Trastuzumab a poškození srdce

Transkript

1 Trastuzumab a poškození srdce Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha Souhrn Tesařová P. Trastuzumab a poškození srdce. Farmakoterapia 2012;2(1): Léčba trastuzumabem může být provázena kardiotoxicitou, která pravděpodobně souvisí s mechanismem jeho protinádorového působení. Nejčastěji se projevuje jako asymptomatické snížení ejekční frakce levé komory (EF LK), velmi zřídka pak jako srdeční selhání. Riziko kardiotoxicity trastuzumabu se zvyšuje při současném nebo předchozím podávání antracyklinů a ve věku nad 50 let, popřípadě při preexistující kardiální dysfunkci, vysokém body mass indexu (BMI) a medikamentózní léčbě hypertenze. Projevy kardiotoxicity způsobené trastuzumabem jsou však většinou reverzibilní a velmi dobře reagují na klasickou léčbu srdečního selhání. Mnoho pacientek snáší pokračování v léčbě bez jakéhokoliv dalšího zhoršení funkce myokardu, a u většiny pacientek, u nichž byl trastuzumab pro kardiotoxicitu vysazen, je možné se po úpravě EF LK k terapii trastuzumabem vrátit. Klíčová slova trastuzumab, kardiotoxicita, ejekční frakce levé komory, srdeční selhání Summary Tesařová P. Trastuzumab and cardiac damage. Farmakoterapia 2012;2(1): Therapeutic use of trastuzumab may be accompanied by cardiotoxicity that is likely related to its mechanism of antitumour action. The most common manifestation is asymptomatic reduction of left ventricle ejection fraction (LVEF), very rarely also cardiac failure. The risk of trastuzumab-associated cardiotoxicity increases when the drug is administered concurrently with or following previous administration of anthracyclines and in patients older than 50 years of age, as well as in cases of preexisting cardiac dysfunction, high body mass index (BMI) values, and in patients treated with antihypertensive agents. Cardiotoxicity related to trastuzumab is, however, mostly reversible and responds very well to classic cardiac failure therapy. Many patients tolerate continued therapy without any further deterioration of myocardial function, and most patients who had to discontinue trastuzumab because of cardiotoxicity were able to return to therapy with trastuzumab after their LVEF has returned to satisfactory values. Key words trastuzumab, cardiotoxicity, left ventricle ejection fraction, cardiac failure Úvod Trastuzumab je monoklonální protilátka zacílená proti receptoru pro lidský epidermální růstový faktor typu 2 (HER2/ neu). Tento receptor je nadměrně exprimován u % nemocných s karcinomem prsu a je negativním prognostickým faktorem a zároveň prediktivním faktorem pro účinek trastuzumabu. Trastuzumab je indikován v adjuvantní léčbě časného karcinomu prsu i v paliativní terapii pokročilého a metastatického HER2-pozitivního (HER2+) zhoubného nádoru prsu. Jeho užití je spojeno s mírným až středním rizikem kardiotoxicity, která se projevuje jako asymptomatické snížení ejekční frakce levé komory (EF LK) a může vyústit i v srdeční selhání, což je naštěstí vzácné. 1 Klinické projevy kardiotoxicity Kardiotoxicita způsobená trastuzumabem se často projevuje jen jako asymptomatické snížení EF LK. Na rozdíl od kardiotoxicity způsobené antracykliny poškození srdce při léčbě trastuzumabem nekoreluje s kumulativní dávkou léku. Je většinou vratné po vysazení léku a po upravení funkce myokardu je možné v léčbě pokračovat. Biopsie provedené po podání trastuzumabu u selhávajícího myokardu neprokázaly destrukci myocytů, která je charakteristická pro kardiální poškození po podání antracyklinů. 