Novinky v anti-her2 cílené léčbě u karcinomu prsu

V rámci medicínského pokroku se farmakologický výzkum soustřeďuje především na vývoj cílené léčby onkologických onemocnění, která slibuje účinnější likvidaci nádoru s menším množstvím nežádoucích účinků. Cílená léčba je zaměřená jen na určité struktury na povrchu nebo uvnitř nádorové buňky. Je tedy určená jen pro přesně vymezenou skupinu nádorů, zpravidla šetří zdravé buňky a většinou existují i prediktivní faktory zaručující její účinnost. Na základě výsledků klinických studií byla do praxe zavedena řada nových léků, které vykazují vysokou účinnost. Jejich prospěšnost je však omezena rozvojem získané rezistence. Rezistenci na cílenou léčbu je třeba včas rozpoznat, a intenzivně probíhá také výzkum, jak ji překonat. 1 Nejčastější zhoubný nádor u žen karcinom prsu je velmi heterogenní onemocnění. Cílenou léčbu je možné využít jen tehdy, pokud to dovolí přítomnost specifických terčů na povrchu nebo uvnitř nádorových buněk, jako jsou receptor HER2/neu nebo estrogenový (ER) či progesteronový receptor (PR). Receptor HER2/neu je nadměrně exprimován u přibližně 10 15 % pacientek s karcinomem prsu a jeho přítomnost je spojena s horší prognózou nemoci. V současné době máme k dispozici dva léky zacílené na receptor HER2/ neu. První z nich je monoklonální protilátka trastuzumab, která prokázala statisticky významnou účinnost v paliativní, ale i adjuvantní léčbě. Její aplikace spolu s chemoterapií založenou na taxanech je standardem adjuvantní léčby nemocných s HER2-pozitivním karcinomem a zároveň standardem 1. linie léčby metastatického onemocnění. Ve 2. linii léčby metastatického onemocnění je pak indikován tyrosinkinázový inhibitor lapatinib, jenž proniká i přes hematoencefalickou bariéru. V praxi denně řešíme pronové trendy vo farmakoterapii Novinky v anti-her2 cílené léčbě u karcinomu prsu Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Tesařová P. Novinky v anti-her2 cílené léčbě u karcinomu prsu. Farmakoterapia 2013;3(1):26 30. Trastuzumab, monoklonální protilátka proti HER2, je v kombinaci s chemoterapií založenou na taxanech standardem adjuvantní léčby pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu a zároveň 1. linie léčby metastatického onemocnění. Poměrně často se však s progresí onemocnění vyvíjí rezistence vůči trastuzumabu, která bývá způsobena nejrůznějšími změnami na molekulární úrovni. Znalost mechanismu rezistence je přitom podmínkou pro správnou volbu možnosti, jak ji překonat. V současné době lze využít dvě léčebné strategie: změnu chemoterapie přidané k trastuzumabu, v jehož podávání lze dále pokračovat (adjuvantní léčba), nebo terapii 2. linie v podobě tyrosinkinázového inhibitoru lapatinibu (léčba metastatického onemocnění). Jako slibné se přitom jeví také využití trastuzumab emtansinu (T-DM1), kombinace trastuzumabu a pertuzumabu nebo trastuzumabu a everolimu. V různých fázích klinického hodnocení jsou také další zcela nové molekuly. Klíčová slova HER2, karcinom prsu, trastuzumab, lapatinib, trastuzumab emtansin, pertuzumab Summary Tesařová P. News in anti-her2 targeted therapy in breast cancer. Farmakoterapia 2013;3(1):26 30. Trastuzumab, a monoclonal antibody against HER2, in combination with taxane-based chemotherapy is the standard for adjuvant therapy of patients with HER2- -positive breast cancer as well as the standard for first-line treatment of metastatic disease. Progression of the disease, however, is relatively frequently associated with the development of resistance to trastuzumab that is caused by different changes at molecular level. Information regarding the mechanism of resistance is, at the same time, a precondition for correct choice of the option to overcome the resistance. It is currently possible to use two treatment strategies: change of the chemotherapy added to trastuzumab the administration of which can then be continued (adjuvant therapy), or second-line therapy with the tyrosine kinase inhibitor lapatinib (treatment of metastatic disease). A promising option appears to be the use of trastuzumab emtansine (T-DM1), the combination trastuzumab plus pertuzumab, or trastuzumab plus everolimus. Other, entirely new molecules are in the phase of clinical evaluation. Key words HER2, breast cancer, trastuzumab, lapatinib, trastuzumab emtansine, pertuzumab Úvod 26 www.farmakoterapia.sk

