STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax ,

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA 10 tel , fax , V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, ve znění pozdějších předpisů se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady v hloubkové nebo zkrácené revizi, v řízení o opravném prostředku nebo v přezkumném řízení doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle předmětného ustanovení považuje za doručenou pátým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: SP. ZN. VYŘIZUJE/LINKA DATUM SUKLS236900/2012 Mgr. Marie Spurná ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními 68 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne společností: Pfizer Ltd., GB Ramsgate Road, CT13 9NJ Sandwich, Kent, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupený: Pfizer, spol. s r.o. IČ: Stroupežnického 17, Praha 5, po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9 písm. e), 39b, 39c, zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. Léčivému přípravku: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu INLYTA 5 MG POR TBL FLM 56X5MG F-CAU N/ Strana 1 (celkem 35)

2 stanovuje na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením 39g odst. 3 v návaznosti na ustanovení 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 93631,97 Kč. 2. Léčivý přípravek: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu INLYTA 5 MG POR TBL FLM 56X5MG nezařazuje na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a podle ustanovení 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění v návaznosti na ustanovení 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) tomuto léčivému přípravku stanovuje dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 69417,92 Kč na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c), zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 a 2 a 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Axitinib je ve druhé linii terapie pokročilého karcinomu ledviny indikován pro léčbu pacientů, u kterých při předcházející léčbě sunitinibem došlo k progresi onemocnění. Pacienti musí být ve výkonnostním stavu ECOG 0-1, bez CNS metastáz. Léčivý přípravek je podáván do progrese onemocnění dle RECIST kritérií. Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením 39d odst. 2 a s přihlédnutím k 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí. 3. Léčivému přípravku: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu INLYTA 1 MG POR TBL FLM 56X1MG stanovuje na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. d) a v souladu s ustanovením 39g odst. 3 v návaznosti na ustanovení 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši 18727,08 Kč. 4. Léčivý přípravek: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu INLYTA 1 MG POR TBL FLM 56X1MG nezařazuje na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst.1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a podle ustanovení 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění v návaznosti na ustanovení 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tomuto léčivému přípravku stanovuje dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 19639,33 Kč. F-CAU N/ Strana 2 (celkem 35)

3 na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c), zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 a 2 a 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Axitinib je ve druhé linii terapie pokročilého karcinomu ledviny indikován pro léčbu pacientů, u kterých při předcházející léčbě sunitinibem došlo k progresi onemocnění. Pacienti musí být ve výkonnostním stavu ECOG 0-1, bez CNS metastáz. Léčivý přípravek je podáván do progrese onemocnění dle RECIST kritérií. Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením 39d odst. 2 a s přihlédnutím k 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí. 5. Léčivému přípravku: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu INLYTA 5 MG POR TBL FLM 56X5MG nepřiznává na základě ustanovení 15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění v indikaci terapie pokročilého karcinomu ledviny u pacientů, u kterých při předcházející léčbě cytokiny došlo k progresi onemocnění úhradu z veřejného zdravotního pojištění. 6. Léčivému přípravku: kód SÚKL Název přípravku Doplněk názvu INLYTA 1 MG POR TBL FLM 56X1MG nepřiznává na základě ustanovení 15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění v indikaci terapie pokročilého karcinomu ledviny u pacientů, u kterých při předcházející léčbě cytokiny došlo k progresi onemocnění úhradu z veřejného zdravotního pojištění. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS236900/2012, s těmito účastníky řízení: Pfizer Ltd., GB Ramsgate Road, CT13 9NJ Sandwich, Kent, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupený: Pfizer, spol. s r.o. IČ: Stroupežnického 17, Praha 5 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika F-CAU N/ Strana 3 (celkem 35)