2 Vzhledem k těmto rozdílům je možné rozdělit kardiotoxicitu spojenou s onkologickou systémovou léčbou na dva typy. Typ I je spojen s podáváním antracyklinů a projevuje se ve všech stupních jako destrukce myocytů se srdečním selháním. Typ II souvisí právě s užitím trastuzumabu a je nejčastěji spojen s poruchou kontraktility myokardu, což je provázeno zánikem myocytů a klinickým selháváním myokardu, které je reverzibilní. 3 39

2 Patofyziologický mechanismus vzniku trastuzumabové kardiotoxicity není dosud zcela objasněn. 13 Zpočátku se předpokládalo, že trastuzumab zabraňuje reparaci antracyklinové kardiotoxicity, neboť většina nemocných byla předléčena antracykliny. Ale myokardiální biopsie neprokázaly typické změny, charakteristické pro poškození myokardu antracykliny. 14 Nadto se kardiotoxicita trastuzumabu objevuje i u nemocných bez předchozí expozice antracyklinům. Jak již bylo uvedeno, kardiotoxický účinek trastuzumabu nezávisí na kumulativní dávce, je reverzibilní a obnova srdeční funkce umožňuje návrat k léčbě trastuzumabem. Byly získány důkazy o tom, že kardiotoxicita trastuzumabu pravděpodobně souvisí s mechanismem jeho protinádorového účinku, zprostředkovaného receptorem HER2/neu. U zvířecích modelů je pro embryonální vývoj srdce významný právě HER2, který ovlivňuje i ochranu proti kardiotoxinům. 15 U myší s vyřazeným genem pro HER2 v myokardu se vyvíjí dilatační kardiomyopatie a jejich myocyty jsou velmi citlivé k toxickému poškození antracykliny. Ačkoliv mechanismus kardiotoxicity trastuzumabu není plně znám, bylo zjištěno, že v krvi kardiaků s poruchou srdeční funkce se zvyšují koncentrace solubilního HER2 a korelují přímo úměrně s hodnotou EF LK. 16 K poškození myokardu při synergickém kardiotoxickém působení antracyklinů a trafarmakoterapeutické postupy Výskyt kardiotoxicity při léčbě trastuzumabem Incidence projevů kardiotoxicity kolísá v závislosti na stavu pacientky, předchozí chemoterapii, dalších současně přítomných onemocněních srdce a věku. Výskyt kardiotoxicity v prvních klinických studiích kolísal podle toho, zda nemocné dostávaly trastuzumab v monoterapii, či v kombinaci s paclitaxelem nebo antracykliny a cyklofosfamidem (3 7 %, 13 %, 27 %). 4 Naproti tomu u pacientek léčených samotnou kombinací antracyklinu s cyklofosfamidem se srdeční selhání vyvinulo v 8 %, u pacientek léčených samotným paclitaxelem v 1 %. Většina nemocných byla předléčená antracykliny. Kardiotoxicita byla zaznamenána také ve všech studiích adjuvantní léčby trastuzumabem u časného HER2+ karcinomu prsu. 5,6 Tyto klinické studie, do nichž bylo zařazeno celkem více než pacientek studie HERA (HERceptin Adjuvant), NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) B-31, NCCTG (North Central Cancer Treatment Group) N9831, BCIRG (Breast Cancer International Research Group) 006 a FinHER (Finland HERceptin) posuzovaly kromě léčebného účinku trastuzumabu také kardiální bezpečnost léčby Celková incidence těžkého srdečního selhání (III nebo IV podle NYHA [New York Heart Association]) (tabulka 1) byla 0 0,39 % u nemocných léčených trastuzumabem proti 0 1,3 % u nemocných, které jej nedostávaly. Pokles EF LK o % nebo více byl zaznamenán u 3 34 % nemocných léčených trastuzumabem oproti 2 17 % pacientek bez této