Nový systém EudraVigilance a hlášení NÚ 24. ledna 2019, Praha PharmDr. Jan Kolouch, Head of Data Management Unit, PrimeVigilance 1 Obsah Zjednodušení systému hlášení NÚ EV stakeholder change management plan Formát hlášení po implementaci nových standardů R2 a R3 Přístup k datům přes EVDAS Rok po adaptaci EV systému dle nových požadavků FV legislativy EU - jaké jsou reálné dopady změn legislativy? Příklady z praxe 2 2 1 1
Zjednodušení systému hlášení NÚ Legislativní rámec Zjednodušené hlášení NÚ v EU (Články 107(3) a 107a(4) Direktivy 2001/83/EC) Zjednodušené hlášení implementováno 22. listopadu 2017 Požadavky na hlášení NÚ v EU GVP Modul VI, rev. 2 3 3 Požadavky pro hlášení NÚ národních autorit Členské státy zasílají hlášení podezřeních na závažné nežádoucí účinky elektronicky do databáze Eudravigilance do 15 dnů od jejich obdržení Členské státy zasílají hlášení podezřeních na nezávažné nežádoucí účinky elektronicky do databáze Eudravigilance do 90 dnů od jejich obdržení Držitelé rozhodnutí o registraci mají k těmto zprávám přístup prostřednictvím databáze Eudravigilance 4 4 1 2
Požadavky pro hlášení NÚ pro držitele (MAH) Držitelé rozhodnutí o registraci zasílají elektronicky do databáze Eudravigilance informace o veškerých podezřeních na závažné nežádoucí účinky, která se vyskytnou jak v Unii, tak ve třetích zemích, do 15 dnů ode dne, kdy se o události dozvědí Držitelé rozhodnutí o registraci zasílají elektronicky do databáze Eudravigilance informace o veškerých podezřeních na nezávažné nežádoucí účinky, která se vyskytnou v Unii, do 90 dnů ode dne, kdy se o události dozvědí 5 5 Požadavky pro hlášení NÚ pro národní autority 6 6 1 3
Požadavky pro hlášení NÚ pro držitele 7 7 Požadavky pro hlášení NÚ pro držitele (pokr.) 8 8 1 4
Požadavky pro hlášení NÚ pro držitele MLM Pro léčivé přípravky obsahující léčivé látky uvedené v seznamu publikací sledovaných agenturou podle článku 27 nařízení č. 726/2004 (MLM), se od držitelů nevyžaduje, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky zaznamenané v uvedené lékařské literatuře do databáze EudraVigilance, ale musí sledovat veškerou další lékařskou literaturu a hlásit jakékoli podezření na nežádoucí účinky. 9 9 Požadavky pro hlášení NÚ pro držitele MLM 10 10 1 5
Přístup k datům v EV pro držitele Úplný přístup ke všem datům zaslaným jejich organizací (zprávy založené na odesílateli L3 přístup ) a MLM Částečně omezený přístup k hlášením NÚ zaslaných jinými organizacemi, pokud se týkají podezřelých LP, pro něž jsou držiteli rozhodnutí o registraci. Tento produkt musí být zadán a ověřen v XEVMPD, aby byl přístup udělen ( L2A a L2B přístup ) Všechny ostatní hlášení NÚ, které nespadají do výše uvedených dvou kategorií, budou mít omezený přístup ( L1 přístup ) definováno v EV access policy, rev. 3 11 11 Přístup k datům v EV pro držitele L2A & L2B 12 12 1 6
Přístup k datům v EV všechny úrovně Přístup k datovým polím stanovených v ICH E2B(R3) Individual Case Safety Report (ICSR) Implementation Guide 13 13 Přístup k datům v EV pro držitele 14 14 1 7
EV stakeholder change management plan pro držitele Implementace E2B R3 Dopady na Gateway držitelů (pokud používána) EVWEB Stahování hlášení z EVWEBu (+MLM) Zjednodušené hlášení pouze do EV EVDAS a signal management 15 15 Implementace E2B R3 Hlášení stažené přes EVWEB z EV jsou v R3 formátu Safety databáze MAHa v R2 potřeba nástroj pro konverzi ( BFC tool ) Safety databáze MAHa v R3 import R3 hlášení Držitel může pokračovat hlásit v R2, ale v momentě kdy pošle první hlášení v R3, tak by měl hlásit nadále v R3 Hlášení v R2 je možné jen přes elektronickou gateway držitele nebo přes EVPOST, pro oba případy je nutné testování s EMA V současné době není stanoveno datum, odkdy bude možné hlásit pouze v R3 16 16 1 8