4 Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Zastoupena MUDr. Jarmila Bohumínská Kloboukova 2227/30, Praha 4 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika Odůvodnění Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti: Pfizer Ltd., GB Ramsgate Road, CT13 9NJ Sandwich, Kent, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupený: Pfizer, spol. s r.o. IČ: F-CAU N/ Strana 4 (celkem 35)

5 Stroupežnického 17, Praha 5 o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: kód SÚKL Název přípravku doplněk názvu INLYTA 5 MG POR TBL FLM 56X5MG INLYTA 1 MG POR TBL FLM 56X1MG Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedených léčivých přípravků, které Ústav vede pod sp.zn. SUKLS236900/2012. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil. Dne vyzval Ústav žadatele k doplnění analýzy nákladové efektivity spočívající v: 1. Předložení farmakoekonomického srovnání terapie léčivých přípravek INLYTA s trvale hrazeným komparátorem v dané linii. 2. Doplnění časového horizontu nákladové analýzy. 3. Předložení informací o vlivu hodnocené terapie na celkové přežití a kvalitu života. Dne požádal držitel rozhodnutí o registraci o přerušení správního řízení, svou žádost zdůvodnil tím, že lhůta pro předložení součinnosti stanovená v souladu s ustanovením 39 odst. 1 správního řádu není s ohledem na časové nároky pro shromáždění a zpracování všech relevantních podkladů dostačují. PFIZER tak není schopen poskytnout správnímu orgánu při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí adekvátní součinnost dle 50 odst. 2 správního řádu v Ústavem stanovené lhůtě. Z výše uvedeného důvodu držitel žádá v souladu s 64 odst. 2 zákona 500/2004 Sb. o přerušení předmětného správního řízení na dobu nezbytně nutnou pro shromáždění všech relevantních podkladů do dne Dne vydal Ústav Usnesení, kterým žádosti o přerušení vyhověl. Dne bylo Ústavu předloženo doplnění analýzy nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Toto doplnění je vyhodnoceno níže v tomto dokumentu v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Zároveň s tímto doplněním byla Ústavu předložena žádost o změnu obsahu podání, spočívající v: 1. Stanovení výše a podmínek permanentní úhrady léčivým přípravkům INLYTA Společnost PFIZER žádá o stanovení výše a podmínek permanentní úhrady pro léčivé přípravky INLYTA pro populaci pacientů, kteří byli v první linii léčby pokročilého karcinomu ledviny předléčeni cytokiny a navrhuje stanovení následující výše a podmínek úhrady: Výše základní jádrové úhrady: Sukl kód Produkt Doplněk Navrhovaná JUHR/BAL INLYTA 5 MG POR TBL FLM 56X5MG , INLYTA 1 MG POR TBL FLM 56X1MG ,81 Podmínky úhrady: P: Axitinib je ve druhé linii terapie pokročilého karcinomu ledviny indikován pro léčbu pacientů, u kterých při předcházející léčbě cytokiny došlo k progresi onemocnění. Léčivý přípravek je podáván do progrese onemocnění. S 2. Stanovení výše a podmínek dočasné úhrady léčivým přípravkům INLYTA v souladu s 39d zákona 48/1997 Sb. a 40 vyhlášky 376/2011 Sb. F-CAU N/ Strana 5 (celkem 35)

6 Společnost PFIZER žádá o stanovení výše a podmínek dočasné úhrady pro léčivé přípravky INLYTA pro populaci pacientů, kteří byli v první linii léčby pokročilého karcinomu ledviny předléčeni sunitinibem a navrhuje stanovení následující výše a podmínek úhrady: Výše základní jádrové úhrady: Sukl kód Produkt Doplněk Navrhovaná JUHR/BAL INLYTA 5 MG POR TBL FLM 56X5MG , INLYTA 1 MG POR TBL FLM 56X1MG ,81 Podmínky úhrady: P: Axitinib je ve druhé linii terapie pokročilého karcinomu ledviny indikován pro léčbu pacientů, u kterých při předcházející léčbě sunitinibem došlo k progresi onemocnění. Léčivý přípravek je podáván do progrese onemocnění. S Součástí podání byly rovněž dvoustranné závazky mezi držitelem registračního