léčby. Výjimku tvořila studie FinHER, ve které došlo k poklesu EF LK překvapivě častěji v ramenu bez trastuzumabu. Ve většině studií byla incidence závažné kardiotoxicity (NYHA III IV) signifikantně nižší u pacientek nepředléčených antracykliny 0,4 % pro nemocné léčené docetaxelem, carboplatinou a trastuzumabem ve studii BCIRG 006 v porovnání se 2 4 % u doxorubicinu a cyklofosfamidu 7 12 (tabulka 1). Kardiotoxicita nebyla nijak ovlivněna tím, zda byl trastuzumab podáván sekvenčně, nebo současně s chemoterapií paclitaxelem (3,3 % vs. 2,8 %). Na těchto údajích nic neměnil ani odstup od léčby při delším sledování nemocných. Patogeneze tabulka 1 Incidence kardiotoxicity ve studiích adjuvantní léčby (Podle 6,11,12) Studie/rameno Kardiální příhody Symptomatické srdeční selhání Snížení EF LK NSABP B-31 AC/Pacli/Obs 0,8 % 1,0 % AC/Pacli + Tras 4,1 % 5,1 % 14 % NCCTG N9831 AC/Pacli/Obs 0,3 % AC/Pacli + Tras (konkomitantně) 3,3 % 10,8 % AC/Pacli + Tras (sekvenčně) 2,8 % HERA ChT/Obs 0,06 % 0,2 % 2,3 % ChT/Tras 0,6 % 2,1 % 7,4 % BCIRG 006 AC/Doce/Obs 0,7 % 11,2 % AC/Doce + Tras 2,0 % 18,6 % Doce + Carbo + Tras 0,4 % 9,4 % Vysvětlivky EF LK ejekční frakce levé komory; AC doxorubicin + cyklofosfamid; ChT chemoterapie (94 % nemocných mělo antracyklinový režim); Pacli paclitaxel; Doce docetaxel; Carbo carboplatina; Tras trastuzumab; Obs observace 40

3 stuzumabu přispívá i zvýšená regulace HER2/neu způsobená antracykliny. Rizikové faktory Se zvýšenou kardiotoxicitou trastuzumabu se pojí současné nebo předchozí podávání antracyklinů (zvláště pokud se kumulativní dávka blíží hodnotě přesahující 300 mg/m 2 ) a věk nad 50 let. Radioterapie současně s aplikací trastuzumabu nemá na zvýšení rizika kardiotoxicity žádný vliv. 17 Z multivariační analýzy dále vyplývá, že rizikovými faktory jsou také preexistující srdeční selhání nebo jen snížení EF LK, vysoký body mass index (BMI) a medikamentózní léčba hypertenze, zatímco diabetes mellitus, srdeční vady a nemoci koronárních cév riziko nezvyšují. Byly však zveřejněny také zprávy o tom, že diabetes u starších žen je rizikovým faktorem kardiotoxicity trastuzumabu ve studii se 45 ženami s diabetem byla kardiotoxicita trastuzumabu pozorována u 33 % pacientek v porovnání se 6 % žen bez diabetu. 18 Nejvýznamněji zvyšuje toxicitu současné podání antracyklinů, mírně předchozí aplikace, ještě méně kombinace s taxany, přičemž při monoterapii trastuzumabem či při jeho kombinaci s hormonální terapií je kardiotoxicita minimální. Vratnost kardiotoxicity a možnost opětovného zahájení léčby trastuzumabem Klinická doporučení Každá indikace trastuzumabu musí být u nemocných zvažována z hlediska svého přínosu a rizika. V případě adjuvantní léčby je problém srdečního selhání možno řešit ukončením léčby, nebo jejím ponecháním s častějšími kontrolami EF LK. Všechny nemocné pečlivě sledujeme pomocí echokardiografického vyšetření (obrázek 1). U pacientek s paliativním podáním trastuzumabu musíme vzít v úvahu široké souvislosti komplexní protinádorové léčby, jejímž základním úkolem je zlepšení kvality života. Nezbytná je zvýšená opatrnost ohledně jakékoliv známky poruchy srdeční funkce, obzvláště u rizikových nemocných. Vstupní kontrola srdeční funkce Kardiální funkce je třeba zkontrolovat před prvním podáním trastuzumabu, ať se jedná o podání v adjuvanci, nebo paliativní indikaci. Jestliže předcházela léčba antracykliny, je nutné kontrolovat EF LK po jejím ukončení a před zahájením podávání trastuzumabu. 