Implementace E2B R3 Seznamte se s rozdíly ve struktuře dat v R3 17 17 Implementace E2B R3 Pro hlášení poslané v R3 formátu, odesílatel obdrží R3 Ack Pro hlášení poslané v R2 formátu, odesílatel obdrží R2 Ack Pro hlášení, které jsou technicky nesprávné, odesílatel obdrží R3 Ack Systém (+ uživatelé) musí rozumět kódům v přijatém ACK Úroveň celé zprávy - 01, 02, 03 (R2) vs. AA, AE, AR (R3) Úroveň jednotlivých hlášení - 01, 02 (R2) vs. CA, CR (R3) 18 18 1 9
Implementace E2B R3 Může nastat situace kdy držitel vlastní databázi v R2, ale k hlášení nepoužívá gateway nebo EVPOST, takže musí hlásit přes EVWEB, tudíž hlásí ve formátu R3 Hlášení v R2 není technicky validní v R3 systému a naopak. V R3 je řada nových polí, která nejsou přítomna v R2. Při hlášení ve výše uvedené situaci musí být do hlášení v R3 doplněny informace, které nejsou reflektovány v databázi držitele (R2 data) Řada společností je držitelem schválených registrací LP v řadě dalších non-eu zemích (např. USA, Japonsko), kde hlášení v R3 ještě není implementováno Upgrade databáze na R3 je v řadě případech poměrně technicky a finančně náročný, protože stávající data v databázi v R2 se musí migrovat do R3, databáze musí být validovaná pro procesování dat v R3 struktuře + zachování/přidání dalších non-e2b polí 19 19 Dopady na Gateway uživatelů (pokud používána) Před spuštením nové EV měly držitelé zkontrolovat IT nastavení Gateway, že jejich systém je schopný přijímat zprávy i v R3 platí jednak pro příjem zpráv a jednak pro odesílání ACK Výměna hlášení mezi jednotlivými držiteli může stále probíhat přes EV, pokud je takto dohodnuto 20 20 1 10
EVWEB EVWEB pro hlášení NÚ byl aktualizován z verze 7 na verzi 8. XEVMPD modul byl osamostatněn a běží na verzi 7 EVWEB 8 nový vzhled, umožňuje stahování hlášení NÚ (L1 & L2A & L2B & L3) Podporuje IE 11, Firefox, Chrome Nové funkce např. workspace, který slouží jako dočasný prostor pro správu a revizi hlášení; EVPOST je přímo součástí EVWEBu 21 21 Stahování hlášení z EVWEBu Od 22. listopadu 2017, národní autority neposílají hlášení NÚ držitelům, ale přímo do EV. Držitelé jsou povinni stahovat hlášení z EV prostřednictvím EVWEB. Hlášení se stahují v R3 XML, které je poměrně složitě čitelné. Řada organizací manuálně konvertuje XML na RTF soubory, které jsou human readable a dají se použít pro další hodnocení Možnost stáhnout i L2B hlášení (obsahující narrative, tj. teoreticky včetně osobních údajů). Pro každé hlášení musí být uveden důvod pro stažení L2B hlášení (např. referral, detekce signálů, PSUSA hodnocení a další). L2B hlášení by měla být stažena jen pro validní důvody (t.j. některý z uvedených přímo v EVWEBu při stahování). Př. FDA vyžaduje narrativy u hlášení. Je toto validní důvod pro L2B žádost? 22 22 1 11
Stahování hlášení z EVWEBu + MLM MLM hlášení se dají stáhnout z EVWEBu. Zároveň je možné stáhnout přehledy hlášení ve formátu excel, MLM tabulky Při stahování pouze přes EVWEB dostaneme mnoho R3 XML, které se poměrně složitě vyhodnocují (převod do RTF) Praktičtější je sledovat přehledy v tabulkách a konkrétní hlášení si následně stáhnout z EVWEBu 23 23 Přístup k datům přes EVDAS Přístup k EVDAS byl dán registrovaných uživatelům od 22. listopadu 2017 Přístup k následujícím nástrojům: ermr (electronic Reaction Monitoring Report) Substance groupings Line listing hlášení Zahájena tzv. pilot period, která začala 28. února 2018, kdy Držitelé rozhodnutí o registraci o léčivých látkách uvedených v daném seznamu, jsou povinni sledovat data v EudraVigilance a informovat EMA a příslušné národní autority o validovaných signálech s jejich LP. Pilot byl zpočátku plánován na jeden rok, ale byl prodloužen na neurčito, dokud nebude stanoveno jinak 24 24 1 12
Přístup k datům přes EVDAS EVDAS je nástroj pro analýzu dat z EV, avšak EV by neměla být jediným zdrojem pro hodnocení signálů Pro frekvenci sledování dat přes EVDAS by držitel měl použít risk-based přístup (je potřeba si definovat kritéria) Např. čas od prvního schválení LP, expozice pacientům ( orphan vs blockbuster LP ), frekvence přípravy PSUR, množství hlášení v databázi atd. + následné určení frekvence vyhledávání např. 6-měsíční, 3-měsíční, měsíční Minimální frekvence 1x za 6 měsíců Držitelé, kteří nemají LL uvedené na seznamu pro monitoring EV přes EVDAS (viz přechozí slide) mohou dobrovolně sledovat a využívat data z EV pro hodnocení signálů 25 25 Přístup k datům přes EVDAS active substance grouping 26 26 1 13