rozhodnutí a zdravotními pojišťovnami k zajištění povinností v souvislosti s dočasnou úhradou vysoce inovativního léčivého přípravku ve smyslu 39d odst. 3 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění. Účastník řízení zároveň uvádí, že v souvislosti s žádostí o povolení změny obsahu podání předkládá společnost PFIZER vyčíslení újmy ve výši ,57 Kč, která by společnosti PFIZER vznikla, pokud by Ústav žádosti o změnu obsahu podání nevyhověl. Dne vydal Ústav usnesení, kterým povolil změnu obsahu podání žádosti, dle návrhu žadatele ze dne Dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS236900/2012, č.j. sukl54397/2013 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne Ústav obdržel stanovisko České onkologické společnosti, ve kterém uvádí, že nesouhlasí se zamítavým stanoviskem SÚKL k axitinibu (Inlyta). Jako zdůvodnění odborná společnost uvádí, že nesouhlasí s tvrzením, že standardem léčby po selhání sunitinibu je placebo nebo best supportive care, jelikož to neodpovídá současným léčebným postupům. Studie, kde bude srovnávacím ramenem placebo a BSC je v Evropské unii neproveditelná, jelikož nemocní po selhání sunitinibu jsou léčeni jiným cíleným lékem (v ČR everolimem nebo sorafenibem), přínos axitinibu je především v tom, že je to první cílený lék, který má prokazatelnou aktivitu po selhání jiné cílené léčby ve studii s aktivním ramenem. K tomuto stanovisku Ústav uvádí, že nezpochybňuje a v předchozí hodnotící zprávě ani nezpochybňoval skutečnost, že v klinické praxi je po selhání cílené léčby sunitinibem v druhé linii léčby používán jiný cílený lék, v podmínkách ČR především everolimus. Ústav však musí důrazně upozornit na skutečnost, že správní řízení o stanovení maximální ceny a úhrady z veřejného zdravotního rozpočtu se řídí jasně definovanou právní úpravou, tedy zákonem o veřejném zdravotním pojištění. Ve správních řízeních se hodnotí mimo jiné nákladová efektivita dle ustanovení 15 odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění, kterou se rozumí určení poměru mezi náklady a přínosy spojenými s použitím léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely ve srovnání s použitím jiného léčivého přípravku, potraviny pro zvláštní lékařské účely nebo léčebného postupu; nákladová efektivita je hodnocena ve srovnání s takovým terapeutickým postupem hrazeným z prostředků zdravotního pojištění, který je obecně přijímán jako obvyklý. Nákladově efektivní jsou takové léčebné postupy, které při srovnatelných nákladech přinášejí stejný nebo vyšší terapeutický účinek spočívající v prodloužení života, zlepšení kvality života nebo zlepšení podstatného a měřitelného kritéria příslušného onemocnění, nebo které při alespoň srovnatelném terapeutickém účinku znamenají nižší celkové náklady pro systém zdravotního F-CAU N/ Strana 6 (celkem 35)

7 pojištění, nebo při vyšších nákladech a vyšším terapeutickém účinku je tento poměr srovnatelný s jinými terapeutickými postupy hrazenými z prostředků zdravotního pojištění. Jako komparátor tedy podle této právní úpravy v žádném případě není možné použít léčivý přípravek NEXAVAR, který nemá v ČR v dané indikaci stanovenou úhradu. Ústav pouze doplňuje, že v tomto případě se jedná o off-label indikaci. Co se týče léčivého přípravku AFINITOR, tak tento má v ČR zatím stanovenou pouze dočasnou úhradu, svou nákladovou efektivitu v ČR prozatím také nepotvrdil. Stejně tak Ústav musí hodnotit u přípravků, které chtějí vstoupit dočasně do úhrad v režimu vysoce inovativního přípravku (VILP) i kritéria stanovené vyhláškou č. 376/2011 Sb. Jedním ze základních požadavků vyhlášky pro posouzení přípravku jako VILP je, že dostupné údaje odůvodňují dostatečně průkazně přínos přípravku pro léčbu vysoce závažného onemocnění, u něhož dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi. Ústav v průběhu minulého hodnocení uvedl, že nemá k dispozici head-to-head srovnání s everolimem (standardem léčby v dané linii) a v nepřímém srovnání předloženém žadatelem identifikoval vysokou míru nejistoty. Současně Ústav konstatoval, že alternativa, která je uvedena v doporučených postupech, tj. sorafenib, není v této indikaci a linii léčby hrazena, registrována ani nemá důkazy o účinnosti v úrovni EBM (přičemž při dostupnosti everolimu je takové použití sorafenibu diskutabilní). Ústavu proto chyběla informace, jaký je čistý přínos léčby axitinibem