21 U nemocných s normální vstupní funkcí myokardu a bez klinických symptomů srdečního selhání je možno zahájit léčbu trastuzumabem, u pacientek s hraniční funkcí myokardu (EF LK %), nemocných starších 50 let a s hypertenzí lze zahájit léčbu po zvážení jejího přínosu obrázek 1 Místa pro měření rozměrů levé komory (dvourozměrná echokardiografie) Kardiotoxicita způsobená trastuzumabem je ve většině případů vratná a opětovné zahájení léčby trastuzumabem po úpravě srdeční funkce je bezpečné. 19 Ve studiích III. fáze, v nichž byly pacientky léčeny chemoterapií v kombinaci s trastuzumabem nebo placebem pro pokročilý karcinom prsu, 33 nemocných pokračovalo v léčbě trastuzumabem po dobu s mediánem 26 týdnů navzdory poklesu EF LK bez symptomů. Hodnota EF LK u 28 nemocných (85 %) se nezměnila, nebo se dokonce zlepšila. Symptomy byly vratné u 75 % nemocných podstoupivších léčbu srdečního selhání. V retrospektivním přehledu 49 pacientek, u kterých se vyvinulo poškození myokardu v souvislosti s podáváním trastuzumabu, se u 79 % z těch, které ukončily léčbu trastuzumabem, funkce myokardu při adekvátní léčbě upravila ad integrum. 20 U tří nemocných se ale myokardiální funkce nezlepšila a jedna na srdeční selhání zemřela. Terapie trastuzumabem byla znovu zahájena u 26 pacientek, které přerušily léčbu pro srdeční selhání; u 16 z nich (62 %) se už nikdy kardiotoxicita nevyvinula. U pacientek s asymptomatickým snížením EF LK, z nichž 41 % přerušilo léčbu trastuzumabem, se EF LK zcela upravila v 89 %, a to nezávisle na tom, zda byly pro srdeční selhání léčeny, nebo nikoliv. Dokonce z 10 nemocných, u nichž se srdeční selhání po opětovném zahájení léčby trastuzumabem vyvinulo znovu, bylo 5 schopno pokračovat v jeho užívání, přestože mírné snížení EF LK bez dalšího vývoje jako jediná známka kardiotoxicity přetrvávalo po celou dobu léčby. 41

4 farmakoterapeutické postupy a rizika a pod zvýšeným dohledem. U pacientek se srdeční vadou nebo ischemickou chorobou srdeční s normální funkcí je podání trastuzumabu bezpečné, přesto je rozumná zvýšená opatrnost. Která z vyšetřovacích metod echokardiografie či radionuklidová ventrikulografie (MUGA multiple gated cardiac blood pool imaging) je použita při prvním vyšetření, v té je rozumné pokračovat i nadále. Monitorování srdeční funkce Monitorování funkce myokardu v průběhu léčby trastuzumabem se řídí doporučenými pravidly. Po vstupním vyšetření provádíme kontroly vždy v určených intervalech, přibližně za 3, 6 a 12 měsíců a za 18 měsíců po zahájení léčby antracykliny je třeba EF LK znovu prověřit. 22 U pacientek, jimž je trastuzumab podáván paliativně, sledujeme možné symptomy kardiálního selhání a provádíme přístrojovou kontrolu funkce myokardu v intervalu 3 6 měsíců. Koncentrace troponinu-i se zvyšují při podání antracyklinů, což má nepříznivý vliv na funkci myokardu a může sloužit jako marker, a tedy i nepřímý faktor při posouzení možné kardiotoxicity v rámci léčby trastuzumabem. Ve studii s 251 pacientkami byly měřeny koncentrace troponinu-i, jejichž hodnota diskriminovala nemocné v riziku kardiotoxicity při léčbě trastuzumabem. 