Udržovací léčba: zamířeno na anti-vegf léčbu Alan Sandler

Transkript

1 Udržovací léčba: zamířeno na anti-vegf léčbu Alan Sandler Department of Hematology/Oncology Oregon Health and Science University Knight Cancer Institute Portland, OR, USA

2 Medián OS (měsíce) Studie v 1.linii léčby NSCLC 24 Maintenance studie Studie 1.linie Nábor pacientů Všichni zařazeni Schiller 1 Giaccone 6 E AVAiL8 Scagliotti 2 Gatzemeier 5 Alberola 3 Bez progrese po 4 cyklech Scagliotti 7 ATLAS 9 AVAPERL 10 PARAMOUNT Schiller, et al. NEJM 2002; 2. Scagliotti, et al. JCO 2002; 3. Alberola, et al. JCO 2003; 4. Sandler, et al. NEJM Gatzemeier, et al. JCO Giaccone, et al. JCO 2004; 7. Scagliotti, et al. Clin Cancer Res 2005; 8. Reck, et al. Ann Oncol Kabbinavar, et al. ASCO 2010; 10. Barlesi, et al. EMCC 2011; 11. Paz-Ares, et al. ASCO 2012

3 Skutečná 1.linie vs udržovací (maintenance) studie Schéma studie 1.linie Nepředléčený nedlaždicový NSCLC st. IIIB nebo IV R 100% analyzovaných pacientů Indukce Indukce (Maintenance) (Maintenance) PD PD Schéma maintenance studie Nepředléčený nedlaždicový NSCLC st. IIIB nebo IV PD = progrese nemoci Indukce 30 50% PD nebo úmrtí R Analyzováno 50 70% pacientů Maintenance Maintenance (placebo) PD PD

4 Vyšší poměr pacientů léčených bevacizumabem v udržovací léčbě + karboplatina/paklitaxel + platinový dublet (bez pemetrexedu) + cisplatina/gemcitabin + pemetrexed/cisplatina + karboplatina/pemetrexed + karboplatina/paklitaxel Gem/Karbo Karboplatina/paklitaxel Gem/Karbo Cisplatina/gemcitabin Pemetrexed/cisplatina Podíl pacientů, kteří byli léčeni 5.cyklem v rámci 1.linie nebo 1.cyklem v rámci udržovací léčby *Data kombinovaná pro ramena se 7.5 mg/kg a 15mg/kg 66% E % ATLAS 64% AVAiL* 67% AVAPERL 66% POINTBREAK 67% POINTBREAK 49% Gem maintenance 52% E4599 kontrolní rameno 53% Doc maintenance 59% AVAiL kontrolní rameno 57% PARAMOUNT (S124) Roche, data on file; Miller, et al. ASCO 2009 Reck, et al. Ann Oncol 2010; Barlesi, et al. EMCC 2011 Patel, et al. IASLC 2012 (Chicago); Belani, et al. ASCO 2010 Fidias, et al. J Clin Oncol 2009; Paz-Ares, et al. Lancet Oncol 2012

5 AVAiL: schéma studie Dosud neléčený nedlaždicový NSCLC stádia IIIB/IV nebo rekurentní (n=1 043) R A N D O M I Z A C E (15mg/kg) + CG každé 3 týdny x 6 (n=351) Placebo (15mg/kg) + CG každé 3 týdny x 6 (n=347) Placebo (7,5mg/kg) + CG každé 3 týdny x 6 (7.5mg/kg) + CG každé 3 týdny x 6 (n=345) Placebo PD PD PD Primární cíl Přežití bez progrese (PFS) Sekundární cíle Celkové přežití (OS) ORR (objektivní četnost odpovědí) Bezpečnost CG = cisplatina/gemcitabin; PD = progrese nemoci Klíčová vylučovací kritéria Predominantně dlaždicová histologie hemoptýza ( 1/2 kávové lžičky jasně červené krve) CNS metastázy Nádor invadující do nebo naléhající na velké cévy Reck, et al. JCO 2009

6 AVAiL: účinnost (pacienti s měřitelným onemocněním při zahájení léčby) Placebo + CG (n=324) Bev 7,5mg/kg + CG (n=323) Bev 15mg/kg + CG (n=332) Četnost odpovědí (RR)(%) 20,1 34,1 p<0,0001* 30,4 p=0,0023* Medián PFS (měsíce) 6,1 6,7 HR=0,75* p=0,003 6,5 HR=0,82* p=0,03 Medián OS (měsíce) 13,1 13,6 HR=0,93* p=0,42 13,4 HR=1,03* p=0,761 *vs placebo Reck et al. J Clin Oncol 2009 Reck et al. Ann Oncol 2010