v terapii, tj. v tomto případě oproti BSC/placebu, které lze zatím jako jediné akceptovat jako komparátor v analýze nákladové efektivity při budoucím stanovení trvalé úhrady a zda tedy dostupné důkazy odůvodňují přínosy léčby v terapii vysoce závažného onemocnění. Ústav dále uvádí, že tato skutečnost byla žadatelem vyřešena, neboť doložil novější metaanalýzy, které prokázaly přínosy léčby oproti stávající alternativě everolimu, který důkazy o účinnosti v úrovni EBM disponuje. Ústav si dovoluje doplnit, že kontrolní větev ve studiích s everolimem byla právě BSC+placebo. Přípravek s obsahem axitinibu proto lze považovat za vysoce inovativní, neboť nemá trvale hrazenou alternativu a dostupné údaje prokazují dostatečně přínosy v léčbě vysoce závažného onemocnění. Ústav se podrobněji k tomuto vyjadřuje v příslušných částech hodnotící zprávy. Dne Ústav obdržel vyjádření žadatele, kde uvádí, že s ohledem na závěry uvedené v hodnotící zprávě připravuje vyjádření k podkladům pro rozhodnutí, avšak lhůta vyjádření k podkladům pro rozhodnutí dle ustanovení 39 g odst. 5 zákona 48/1997 Sb. není s ohledem na časové nároky pro shromáždění a zpracování všech relevantních podkladů dostačují a požádal proto o přerušení předmětného správního řízení na dobu nezbytně nutnou pro shromáždění těchto relevantních podkladů, nejpozději však do Této žádosti Ústav dne vyhověl usnesením. Dne žadatel Ústavu zaslal vyjádření, ve kterém uvádí, že tvrzení, že dostupné údaje neodůvodňují dostatečně průkazně přínos přípravku pro léčbu vysoce závažného onemocnění považuje společnost PFIZER za neopodstatněné a uvádí, že na základě provedené klinické studie, která byla Ústavu předložena a je součástí spisové dokumentace, léčivý přípravek INLYTA prokázal zcela jednoznačně přínos pro léčbu vysoce závažného onemocnění. Na základě výsledků provedených klinických studií (AXIS) bylo prokázáno, že léčivý přípravek INLYTA dosahuje vysokého procenta objektivních odpovědí, které jsou statisticky signifikantně vyšší vs. přímé srovnání se sorafenibem, statisticky signifikantně prodlužuje přežití do progrese při udržení odpovídající QoL a tolerability a prodlužuje celkové přežití. Z dostupných bezpečnostních dat vyplývá, že se jedná o velmi dobře snášený lék. Jeho účinnost je rovněž v současné době zkoušena v léčbě dalších solidních nádorů. Na základě výsledků této klinické studie byla léčivému přípravku INLYTA udělena registrace FDA a Evropské komise. Na podporu již předložených důkazů předkládá žadatel 3 nové důkazy. 1. práce autorů Sun M, Shariat SF, Trinh QD, Meskawi M, Bianchi M, Hansen J, Abdollah F, Perrotte P, Karakiewicz PI., An evidence-based guide to the selection of sequential therapies in metastatic renal cell carcinoma, Ther Adv Urol Apr;5(2): doi: / (Therapeutic advances in Urology), ve které autoři na základě studií fáze III hodnotí účinnost cílené léčby v první, druhé a dalších liniích léčby mrcc. Na základě údajů vyplývajících z dostupných klinických studií autoři doporučují změnu současného léčebného paradigmatu, upřednostňující sekvenci léčby sunitinibaxitinib-everolimus. F-CAU N/ Strana 7 (celkem 35)

8 2. porovnání, provedené metodou simulated treatment comparison (STC) (Proskorovsky I. et al, Axitinib and Everolimus in the Treatment of Sunitinib- refractory Patients with Metastatic renal Cell Carcinoma (mrcc): Result of a Simulated Treatment Comparison (STC) Analysis, 834P, ESMO 2012, 28 September-2 October 2012, Vienna, Austria). 3. meta analýza (Larkin J et al, Second line treatment for the management of advanced renal cell carcinoma: systematic review and metaanalysis, Expert Opin. Pharmacother., 2013, ISSN , e- ISSN ), která však byla primárně zaměřena na skupinu pacientů předléčených v první linii léčby mrcc cytokiny, prokazující, že axitinib je jednou z podstatných terapeutických možností prodlužující PFS v managementu druhé linie léčby pokročilého RCC. K tomuto vyjádření Ústav uvádí, že nově předložené důkazy vzal v úvahu při dalším hodnocení a na jejich podkladě vydává novou hodnotící zprávu. Nové důkazy jsou blíže vyhodnoceny v části: Posouzení terapeutické zaměnitelnosti a Posouzení inovativnosti. K hodnocení nákladové efektivity žadatel uvádí, že nesouhlasí s Ústavem doporučovaným komparátorem, tzv. best supportive care, jelikož není jednoznačně definována a nelze ji ve druhé linii léčby u