Přístup k datům přes EVDAS ermr 27 27 Přístup k datům přes EVDAS line listing ermr Line listing 28 28 1 14
Přístup k datům přes EVDAS ICSR form 29 29 Přístup k datům o hlášení NÚ v EudraVigilance 30 30 1 15
Změny v registraci EV 31 31 Reálné dopady nové EV Nová struktura dat v R3 více dat ve strukturovaných polích, nová pole, XML nejsou snadno čitelné (oproti R2 XML), nutnost upgradu na R3 databázi/implementaci nástroje na konverzi Zvýšené množství hlášení NÚ reportovaných do EudraVigilance (nezávažné hlášení) Nová aktivita ve formě stahování (a konverze) hlášení přes EVWEB Dokumentace a zaznamenání stahování z EVWEBu Hodnocení stažených hlášení, vyloučení hlášení, které nepatří držiteli a identifikace relevantních a ne-relevantních follow-upů, případné hlášení do třetích zemí (např. FDA) Hodnocení duplicit, tvorba tzv. master hlášení Podstatné zvýšení počtu zpracovaných hlášení pro většinu držitelů (zejména generické firmy s řadou INNs v portfoliu) 32 32 1 16
Reálné dopady nové EV Se spuštěním nové EV se objevila řada myšlenek a názorů na množství a kvalitu hlášení, které je třeba zprocesovat Množství hlášení v souladu s EV access policy, v řadě případech byly do stahování hlášení zapojeny osoby vyššího managementu kvůli nedostatku pracovní síly (např. EU QPPV, deu QPPV, vedoucí FV pobočky atd.) Již od začátku r. 2018 probíhala setkání držitelů s regulátory (i bez nich), kde tyto problémy diskutovaly (nejhlasitější byly generické firmy největší nárust hlášení) 23. července 2018, EMA vydala dokument, kde bylo stanoveno, že držitelé nemají povinnost stahovat hlášení od jiných držitelů. Povinností držitelů je stahovat hlášení od autorit. 33 33 Reálné dopady nové EV V obou případech je vhodné patřičné rozhodnutí příslušně zdokumentovat (SOP, pracovní instrukce, atd.) Díky tomuto dokumentu a stahování jen NCA hlášení bylo umožněno snížit množství EV hlášení o cca 30 80% ( hrubý odhad, záleží na držiteli a portfoliu LP) 34 34 1 17
Reálné dopady nové EV 35 35 Příklady z praxe Nedostupnost EVWEBu Zdokumentovat (screenshot) nedostupnost v plánovém čase downloadu, pokud nedostupnost trvá déle než 1 pracovní den, kontaktovat EMA přes service desk (pokud již nebyly vydány instrukce) Ověřit s dalšími kolegy dostupnost EVWEBu Den 0 pro hlášení stažené EVWEBu Den, kdy se provedlo stáhnutí, ideálně dokumentovat (screenshot) a patřičně archivovat Stahování hlášení z EV (Start & End date) EMA doporučuje nastavit end date alespoň 3 dny před datem, kdy je prováděn download. Nejjednodušší je toto provádět s 7 denním zpoždením (potřeba také myslet na víkendy a svátky i z těchto dnů se musí stahovat hlášení) 36 36 1 18
Příklady z praxe Nedostupnost nových hlášení z předchozích dní Někdy se stává, že data z několika následujících dní nejsou dostupná (vánoce 2018, po novém roce, nejnovější dostupná data byla z 16. prosince). Nutné dokumentovat (screenshot) a kontaktovat EMA Master hlášení EMA vytváří Master hlášení, pokud stejné nebo aktualizované hlášení (FU) bylo posláno do EV od 2 různých odesílatelů. V tomto případě EMA vytvoří Master report s novým WWID a ostatními IDs v sekci Other case identifiers. Držitel zpracovávající takovéto hlášení by měl uvést Master case WWID v sekci Other case identifiers a zachovat vlastní vytvořené WWID Podle EMA, může jen EMA zaslat (Follow-up) na hlášení s Master WWID 37 37 Příklady z praxe Master hlášení Frekvence stahování z EVWEBu Každý pracovní den ideální, akceptovatelné i 1x týdně (maximální rozsah stahování je 15 dnů) 38 38 1 19
Děkuji za pozornost! PharmDr. Jan Kolouch, Head of Data Management Unit, Primevigilance Jan.kolouch@primevigilance.com 39 1 20