22 Do té doby, než se možná prognostická hodnota troponinu-i ověří dalšími studiemi, troponin jako marker toxicity trastuzumabu nepoužíváme. Kdykoliv se v průběhu podání trastuzumabu v jakékoliv indikaci objeví tachykardie, přibývání na váze více než 2 kg týdně, námahová dušnost či arytmie, je třeba vyloučit srdeční selhání. Úprava dávek trastuzumabu při kardiotoxicitě Dávkování trastuzumabu se odvíjí od klinických studií. Jestliže se EF LK sníží o % oproti předchozí kontrole, ale hodnota EF LK je ještě normální, pokračujeme v nezměněné dávce trastuzumabu ještě 4 týdny a potom provádíme opět kontrolu EF LK. Jestliže se EF LK sníží pod prahovou hodnotu normy, což je obvykle 50 %, je třeba trastuzumab vysadit. Důvodem k vysazení je i symptomatické srdeční selhání s dušností, otoky dolních končetin, arytmií, tachykardií, zvýšeným jugulárním tlakem atp. Léčba srdečního selhání Kardiotoxicita způsobená trastuzumabem většinou dobře reaguje na běžnou kardiologickou léčbu, nejčastěji β-blokátory a inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE). Současné podání trastuzumabu a antracyklinů je limitováno významným zvýšením kardiotoxicity, a to i v případě, že nebyla dosažena kumulativní dávka antracyklinů. Podle klinických studií se však zdá, že do kumulativní dávky 180 mg/m 2 je společné podání poměrně bezpečné. 23 Ve finské studii FinHER byla zjištěna nízká kardiální toxicita (< 1 %) u nemocných léčených trastuzumabem. Ve studi NOAH (NeOAdjuvant Herceptin) byly pacientky léčeny trastuzumabem celkem jeden rok proti 3 cyklům s doxorubicinem a paclitaxelem následovaným další neoadjuvantní chemoterapií. Incidence symptomatického srdečního selhání v této studii byla méně než 2 % a snížení EF LK bez symptomů méně než 3 %, což bylo méně než ve studiích adjuvantní léčby, v nichž byl podáván trastuzumab spolu s taxany po dokončení léčby antracykliny. 22 Snažíme se vyhýbat současnému podávání trastuzumabu a antracyklinů vzhledem k nebezpečí kardiotoxicity. Na základě výsledků studií by trastuzumab podaný s limitovaným počtem cyklů doxorubicinu ( 3 cykly nebo 180 mg/m 2 ) mohl být potenciálně bezpečný, ale nemáme žádná data, jež by dokazovala, že by současné podání trastuzumabu s antracykliny bylo účinnější než podání sekvenční. Trastuzumab podávaný s taxany má velmi nízkou kardiotoxicitu. Také kombinace trastuzumabu s hormonální léčbou nebo radioterapií není kardiotoxická. 24 Kazuistika č. 1 Žena, narozená v roce 1937, byla léčena pro karcinom prsu vpravo, histologicky invazivní duktální karcinom G2 ER-pozitivní, HER2/neu pozitivní. Nádor byl u ní diagnostikován v roce 2003 ve stadiu T1c N1 M0. Pacientka podstoupila prs šetřící výkon, exenteraci axily vpravo, adjuvantní chemoterapii 4x AC (doxorubicin 60 mg/m 2 a cyklofosfamid 600 mg/m 2 ) a 4x D (docetaxel 100 mg/m 2 ). Potom byla ozářena dávkou 50 Gy s boostem 10 Gy adjuvantně a užívala 5 let tamoxifen. V roce 2010 byla na základě elevace markerů při restagingu zjištěna generalizace nádoru ve skeletu a uzlinách vpravo v nadklíčku, podklíčku a v axile. Pacientka absolvovala dovyšetření nádoru Hercept testem, který potvrdil vysokou overexpresi antigenu HER2/neu. Byla tedy zahájena léčba bisfosfonátem i. v. a paclitaxelem týdně v dávce 80 mg/m 2 spolu s trastuzumabem, nejprve v nasycovací dávce 4 mg/kg a potom v dávce 2 mg/kg týdně. Vstupní EF LK stanovená echokardiograficky byla 61 %, na EKG byla patrná blokáda pravého raménka Tawarova, jinak sinusový rytmus bez známek ischemie. Po 6 aplikacích týdenního cyklu biochemoterapie se objevila aftózní stomatitida stupně 3 a pacientka pak pokračovala