pokročilého karcinomu ledviny považovat za terapeutickou alternativu, která by odpovídala současným léčebným postupům v České republice či v zahraničí. Dle léčebného algoritmu u pokročilého karcinomu ledviny (Modrá kniha České onkologické společnosti, platnost od , 16.vydání, 2013, ISBN ) je po předchozí léčbě inhibitorem VEGF doporučována terapie everolimem nebo axitinibem. Vzhledem k tomu, že axitinib není doposud hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a přestože má everolimus prozatím stanovenu dočasnou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění, jsou léčivým přípravkem AFINITOR pacienti v reálné klinické praxi léčeni, a tudíž je pro pacienty předléčené sunitinibem v současné době jedinou používanou a hrazenou relevantní terapeutickou alternativou (byť ne trvale hrazenou) everolimus. Žadatel dále doplňuje, že přípravek INLYTA je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění v následujících zemích referenčního koše: Švédsko: LP INLYTA plně hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění od (důkaz je součástí přílohy) Dánsko: LP INLYTA plně hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění od (důkaz je součástí přílohy) Nizozemsko: LP INLYTA plně hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění od (důkaz je součástí přílohy) Irsko: LP INLYTA hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění od Žadatel dále ke stanovení trvalé úhrady v indikaci: Terapie pokročilého karcinomu ledviny u pacientů, u kterých při předcházející léčbě cytokiny došlo k progresi onemocnění uvádí, že dle léčebného algoritmu u pokročilého karcinomu ledviny (Modrá kniha České onkologické společnosti, platnost od , 16.vydání, 2013, ISBN ) je po předchozí léčbě cytokiny ve druhé linii léčby pokročilého karcinomu ledviny v současné době doporučován primárně sorafenib, následuje sunitinib, pazopanib a axitinib. Přičemž sorafenib a sunitinib mají stanovenu trvalou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Na základě doporučení Ústavu žadatel předložil analýzu nákladové efektivity předloženou ve dvou samostatných scénářích axitinib vs. sorafenib a axitinib vs. sunitinib. Žadatel dále předložil doplnění analýzy dopadu do rozpočtu. K této části vyjádření Ústav uvádí, že obě analýzy jsou blíže popsány a hodnoceny v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Součástí podání byla rovněž žádost o změnu obsahu podání žádosti na: 1. Dočasná úhrada v režimu VILP v indikaci terapie pokročilého karcinomu ledviny u pacientů, u kterých při předcházející léčbě sunitinibem došlo k progresi onemocnění kód SÚKL: název: doplněk názvu: Navrhovaná JUHR/BAL F-CAU N/ Strana 8 (celkem 35)

9 INLYTA 5 MG POR TBL FLM 56X5MG ,92 Kč INLYTA 1 MG POR TBL FLM 56X1MG ,33 Kč Podmínky úhrady: P: Axitinib je ve druhé linii terapie pokročilého karcinomu ledviny indikován pro léčbu pacientů, u kterých při předcházející léčbě sunitinibem došlo k progresi onemocnění. Léčivý přípravek je podáván do progrese onemocnění. S 2. Trvalá úhrada: Terapie pokročilého karcinomu ledviny u pacientů, u kterých při předcházející léčbě cytokiny došlo k progresi onemocnění kód SÚKL: název: doplněk názvu: Navrhovaná JUHR/BAL INLYTA 5 MG POR TBL FLM 56X5MG ,92 Kč INLYTA 1 MG POR TBL FLM 56X1MG ,33 Kč Podmínky úhrady: P: Axitinib je ve druhé linii terapie pokročilého karcinomu ledviny indikován pro léčbu pacientů, u kterých při předcházející léčbě cytokiny došlo k progresi onemocnění. Léčivý přípravek je podáván do progrese onemocnění. S Této žádosti Ústav dne usnesením vyhověl. Dne žadatel Ústavu poskytl doplnění referencí. Dne Ústav účastníky řízení vyrozuměl o pokračování správního řízení po přerušení na žádost. Dne ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS236900/2012, č.j.sukl106884/2013 ze dne Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Žádný z účastníků této možnosti nevyužil Dne Ústav vložil do spisu v souladu s ustanovením 12 odst. 3 věty druhé vyhlášky č. 376/2011 Sb. aktualizované cenové reference pro stanovení maximální ceny léčivých přípravků po uplynutí 2 celých kalendářních čtvrtletí po zahájení správního řízení. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1 SPC přípravku INLYTA 2 MOÚ_nádory ledvin 3 EPAR INLYTA 4 Kubáčková, Renální karcinom. Jak dále po selhání léčby inhibitory angiogeneze? Remedia 2010: 20/5 5 Zásady cytostatické léčby maligních onkologických doporučení 16. vydání platné od Volba léčby u pacientů s metastatickým renálním karcinomem konsensus expertů Farmakoterapie 2012;8(5): Büchler T. Prognostické a prediktivní faktory u pacientů s metastatickým karcinomem ledviny léčené cílenou terapií. Onkologie 2011;5(1) Escudier. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii65 vii71, Motzer RJ.et al., Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial.,; RECORD-1 Study Group., Lancet Aug 9;372(9637): Rini I. et al., Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomized phase 3 trial; Lancet 2011, 378(9807): F-CAU N/ Strana 9 (celkem 35)