nové trendy vo farmakoterapii obrázek 1 Mechanismy rezistence k trastuzumabu (Podle 16) blém, abychom příliš brzy neukončili léčbu trastuzumabem, z něhož může mít pacientka ještě prospěch, a naopak nepodávali lék v situaci naprosté rezistence, kdy bychom pacientku ohrožovali progresí onemocnění a vznikem mozkových metastáz. 2 Pravděpodobně je řada příčin, proč trastuzumab ztrácí svoji účinnost (obrázek 1). Může to být například porucha vazby trastuzumabu na receptor (vznik zkráceného fragmentu p95her2, který neumožňuje vazbu trastuzumabu; maskování epitopu glykoproteinem mucinem-4 [MUC4] nebo adhezní molekulou CD44, trastuzumab pak není schopen rozpoznat vazebné místo) nebo zvýšená aktivace metabolické cesty HER2 (často na podkladě mutací způsobené ztráty tumor supresorového genu PTEN [fosfatáza a tenzin homolog], která je přítomná u přibližně 50 % nemocných s karcinomem prsu a vede ke zvýšené aktivaci PI3K/Akt [fosfatidylinositol-3-kináza], již trastuzumab není schopen účinně blokovat). Účinnost trastuzumabem navozené blokády HER2 ruší také konstitutivní aktivace PI3K/Akt způsobená mutací podjednotky p85α, modulace inhibitoru cyklin-dependentní kinázy p27 dalšími léky nebo overexprese PDK1. Příčinou ztráty účinnosti trastuzumabu může být dále aktivace alternativních signálních cest (zvýšená signalizace dalších členů rodiny HER [HER1, HER3] či jiných receptorů, např IGFR1, VEGFR, Met, ER, cyklin E, TNF-α, EPO, rac 1 atp.) nebo porucha imunitní odpovědi hlavním mechanismem cytotoxického účinku trastuzumabu je buněčná cytotoxicita závislá na protilátkách (ADCC), a pokud je její mechanismus narušen, nefunguje ani terapie trastuzumabem. 3 Znalost mechanismu rezistence vůči trastuzumabu je podmínkou pro správnou volbu možnosti, jak ji překonat. V současné době máme k dispozici dvě léčebné strategie: změnu chemoterapie přidané k trastuzumabu, v jehož podávání lze dále pokračovat, nebo terapii 2. linie v podobě lapatinibu. Do budoucna se ale rýsuje řada dalších možností, prověřovaných klinickými studiemi (kombinace trastuzumab + pertuzumab, trastuzumab emtansin, kombinace trastuzumab + everolimus, neratinib, kombinace tanespimycin + trastuzumab). Kombinace trastuzumab + pertuzumab Pertuzumab je monoklonální protilátka, která se váže na podjednotku II extracelulární domény HER2 a zabraňuje homo- nebo heterodimerizaci HER2 s jinými receptory rodiny HER. 4 Pertuzumab s trastuzumabem je účinný režim pro nemocné s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu dosud neléčené anti-her2 terapií v 1. linii. Jako monoterapie měl pertuzumab jen mírnou protinádorovou účinnost, ale už preklinické studie prokázaly, že účinkuje synergicky s trastuzumabem, protože jejich mechanismus působení je komplementární. Tím, že se trastuzumab a pertuzumab vážou na různé epitopy antigenu HER2, je 2013;3(1):1 64 27

nové trendy vo farmakoterapii obrázek 2 Mechanismus účinku pertuzumabu (Podle 17) blokáda HER2/neu komplexnější než při monoterapii, a protinádorový účinek je tedy větší (obrázek 2). 5 Účinnost pertuzumabu v kombinaci s chemoterapií byla prokázána ve studii III. fáze CLEOPATRA s 808 ženami s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu, které byly v 1. linii léčeny trastuzumabem (8 mg/kg v nasycovací dávce a dále pak 6 mg/kg i. v.) a docetaxelem (75 mg/m 2 i. v.) v kombinaci s pertuzumabem (840 mg nasycovací dávka a pak 420 mg), nebo s placebem 1. den v intervalu 21 dní až do progrese onemocnění nebo nepřijatelných nežádoucích účinků 6 (obrázek 3). Ve srovnání s placebem prokázal pertuzumab v průběhu 19měsíčního období sledování signifikantní prodloužení mediánu přežití bez progrese onemocnění (PFS; 19 měsíců vs. 12 měsíců; HR: 0,62; 95% CI: 0,51 0,75) (tabulka 1), významný trend k prodloužení celkového přežití (OS; HR: 0,64; 95% CI: 0,47 0,88; medián OS zatím nebyl dosažen) a významné zvýšení četnosti léčebných odpovědí (ORR; 80 % vs. 69 %). Z nežádoucích účinků byl ve skupině s pertuzumabem zaznamenán vyšší výskyt průjmů (67 % vs. 46 %), neutropenie (53 % vs. obrázek 3 Schéma studie CLEOPATRA (Podle 6) tabulka 1 Studie CLEOPATRA přežití bez progrese onemocnění (PFS) (Podle 6) Nezávislé hodnocení Pertuzumab (n = 402) Kontrola (n = 406) 50 %), kožní vyrážky (34 % vs. 24 %), slizničních zánětů (27 % vs. 20 %), závažné (grade 3/4) febrilní neutropenie (14 % vs. 8 %) a suché kůže (10 % vs. 4 %); v obou skupinách však byl stejný výskyt kardiální toxicity s poklesem ejekční frakce levé komory (1 % vs. 2 %). 6 Tyto údaje jednoznačně podporují užití pertuzumabu spolu s trastuzumabem a docetaxelem v 1. linii léčby metastatického karcinomu prsu s pozitivitou HER2. Trastuzumab emtansin Trastuzumab emtansin (T-DM1) je konjugát protilátky s cytostatikem složený z trastuzumabu spojeného thioéterovou vazbou s antimitotickým cytostatikem maytansinem 7 (obrázek 4). První klinické studie ukázaly, že se jedná o velmi účinný lék, dobře fungující u značně předléčených pacientek s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu. 8 T-DM1 byl posuzován v 1. linii léčby metastatického HER2-pozitivního karcinomu prsu u 137 žen, které byly randomizovány k terapii trastuzumabem v kombinaci s docetaxelem, nebo k podávání T-DM1. 9 Ve srovnání s kombinací trastuzumab + docetaxel bylo při podávání T-DM1 dosaženo prodloužení mediánu PFS (9 vs. 14 měsíců; HR: 0,59; 95% CI: 0,36 0,97), zvýšení ORR (58 % vs. 64 %) a snížení výskytu nežádoucích účinků stupně 3/4 včetně neutropenie (62 % vs. 6 %), febrilní neutropenie (24 % vs. 0) a epistaxe (5 % vs. 1 %). Naproti tomu při léčbě HR Medián PFS 18,5 měs. 12,4 měs. 0,62 < 0,001 28 www.farmakoterapia.sk

nové trendy vo farmakoterapii obrázek 4 Schematické znázornění molekuly trastuzumab emtansinu (T-DM1) T-DM1 byly častěji zaznamenány závažné pneumonie (0 vs. 6 %) a elevace transamináz (AST 0 vs. 9 %; ALT 0 vs. 10 %). Dalším cílem této studie by mělo být zhodnocení vlivu léčby na OS. Použití T-DM1 ve 2. linii léčby posuzovala studie III. fáze EMILIA, do které bylo zařazeno 991 pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu ve stadiu metastáz předléčených taxany a trastuzumabem, jež byly randomizovány k léčbě T-DM1 (3,6 mg/kg i. v.), nebo capecitabinem (1 000 mg/m 2 p. o. 2x denně od 1. do 14. dne) v kombinaci s lapatinibem (1 250 mg p. o. denně) vždy po 21 dnech. 10 Po 19 měsících sledování došlo u pacientek léčených T-DM1 ve srovnání s kombinací capecitabin + lapatinib ke snížení rizika progrese nemoci (medián PFS 10 měsíců vs. 6 měsíců; HR: 0,65; 95% CI: 0,55 0,77) (obrázek 5) i úmrtí (medián OS 31 měsíců vs. 25 měsíců; HR: 0,68; 95% CI: 0,55 0,85), obrázek 5 Studie EMILIA přežití bez progrese onemocnění (PFS) (Podle 10) Medián PFS Počet příhod T-DM1 (n = 495) 9,6 měs. 265 Capecitabin + lapatinib 6,4 měs. 304 (n = 496) Stratifikovaný HR 0,650 (95% CI: 0,549 0,771) 0,0001 Nestratifikovaný HR 0,664 < 0,001 k významnému zvýšení ORR (44 % vs. 31 %) a snížení výskytu toxicity stupně 3/4 celkově (41 % vs. 57 %), včetně průjmu (2 % vs. 21 %), palmární a plantární erytrodysestezie (0 vs. 16 %) a zvracení (0,8 % vs. 5 %). Nejčastějším projevem toxicity spojeným s podáváním T-DM1 byla trombocytopenie (13 % vs. 0,2 %). Výskyt poklesu ejekční frakce levé komory pod 50 % byl nízký (2 % v každém ramenu). 10 Ačkoliv výsledky studií dostatečně podporují podání T-DM1 u nemocných s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu jako účinnější alternativu současné léčby, není tento lék zatím komerčně dostupný. Nicméně Úřad pro potraviny a léčiva USA (FDA Food and Drug Administration) již doporučuje T-DM1 pro léčbu 2. linie u pacientek s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu po předchozí léčbě trastuzumabem a taxany. Případné místo T-DM1 v adjuvantní terapii nemocných s karcinomem prsu s pozitivitou HER2 by měla ověřit probíhající studie MARIANNE. 11 Další molekuly Preklinickými a časnými klinickými zkouškami procházejí další nové léky, které specificky zasahují do progrese zhoubného nádoru ovlivněním metabolických cest zprostředkovaných receptorem HER2/neu jedná se např. o tyrosinkinázové inhibitory neratinib, afatinib či ARRY380, konjugovaný liposomální doxorubicin zacílený na HER2/neu MM-302, protilátku ertumaxomab nebo anti-her2 vakcínu AE37. 12 S velkým zájmem je očekáván výsledek studie BOLERO 3, zaměřené na překonání rezistence vůči anti-her2 léčbě. V ní je ženám s HER2-pozitivním karcinomem po léčbě taxany a progresi na trastuzumabu podáván inhibitor mtor everolimus v kombinaci s vinorelbinem a trastuzumabem. Dosavadní práce ukazují, že dráha PI3K/Akt/mTOR se uplatňuje i při rezistenci na trastuzumab. Současná inhibice této dráhy a HER2 posiluje účinek zacílení pouze na HER2 a prohlubuje a prodlužuje odpověď na anti-her2 terapii. Studie II. fáze ukázaly, že kombinace everolimu s terapií založenou na trastuzumabu má slibnou klinickou aktivitu u významně předléčených pacientek, zvláště u nemocných s neaktivním PTEN. Jak již bylo uvedeno, tato mutací způsobená ztráta tumor supresorového genu PTEN je přítomná u přibližně 50 % pacientek s karcinomem prsu a zvyšuje aktivaci dráhy PI3K/Akt, kterou trastuzumab není schopen účinně blokovat. 13 Doporučení V současné době se doporučuje zařadit v 1. linii léčby pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou HER2 kauzální cílenou terapii (úroveň důkazu 1A). Pro ženy s hormonálně dependentním HER2-pozitivním karcinomem bez rychlé progrese onemocnění a závažných symptomů je možné doporučit kombinaci léčby cílené a hormonální (úroveň důkazu 2C) spíše než chemoterapii. Pro všechny ostatní je doporučena kombinace trastuzumabu s chemoterapií (úroveň důkazu 2C). Dáváme přednost 2013;3(1):1 64 29

nové trendy vo farmakoterapii kombinaci trastuzumabu s taxany (paclitaxelem nebo docetaxelem), i když trastuzumab může být kombinován také s jinými cytostatiky (vinorelbinem, capecitabinem, carboplatinou, gemcitabinem) nebo jinou biologickou léčbou (lapatinibem, pertuzumabem) a některé tyto alternativy jsou smysluplné. Pro nemocné s dobrou odpovědí na trastuzumab v kombinaci s chemoterapií nebo hormonální léčbou je možné pokračovat v podávání trastuzumabu v monoterapii jako udržovací léčbě, dokud jej pacientka snáší. Nemocným, u nichž při léčbě trastuzumabem onemocnění progreduje, doporučujeme pokračovat v blokádě HER2 (úroveň důkazu 1B). Možností je pokračovat v léčbě trastuzumabem s jinou chemoterapií, trastuzumabem s lapatinibem nebo kombinací lapatinib + capecitabin. Smysluplnou volbou pro tuto indikaci by byl i T-DM1, pokud by byl schválen regulačními orgány a hrazen pojišťovnou. Závěr Léčba zacílená na antigen HER2/neu znamenala revoluční převrat v terapeutických možnostech u této podskupiny nemocných s karcinomem prsu. V současné době se ale ukazuje, že tato terapie najde možná uplatnění i v jiných případech. V našich ambulancích přibývá pacientek původně triple negativních, které byly retestovány metodou SISH a byla nalezena overexprese receptoru. Významný je také objev možnosti detekce mutace antigenu HER2/ neu, která, pokud by byla stanovována rutinně, by rovněž umožnila rozšířit počet nemocných léčených anti-her2 terapií (studie s neratinibem). 14 Dále se ukazuje, že zásadní je pro HER2-dependenci HER2-pozitivita nádorových kmenových buněk, které tvoří přibližně 1 % všech buněk nádoru i když je nádor HER2-negativní, pokud je pozitivita HER2/ neu zjištěna v malém shluku kmenových buněk, je nádor HER2-dependentní. To potvrdily i výsledky výzkumu. Právě zacílení léčby na malé procento kmenových buněk by mohlo být účinné a současně bezpečné. Eradikace kmenových buněk by přitom mohla znamenat úplné vyléčení. 15 Cílená léčba by tedy do budoucna mohla sledovat dokonce dvojí cíl markery na povrchu buněk nádoru a jen úzkou populaci buněk zodpovědných za možnou progresi, recidivu či generalizaci nádoru. Literatura 1 Higgins MJ, Baselga J. Targeted therapies for breast cancer. J Clin Invest 2011;121:3797 803. 2 Brügmann A, Sorensen BS. Identifying responders to trastuzumab therapy in breast cancer. Future Oncol 2011;7:767 73. 3 Arribas J, Baselga J, Pedersen K, et al. p95her2 and breast cancer. Cancer Res 2011;71:1515 9. 4 Spector NL, Blackwell KL. Understanding the mechanisms behind trastuzumab therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2009;27:5838 47. 5 Alvarez RH, Hortobagyi GN. Dual human epidermal growth factor receptor 2 blockade for the treatment of HER2-positive breast cancer. Breast Cancer 2013 Feb 3. [Epub ahead of print] 6 Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012; 366:109 19. 7 Isakoff SJ, Baselga J. Trastuzumab-DM1: building a chemotherapy-free road in the treatment of human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2011;29:351 4. 8 Burris HA 3 rd, Rugo HS, Vukelja SJ, et al. Phase II study of the antibody drug conjugate trastuzumab-dm1 for the treatment of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer after prior HER2-directed therapy. J Clin Oncol 2011;29:398 405. 9 Hurvitz SA, Dirix L, Kocsis J, et al. Phase II randomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-postive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2013 Feb 11. [Epub ahead of print] 10 Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012; 367:1783 91. 11 Dirix LY, Rutten A, Huget P, et al. Trastuzumab emtansine in breast cancer. Expert Opin Biol Ther 2013;13:607 14. 12 Nielsen DL, Kümler I, Palshof JA, et al. Efficacy of HER2- -targeted therapy in metastatic breast cancer. Monoclonal antibodies and tyrosine kinase inhibitors. Breast 2013;22:1 12. 13 Mohd Sharial MS, Crown J, Hennessy BT. Overcoming resistance and restoring sensitivity to HER2-targeted therapies in breast cancer. Ann Oncol 2012;23:3007 16. 14 Bose R, Kavuri SM, Searleman AC, et al. Activating HER2 mutations in HER2 gene amplification negative breast cancer. Cancer Discov 2013;3:224 37. 15 Korkaya H, Wicha MS. Breast cancer stem cells: we've got them surrounded. Clin Cancer Res 2013;19:511 3. 16 Fiszman GL, Jasnis MA. Molecular mechanisms of trastuzumab resistance in HER2 overexpressing breast cancer. Int J Breast Cancer 2011:352182. 17 Makhija S, Amler LC, Glenn D, et al. Clinical activity of gemcitabine plus pertuzumab in platinum-resistant ovarian cancer, fallopian tube cancer, or primary peritoneal cancer. J Clin Oncol 2010;28:1215 23. klinické štúdie Význam metyltransferáz v liečbe hematologických malignít DNA metyltransferázy 1 a 3A (DNMT1 a DNMT3A) sú enzýmy zohrávajúce kľúčovú úlohu v metylácii génov, a teda aj v ich expresii, či naopak represii, a okrem iného tak významne ovplyvňujú schopnosť regenerácie či diferenciácie zdravých krvotvorných buniek a buniek leukemických. Keďže pred nedávnom boli zistené mutácie génov spomínaných transferáz a ďalších regulátorov v rade hematologických malignít, predpokladá sa, že inhibítory DNMT by mohli byť zaují mavým inovatívnym prístupom v liečbe týchto ochorení. Tieto lieky sa intenzívne skúmajú v terapii chorých s myelodysplastickým syndrómom či akútnou myeloidnou leukémiou, niektoré z nich (decitabín a 5-azacitidín) pritom už boli schválené na klinické použitie. Literatúra Li KK, Luo LF, Shen Y, et al. DNA methyltransferases in hematologic malignancies. Semin Hematol 2013;50:48 60. 30 www.farmakoterapia.sk