podvakrát jen v trastuzumabu samotném. Po lokální léčbě se stav zcela upravil. Nemocná absolvovala 12 cyklů biochemoterapie s velmi dobrým účinkem. Markery poklesly na polovinu vstupní hodnoty a na sonografii uzlin byla patrná parciální remise. Kontrolní echokardiografie po 3 měsících léčby však ukázala pokles EF LK na 49 %. Trastuzumab byl vysazen a nemocná pokračovala v samotné chemoterapii ještě 6x. Při kontrolním echokardiografickém vyšetření byla EF LK již 55 %, proto byl trastuzumab, již v monoterapii, znovu nasazen v třítýdenním intervalu. Funkce levé komory už při dalších kontrolách neklesala pod 50 %. Pacientka v léčbě úspěšně pokračuje dosud, a to kombinací trastuzumab + letrozol + kyselina zoledronová. Kazuistika č. 2 Zhoubný nádor prsu byl u pacientky, narozené v roce 1974, diagnostikován ve fázi generalizace těsně před jejím třetím porodem. V dubnu 2010 byla pro bolesti břicha 42

5 v 8. měsíci těhotenství vyšetřena a na sonografii jater byly zjištěny mnohočetné metastázy zhoubného nádoru levého prsu stadia T2 N1 M1. Nádor byl hormonálně negativní, ale s overexpresí antigenu HER2/neu. Proto jsme zahájili ještě před porodem první sérii chemoterapie AC (doxorubicin 60 mg/m 2, cyklofosfamid 600 mg/m 2 ), ale při kontrolním echokardiografickém vyšetření byla zjištěna snížená funkce myokardu (EF LK 48 %), proto jsme po porodu zdravého dítěte pokračovali pouze paclitaxelem podávaným týdně. Po 5 aplikacích byla při kontrolní echokardiografii již EF LK 71 %, proto byl k paclitaxelu přidán trastuzumab. Po 18 cyklech biochemoterapie došlo k zobrazovací remisi nádoru v játrech. Od té doby je nemocná léčena trastuzumabem v monoterapii v třítýdenním intervalu. Echokardiografické vyšetření opakovaně prokazuje zcela normální funkci levé komory. Nemocná nepodstoupila operaci primárního nádoru, který na sonografii i mamografii zcela vymizel. Závěr Léčba trastuzumabem je spojena s rizikem kardiotoxicity, jejíž mechanismus se odlišuje od kardiotoxicity způsobené antracykliny. Kardiotoxicita způsobená trastuzumabem se typicky projevuje jako asymptomatické snížení EF LK a jen velmi zřídka srdečním selháním. Předchozí nebo současné podání antracyklinů je významným rizikovým faktorem pro vznik kardiální dysfunkce zvláště u pacientek starších 50 let. V adjuvanci je nutné základní echokardiografické vyšetření funkce myokardu a poté v průběhu terapie je třeba kontrolovat EF LK po 3, 6 a 12 měsících a po 18 měsících po zahájení léčby antracykliny. V paliativním podání je třeba po vstupní kontrole EF LK provádět i u asymptomatických nemocných občasné kontroly (za 3 6 měsíců). Dávkování trastuzumabu je třeba upravit podle symptomů nemocné a hodnoty EF LK. Projevy kardiotoxicity způsobené trastuzumabem jsou většinou reverzibilní a velmi dobře reagují na klasickou léčbu srdečního selhání. Mnoho pacientek snáší pokračování v léčbě bez jakéhokoliv dalšího zhoršení funkce myokardu, a u většiny pacientek, u nichž byl trastuzumab pro kardiotoxicitu vysazen, je možné se po úpravě EF LK k terapii trastuzumabem vrátit. Trastuzumab je možné zcela bezpečně kombinovat s radioterapií a hormonální léčbou. Literatura 1 Perez EA, Rodeheffer R. Clinical cardiac tolerability of trastuzumab. J Clin Oncol 2004;22: Keefe DL. Trastuzumab-associated cardiotoxicity. Cancer 2002;95: Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344: Russell SD, Blackwell KL, Lawrence J, et