitida FHCA = Familiální hypercholanémie ARC = Arthrogryposis-renal dysfunction-cholestasis
Familiárn rní cholestáza s vysokou aktivitou GGT gen/protein ABCB4/MDR3 TJP2/Tight junction protein 2 CLDN1/Claudin 1 PFIC3 choroba vyvolaná jeho defektem Cholestatická cirhóza dospělých Intrahepatální pozdně těhotenská cholestáza (ICP) Familiární cholesterolová cholelitiáza (syndrom LPAC) Familiární poléková cholestáza (CIC) Sekundární sklerozující cholangitida??? Familiární hypercholanémie Ichthyosa - leukocytární vakuolizace - sklerozující cholangitida
? Máte v péči nemocné s chronickou cholestázou či s vysokou (>100μmol/l) hyperbilirubinémií nejasné etiologie? Nabízíme možnost jejich genetického vyšetření. Kontakt: Milan Jirsa Laboratoř experimentální hepatologie IKEM e-mail: Milan.Jirsa@medicon.cz