10 12 Motzer RJ et al., Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial.; RECORD-1 Study Group., Final results and analysisi of prognostic factors, Cancer 2010 Sep 15;116(18): Büchler T, Klapka R, Melichar B, Brabec P, Dusek L, Vyzula R, Abrahamova J. Sunitinib followed by sorafenib or vice versa for metastatic renal cell carcinoma data from the Czech registry. Annals of Oncology 2012, 23, Zezulová. Cytokiny v léčbě metastatického karcinomu ledviny: minulost a současnost. Onkologie 2011; 5(4): SPC přípravku NEXAVAR 17 Remák Economic Evaluation of Sunitinib Malate for the First-Line Treatment of Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 2008, 26(24): Hutubessy R., Chrisholm D., EdejerT. and WHO-CHOICE, Generalized cost-effectiveness analysis for national-level priority-setting in the health sector, Cost Effectiveness and Resource Allocation 2003, 1:8. 21 WHO-CHOICE: Making Choices in Health: WHO Guide to Cost-effectiveness Analysis, WHO, 2003, ISBN Escudier B. Phase II Study of Sunitinib Administered in a Continuous Once-Daily Dosing Regimen in Patients With Cytokine- Refractory Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27(25): Sun M, Shariat SF, Trinh QD, Meskawi M, Bianchi M, Hansen J, Abdollah F, Perrotte P, Karakiewicz PI., An evidence-based guide to the selection of sequential therapies in metastatic renal cell carcinoma, Ther Adv Urol Apr;5(2): doi: / Proskorovsky I. et al, Axitinib and Everolimus in the Treatment of Sunitinib- refractory Patients with Metastatic renal Cell Carcinoma (mrcc): Result of a Simulated Treatment Comparison (STC) Analysis, 834P, ESMO 2012, 28 September-2 October 2012, Vienna, Austria). 25 Larkin J et al, Second line treatment for the management of advanced renal cell carcinoma: systematic review and metaanalysis, Expert Opin. Pharmacother., 2013, ISSN , e-issn Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Přípravek INLYTA je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC) po selhání předchozí léčby sunitinibem nebo cytokiny. Stanovisko Ústavu: V SPC (1) přípravku je uvedena následující indikace: Přípravek Inlyta je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC) po selhání předchozí léčby sunitinibem nebo cytokiny. Navržená indikace tedy odpovídá SPC přípravku. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Zhoubné nádory ledvin představují cca 2% všech malignit u dospělých. (2) Vyskytují se ve všech věkových kategoriích, maximum výskytu je v páté až sedmé dekádě. Incidence vykazuje trvale rostoucí trend, dochází však zároveň k nárůstu podílu včasně diagnostikovaných stádií onemocnění. F-CAU N/ Strana 10 (celkem 35)

11 Nejčastějším histologickým typem je karcinom ze světlých buněk (70-85%) (synonyma: adenokarcinom, Grawitzův tumor, karcinom z renálních buněk, RCC) vznikající z proximálních tubulů, dále rozlišujeme papilární karcinom a chromofobní karcinom z buněk sběrných kanálků. Celkem % nemocných s RCC je diagnostikováno ve stadiu metastatické choroby a u % pacientů, kteří podstoupí nefrektomii, dojde k recidivě onemocnění či k vývoji vzdálených metastáz. Prognóza metastatického karcinomu ledviny je špatná. Četnost pětiletého přežívání v ČR se pro stádia III a IV v posledních 10 letech výrazně nezměnila, činí 63,8 60,7 % pro stadium III a 17,7 15,3 % pro stadium IV (4) Prognostická kritéria onemocnění: U pacientů s generalizovaným nádorem je používáno Motzerovo schéma (prognostická kritéria MSKCC), které zahrnuje mezi nepříznivé faktory: Neprovedení cytoreduktivní nefrektomie Výkonnostní stav Karnofsky < 80 Nízkou hladinu hemoglobinu Vysokou hodnotu sérového korigovaného kalcia (> 10 mg/dl, resp. >2,5mmol/l) Vysokou hodnotu sérového LDH (přesahující 1,5x horní hranici normy) Za vysoké riziko se považuje přítomnost 3 a více rizikových faktorů. Co se týče terapie, pak je možno uvést, že renální karcinom je považován za chemorezistentní i hormonrezistentní. (8) Doporučený algoritmus terapie pokročilého RCC dle České onkologické společnosti (5) je následující: F-CAU N/ Strana 11 (celkem 35)

12 Pro první linii léčby světlebuněčného karcinomu ledviny s dobrou a střední prognózou je tedy dle těchto doporučených postupů indikovaný sunitinib, který je v současné době považován za standard, případně je možno podat bevacizumab+interferon-alfa, pazopanib, sorafenib, nebo vysokodávkovaný interleukin-2. Pro pacienty se špatnou prognózou je doporučen temsirolimus či sunitinib. Pro pacienty s nesvětlebuněčným typem je dle výše uvedeného algoritmu doporučen temsirolimus, sunitinib, nebo sorafenib. Co se týče cytokinů (interferon-alfa, interelukin-2), které byly po dlouho dobu považovány za standard terapie v první linii léčby, pak dnes platí, že jsou určeny pouze pro omezenou skupinu pacientů (především pacienti s dobrou prognózou) a dnes je jejich použití nahrazeno cílenou terapii. (8) Pro rozhodování o léčbě je však důležitá také její snášenlivost, zejména u starších nemocných nebo pacientů s významnými komorbiditami. Neméně důležitá v procesu rozhodování je rovněž spolupráce s pacientem, s ohledem na to, že někteří pacienti mohou dávat přednost perorálně podávaným látkám než intravenózní aplikaci (bevacizumab a temsirolimus). (6) Při volbě léku v druhé linii léčby pak již nezáleží jen na stavu pacienta a jeho rizikových faktorech progrese, ale také na způsobu předchozí léčby. Výsledky studií se mnohdy liší podle toho, jakým přípravkem byli pacienti předléčeni. Obecně se v druhé linii doporučuje [ESMO guidelines (9), Doporučené postupy ČR (5)] u pacientů léčených v první linii cytokiny použít sorafenib, sunitinib, pazopanib nebo axitinib. Pokud byli pacienti dříve léčeni inhibitory angiogeneze (inhibicí VEGFR, včetně sunitinibu a bevacizumabu), pak se očekává prospěch od everolimu (mtor, antiandrogen) a axitinibu (inhibitor VEGFR). U pacientů, kteří dostávali F-CAU N/ Strana 12 (celkem 35)

13 některý z TKi se však optimální postup stále hledá, klinické zkušenosti nasvědčují tomu, že druhou šanci by měly dostat opět TKi, možná s jiným molekulárním cílem. (7) Žadatel k otázce pořadí cílené terapie po selhání sunitinibu v první linii doložil práci Sun 2013 (23), kde autor shrnuje, že s ohledem na dostupná data účinnosti jednotlivých látek v různých liniích léčby se jako optimální sekvence jeví: sunitinib, následovaný axitinibem, následovaný everolimem. Účinnou látkou léčivého přípravku INLYTA je axitinib. Axitinib je silný a selektivní inhibitor receptorů tyrosinkinázy růstového faktoru cévního endotelu (VEGFR). Tyto receptory se účastní na patologické angiogenezi, růstu tumoru a progresi metastatického procesu u malignit. Bylo prokázáno, že axitinib je silný inhibitor proliferace a přežívání endoteliálních buněk zprostředkovaného VEGF. Účinnost axitinibu byla sledována ve studii AXIS (11). Jedná se o multicentrickou randomizovanou studii fáze III porovnávající účinnost axitinibu (5 mg dvakrát denně) a sorafenibu (400 mg dvakrát denně). Do studie byli zahrnuti pacienti (n=723) s potvrzeným renálních karcinomem ze světlých buněk, po progresi na terapii 1. linie, která mohla zahrnovat sunitinib, bevacizumab+interferon-alfa, temsirolimus, nebo cytokiny. Pacienti byli zahrnuti, pouze pokud vykazovali performance status (PS) 0 a 1 dle ECOG a jejichž předpokládané přežití bylo alespoň 12 týdnů. Pacienti byli stratifikováni podle PS a typu předchozí léčby. Primárním sledovaným parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS). Sekundárním cílem bylo celkové přežití (OS) a celková odpověď. Z výsledků studie vyplývá, že PFS pro populaci pacientů, kterým byl podáván axitinib (n=361) dosáhl 6,7 měsíce, pro populaci pacientů se sorafenibem (n=362) 4,7 měsíce, HR=0,665 (95% CI 0,544 až 0,812; p<0,0001). V subpopulaci pacientů po předchozí léčbě cytokiny dosáhl PFS pro axitinib 12,1 měsíce vs. 6,5 měsíce pro sorafenib, HR=0,464 (95% CI 0,318 až 0,676; p<0,0001). V subpopulaci pacientů po předchozí léčbě sunitinibem činil PFS 4,8 měsíce vs. 3,4 měsíce pro sorafenib, HR=0,741 (95% CI 0,573 až 0,958; p<0,0001). Data pro OS nebyla v práci publikované v