al. Independent adjudication of symptomatic heart failure with the use of doxorubicin and cyclophosphamide followed by trastuzumab adjuvant therapy: a combined review of cardiac data from the National Surgical Adjuvant breast and Bowel Project B-31 and the North Central Cancer Treatment Group N9831 clinical trials. J Clin Oncol 2010;28: Procter M, Suter TM, de Azambuja E, et al. Longer-term assessment of trastuzumab-related cardiac adverse events in the Herceptin Adjuvant (HERA) trial. J Clin Oncol 2010;28: Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, et al. Cardiac safety analysis of doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel with or without trastuzumab in the North Central Cancer Treatment Group N9831 adjuvant breast cancer trial. J Clin Oncol 2008;26: Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353: Smith I, Procter M, Gelber RD, et al. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2007;369: Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2011;365: Hudis CA. Trastuzumab mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med 2007;357: Telli ML, Hunt SA, Carlson RW, et al. Trastuzumab-related cardiotoxicity: calling into question the concept of reversibility. J Clin Oncol 2007; 25: Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina). Circulation 2003;107: Ewer MS, Vooletich MT, Durand JB, et al. Reversibility of trastuzumab-related cardiotoxicity: new insights based on clinical course and response to medical treatment. J Clin Oncol 2005;23: Erickson SL, O'Shea KS, Ghaboosi N, et al. ErbB3 is required for normal cerebellar and cardiac development: a comparison with ErbB2-and heregulin-deficient mice. Development 1997;124: Crone SA, Zhao YY, Fan L, et al. ErbB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy. Nat Med 2002;8: Chien KR. Herceptin and the heart a molecular modifier of cardiac failure. N Engl J Med 2006;354: de Korte MA, de Vries EG, Lub-de Hooge MN, et al. 111Indium-trastuzumab visualises myocardial human epidermal growth factor receptor 2 expression shortly after anthracycline treatment but not during heart failure: a clue to uncover the mechanisms of trastuzumab-related cardiotoxicity. Eur J Cancer 2007;43: Suter TM, Procter M, van Veldhuisen DJ, et al. Trastuzumab- -associated cardiac adverse effects in the herceptin adjuvant trial. J Clin Oncol 2007;25: Halyard MY, Pisansky TM, Dueck AC, et al. Radiotherapy and adjuvant trastuzumab in operable breast cancer: tolerability and adverse event data from the NCCTG Phase III Trial N9831. J Clin Oncol 2009;27: Serrano C, Cortés J, De Mattos-Arruda L, et al. Trastuzumab- -related cardiotoxicity in the elderly: a role for cardiovascular risk factors. Ann Oncol 2012;23: Guarneri V, Lenihan DJ, Valero V, et al. Long-term cardiac tolerability of trastuzumab in metastatic breast cancer: the M.D. Anderson Cancer Center experience. J Clin Oncol 2006;24: Cardinale D, Colombo A, Torrisi R, et al. Trastuzumab-induced cardiotoxicity: clinical and prognostic implications of troponin I evaluation. J Clin Oncol 2010;28: Joensuu H, Bono P, Kataja V, et al. Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide with either docetaxel or vinorelbine, with or without trastuzumab, as adjuvant treatments of breast cancer: final results of the FinHer Trial. J Clin Oncol 2009;27: Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010;375: