ŽIVOTNÍ CYKLUS LÉKŮ KLINICKÉ HODNOCENÍ STUDIE Kateřina Kopečková FN Motol, Praha
Klinická hodnocení LP Nedílnou součásti vývoje léčiva Navazují na preklinický výzkum Pacienti jsou subjekty hodnocení V rámci KH fáze I-III se jedná o klinický výzkum, nikoliv poskytování léčebné péče
Klinická hodnocení LP Bez KH by se nově vyvíjený LP nedostal do standardní klinické praxe X Vždy jde o zvážení risk/benefitu pro subjekt hodnocení Klinické stadium onemocnění (I-III vs IV) Kurativní versus paliativní záměr
Klinická hodnocení z pohledu drug-life cycle
Proces vývoje nových léčiv Laboratorní vývoj Preklinické testování Klinické studie: Fáze I Fáze II Fáze III 10-15 LET Registrace a zavedení do praxe Klinické studie: Fáze IV
Onkologický pacient kurativa klinická studie vyšší fáze Standardní onkologická léčba Účast pacientů v klinických studiích představuje 5% versus 60% v KH pediatrii Paliativní symptomatická terapie paliace klinická studie f.1-2
Primární cíle studií Fáze I Definování maximální tolerované dávky (MTD) Zhodnocení bezpečnosti (safety) Chování LP v organismu (farmakokinetika) Doporučení dávky a dávkového schématu pro fázi II Vyhodnocení vlastního účinku (efficacy) není primární cílem fáze I
Maximálně tolerovaná dávka (MTD) 3 pacienti Žádná toxicita 2 nebo více DLT vyšší dávka- 3pacienti 3 léčení nižší dávkoudo 6 pac. 3 další pac. léčení stejnou dávkou DLT 1 z 6 6 pacientů 3 další vyšší dávka 3 další nižší dávka
Hodnocení nežádoucích účinků Commom Terminology Criteria for Adverse Events (CTC AE v 4.0) 764 AE a 26 dalších příznaků 5ti bodová stupnice intenzity Systémová orgánová klasifikace Popis příznaků Klasifikace závažnosti
Klasifikace závažnosti AE. 1) mírná; intervence není nutná 2) střední; neinvazivní intervence 3) těžká; neohrožuje život; (hospitalizace...), 4) život ohrožující; je indikována urgentní intervence 5) letální; ve vztahu k AE.
Klinické studie fáze I Subjekt hodnocení = pacient Specifická populace pacientů vyčerpaná standardní léčba, PS 0-1 ) Bez terapeutického potenciálu primární cíl = MTD!) Specializovaná centra s erudovaným týmem Svobodné rozhodnutí pacienta s podpisem IS
Klinické studie z pohledu pacienta Pro poslední možnost aktivní systémové léčby možnost časnějšího přístupu k novému nadějnému léku zisk ve smyslu: intenzivnější péče o pacienta terapeutický benefit? naděje, kvalita života? Proti léčba neúčinným lékem nežádoucí účinky časté kontroly, četnější i intervenční výkony v rámci studie
Etické aspekty klinických studií Sociální a klinická hodnota Vědecký přínos Objektivní výběr nemocných Pozitivní poměr rizik a přínosů Nezávislé hodnocení Informovaný souhlas Respekovat rozhodnutí nemocných
Důvody odmítnutí - 54% nízké očekávání efektu a obava z NUL - 27% z důvodu subjektivního klinického stavu - 19% preferovalo jiný léčebný postup (paliat.rt) - další důvody: nesplnění kriterií, vzdálenost, četnost vyšetření, nespolupráce,
Probability of Outcome 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 MTD založeno na předpokladu : Účinnost i toxicita se zvyšují se zvyšující se dávkou. Response DLT DLT = doselimiting toxicity 1 2 3 4 5 6 7 Dose Level
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Probability of Outcome Possible Dose-Toxicity & Dose-Efficacy Relationships for Targeted Agent Efficacy Toxicity 0 2 4 6 8 10 12 dose
Klinické hodnocení fáze II Primární cíl Nalezení optimálního dávkového schématu Ověření účinnosti testovaného přípravku (efficacy) Současně i hodnocení bezpečnosti, terapeutické rozmezí Opodstatnění testování přípravku v rozsáhlejších KH Jednoramenné studie, mohou být i víceramenné Snaha o zařazení surrogate endpoints
Klinické hodnocení fáze III Cíl Srovnání účinnosti a bezpečnosti testovaného přípravku se standardem Prokázání účinnosti na velkém počtu subjektů tzv. Registrační studie Design Víceramenné, zpravidla randomizované Designované studie: paralelní, change over,
Klinické hodnocení fáze III INFORMOVANÝ SOUHLAS! Čas na pacienta - proces IS Přehledný, ne příliš dlouhý a obsáhlý (6-8 stran) Objektivní informace - vysvětlení randomizace neslibovat zařazení do ramene s inovativní léčbou vysvětlit i časovou zátěž procedur.
Klinické hodnocení fáze IV Postregistrační Prokázání účinnosti v reálné klinické praxi Účinnost Bezpečnost Farmako-ekonomické hodnocení
Mnoho překážek na cestě léku k pacientovi
Závěrem. Přínosy /rizika pro pacienta klinicko-výzkumná činnost, nicméně existuje možnost získat přístup k léčivu dříve, než je zavedeno do standardní léčebné praxe Přínosy pro lékaře kontakt s nejnovějšími poznatky a trendy vývoje nových léčiv v onkologii, účast v mezinárodních výzkumných týmech, publikační činnost
DĚKUJI ZA POZORNOST