7 ve studii fáze III u nedlaždicového NSCLC: E4599 Dosud neléčený predominantně nedlaždicový NSCLC stádia IIIB/IV nebo rekurentní (n=878) CP ã 3 týdny x 6 (n=444) (15mg/kg) + CP ã 3 týdny x 6 (n=434) PD* PD Primární cíl Celkové přežití (OS) Sekundární cíle ORR (objektivní četnost odpovědí) Přežití bez progrese (PFS) Trvání odpovědi Bezpečnost *Nebyl povolen crossover; CP = karboplatina/paklitaxel; PD = progrese nemoci Klíčová vylučovací kritéria Predominantně dlaždicová histologie Hemoptýza ( 1/2 kávové lžičky jasně červené krve) CNS metastázy Terapeutická antikoagulace Klinicky signifikantní kardiovaskulární onemocnění Těhotenství nebo laktace Sandler, et al. NEJM 2006

8 Odhad PFS Odhad OS CP ± bevacizumab: klíčové klinické výsledky PFS OS 1.0 Bev + CP (n=417) 1.0 Bev + CP (n=417) 0.8 CP (n=433) 0.8 CP (n=433) 0.6 HR=0,66 (0,57 0,77) p<0, HR=0,79 (0,67 0,92) p=0, ,5 6,2 10,3 12, Doba (měsíce) Doba (měsíce) ORR: 15% pro CP vs 35% pro bev + CP Sandler, et al. NEJM 2006

9 E4599: retrospektivní analýza podskupiny s pokračovací léčbou bevacizumabem Ukončilo 6 cyklů Maintenance populace* + CP n=429 + CP n=258 maintenance n=217 ** Pacienti studie E4599 n=869 CP n=440 CP n=194 CP pacienti bez progrese n=134 *Analyzovatelní pacienti: žijící a bez progrese po 6 cyklech + 21 dnů ** Celkem 207 pacientů ukončilo nejméně 7 cyklů léčby s bevacizumabem Lopez-Chavez, et al. J Thorac Oncol 2012

10 Charakteristika pacientů a onemocnění při zahájení léčby podle léčebných ramen Charakteristika (%) CP bez progrese po 1.linii (n=134) BV maintenance (n=217) Analyzovaná populace (n=351) p Věk <70 let ,986 Ženy ,580 ECOG PS 0 vs ,216 Stádium IIIB vs IV ,391 Adenokarcinom ,948 Nejlepší odpověď na indukci CR/PR ,03 SD ,097 Neznámo Lopez-Chavez, et al. J Thorac Oncol 2012

11 Odhad PFS E4599: PFS - retrospektivní analýza pacientů bez progrese během 21 dnů po cyklu Bev + CP bez progrese CP bez progrese HR (adjusted)=0,64 p<0, rok: 17% (n=21) 1 rok: 32% (n=82) 4, měsíce (od zahájení léčby) Lopez-Chavez, et al. J Thorac Oncol 2012

12 Pravděpodobnost OS E4599: maintenance populace 6 cyklů indukce (retrospektivní analýza) 1,0 0,8 Medián OS, měsíce Maintenance populace* CP bez progrese (n=134) Bev + CP bez progrese (n=217) 15,8 17,0 0,6 0,4 2 roky: 34% (n=46) Bev + CP bez progrese CP bez progrese 0,2 2 roky: 25% (n=17) Doba od zahájení léčby (měsíce) *Kalkulace od zahájení léčby v indukci Lopez-Chavez, et al. J Thorac Oncol 2012

13 POINTBREAK: schéma studie 4 cykly Nepředléčený nedlaždicový NSCLC stádia IIIB nebo IV, léčené CNS meta, PS 0 1 n=939 R 1:1 Pemetrexed + karboplatina + bevacizumab 15mg/kg ã 3 týdny paklitaxel + karboplatina + bevacizumab 15mg/kg ã 3 týdny Pemetrexed + bevacizumab 15mg/kg q3w 15mg/kg q3w Léčba do progrese Léčba do progrese Primární cíl OS Sekundární cíle ORR a DCR PFS a TTP Bezpečnost a QoL Patel, et al. IASLC 2012 (Chicago)

14 Pravděpodobnost OS POINTBREAK: Celkové přežití (OS)- primární cíl (ITT populace) Pem + karbo + bev (n=292) Pakli + karbo + bev (n=298) HR=1,00 (0,86 1,16) p=0, ,6 13, Doba (měsíce) Patel, et al. IASLC 2012 (Chicago)

15 POINTBREAK: CTCAEs (verze 3) možná souvislost se studijní medikací (populace pro hodnocení bezpečnosti) Pem + karbo + bev (n=442) % Grade 3/4 (5) Pakli + karbo + bev (n=443) % Grade 3/4 (5) Anémie* Trombocytopénie* Neutropenie* Febrilní neutropenie* Slabost* Hemoragie GI/plicní 1.8 (0.5) 0.5 (0.7) Trombembolická příhoda Neuropatie/senzorická* Jiné příhody grade 5 (rameno Pem /Pakli %) Obsahuje: CNS ischémie (0.2/0.7); Kardiol. příhody (0.2/0.7); ARDS (0.5/0); Infekce (0.2/0); Jiné hemoragie (0.2/0.2) *Signifikantní rozdíl mezi rameny, pro toxicity grade 3/4 Patel, et al. IASLC 2012 (Chicago)

16 E5508: studie fáze III maintenance bevacizumab a/nebo pemetrexed 4 cykly Nepředléčený, nedlaždicový 15mg/kg ã 3 týdny NSCLC stádia R + karboplatina + IIIB, IV paklitaxel (n=1282) 1:1:1 15mg/kg Pemetrexed 15mg/kg ã 3 týdny 15mg/kg ã 3 týdny + pemetrexed ã 3 týdny Léčba do progrese Léčba do progrese Léčba do progrese Primární cíl OS PI: S Ramalingam Sekundární cíle PFS ORR bezpečnost farmakokinetika biomarkery Stratifikační faktory Stádium nemoci Odpověď na indukci Pohlaví Kouření NCT

17 Vyšší poměr pacientů léčených bevacizumabem v udržovací léčbě + karboplatina/paklitaxel + platinový dublet (bez pemetrexedu) + cisplatina/gemcitabin + pemetrexed/cisplatina + karboplatina/pemetrexed + karboplatina/paklitaxel Gem/Karbo Karboplatina/paklitaxel Gem/Karbo Cisplatina/gemcitabin Pemetrexed/cisplatina Podíl pacientů, kteří byli léčeni 5.cyklem v rámci 1.linie nebo 1.cyklem v rámci udržovací léčby *Data kombinovaná pro ramena se 7.5 mg/kg a 15mg/kg 66% E % ATLAS 64% AVAiL* 67% AVAPERL 66% POINTBREAK 67% POINTBREAK 49% Gem maintenance 52% E4599 kontrolní rameno 53% Doc maintenance 59% AVAiL kontrolní rameno 57% PARAMOUNT (S124) Roche, data on file; Miller, et al. ASCO 2009 Reck, et al. Ann Oncol 2010; Barlesi, et al. EMCC 2011 Patel, et al. IASLC 2012 (Chicago); Belani, et al. ASCO 2010 Fidias, et al. J Clin Oncol 2009; Paz-Ares, et al. Lancet Oncol 2012

18 OS (měsíce) Konzistentní prospěch v celkovém přežití >1 rok u nedlaždicového NSCLC 18.8m OS 20 Populace maintenance* *Pacienti léčeni alespoň 1 cyklem bevacizumabu v maintenance léčbě Průběžná analýza PT=platinum E4599 AVAiL AVAiL SAiL E4599 SAiL Bev + CP Bev + CG Bev + CG Bev + PT Bev + CP Bev + PT (15mg/kg) (15mg/kg) (7.5mg/kg) doublet (15mg/kg) dublet (7.5/15mg/kg) (7.5/15mg/kg) 1. Sandler, et al. N Engl J Med Reck, et al. Ann Oncol 2010; 3. Crinò, et al. Lancet Oncol Sandler, et al. WCLC 2011; 5. Dansin, et al. ESMO 2010

19 ESMO guidelines: bevacizumab v 1.linii 1A...bevacizumab zlepšuje OS v kombinaci s režimem paklitaxel-karboplatina... 1A...kombinace bevacizumabu a jiné platinu obsahující chemoterapie... Peters, et al. Ann Oncol 2012

20 Souhrn Bev + Karboplatina/paklitaxel s pokračovací léčbou bevacizumabem je jedním ze standardů léčby u pokročilého nedlaždicového NSCLC 1A doporučení podle ESMO guidelines POINTBREAK neprokázal rozdíl v celkovém přežití (primární cíl) Přidání bevacizumabu k chemo umožní pokračovací léčbu více pacientům Očekávají se výsledky probíhající studie E5508 s cílem identifikace optimálního režimu udržovací léčby