listopadu 2011 uvedena. V SPC (1) přípravku jsou výsledky studie shrnuty následovně: Tabulka 2. Výsledky účinnosti Cílový ukazatel / hodnocená populace Axitinib Sorafenib HR (95% CI) Celkový ITT N=361 N=362 Medián PFS v měsících 6,8 (6,4, 8,3) 4,7 (4,6, 6,3) 0,67 (95% CI) (0,56, 0,81) Medián OS v měsících (95% CI) 20,1 19,2 0,97 (16,7, 23,4) (17,5, 22,3) (0,80, 1,17) ORR % (95% CI) 19,4 9,4 (6,6, 12,9) 2,06 (15,4, 23,9) (1,41, 3,00) Předcházející léčba sunitinibem N=194 N=195 Medián PFS v měsících 4,8 (4,5, 6,5) 3,4 (2,8, 4,7) 0,74 (95% CI) (0,58, 0,94) Median OS v měsících (95% CI) 15,2 16,5 1,00 (12,8, 18,3) (13,7, 19,2) (0,78, 1,27) ORR % (95% CI) 11,3 (7,2, 16,7) 7,7 (4,4, 12,4) 1,48 (0,79, 2,75) Předcházející léčba cytokinem N=126 N=125 Median PFS v měsících 12,0 (95% CI) (10,1, 13,9) F-CAU N/ Strana 13 (celkem 35) 6,6 (6,4, 8,3) 0,52 (0,38, 0,72) hodnota p < 0,0001 NS 0,0001 0,0063 NS NS < 0,0001

14 Median OS v měsících (95% CI) 29,4 (24,5, NE) 27,8 (23,1, 34,5) 0,81 (0,56, 1,19) ORR % (95% CI) 32,5 13,6 (8,1, 20,9) 2,39 (24,5, 41,5) (1,43, 3,99) NS 0,0002 NICE ve svém předběžném stanovisku (13) uvádí, že nezávislý výbor nedoporučuje axitinib pro léčbu pokročilého renálního karcinomu po selhání předchozí léčby cytokiny nebo sunitinibem, a to především z důvodů vysoké míry nejistoty vstupních dat analýzy nákladové efektivity, kde jako hlavní nejistotu shledal vyhodnocení účinnosti axitinibu oproti placebu získané na základě nepřímého srovnání studie AXIS (axitinib vs. sorafenib) a TARGET (sorafenib vs. placebo) pro cytokin refrakterní pacienty a AXIS a RECORD-1 (everolimus vs. placebo) pro sunitinib refrakterní pacienty. Ústav doplňuje, že za účelem odstranění nejistoty nepřímého srovnání byly žadatelem v průběhu správního řízení doplněny nové důkazy. Porovnání účinnosti axitinibu oproti everolimu a BSC bylo provedeno metodou simulated treatment comparison (STC) (Proskorovsky 2012). Tato analýza byla provedena v měřitelných parametrech, kterými jsou PFS a OS. Žadatel k této analýze uvedl, že reflektuje limitace metody nepřímého srovnání, obzvláště jeho omezené možnosti korekce systémových rozdílů mezi studiemi, a částečné porovnatelnosti sunitinib-refrakterních pacientů ve studiích AXIS a RECORD- 1, tak jak jsou dostupná z publikovaných dat. Populace pacientů zahrnutých v uvedených studiích byly porovnatelné, pokud jde o věk, pohlaví a podíl nemocných s předchozí nefrektomií a radioterapií. Avšak pacienti ve studii RECORD-1 měli vyšší performance status (měřeno ECOG, KPS) a podle MSKCC risk score bylo více pacientů vyhodnoceno jako nízko a středně rizikových než ve studii AXIS. STC simuluje podmínky porovnávaných studií tak, aby ve výsledku byly jednotlivé režimy léčby porovnány tak, jako by stály proti sobě v jedné specifické studii. STC analýza prokázala, že MSKCC risk score je nejdůležitějším prediktorem PFS a OS ve studii AXIS. STC analýza poukazuje na příznivý účinek léčby axitinibem v porovnání s everolimem u skupiny pacientů předléčených sunitinibem s odhadovaným zvýšením mediánu (střední hodnoty) PFS o 1,5 (2,6) měsíců log normal model a 2,2 (3,0) Weibull model, a prodloužení OS o 4,6 (7,6) měsíců při provedení log normal modelu, o 6 (7,6) měsíců dle Weibull modelu. Při porovnání axitinibu a BSC rovněž u skupiny pacientů předléčených sunitinibem je odhadováno zvýšení střední hodnoty PFS o 5,6 měsíce (medián 3,2 měsíce) a střední hodnoty OS o 10,4 měsíce (medián 7 měsíců). V porovnávaných studiích však existují diference v heterogenitě pacientů ve smyslu počtu předchozích linií léčby, změny léčby z důvodu intolerance a nikoli progrese onemocnění. Žadatel dále Ústavu předložil meta analýzu (Larkin J, 2013), která byla primárně zaměřena na skupinu pacientů předléčených v první linii léčby mrcc cytokiny. Tato analýza prokázala, že axitinib byl ve smyslu PFS signifikantně účinnější v porovnání s placebem (HR=0,25, 95% CrI: 0,17 0,38), sorafenibem (HR=0,46, 95% CrI: 0,32-0,68) a pazopanibem HR=0,47, 95% CrI: 0,26-0,85). Obdobné výsledky vykazovala i analýza provedená pro celou populaci bez rozlišení 1.linie léčby. Jako referenční indikace byla zvolena terapie pokročilého karcinomu ledviny u pacientů, u kterých při předcházející léčbě sunitinibem došlo k progresi onemocnění. Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Léčivý přípravek nezařazený do referenční skupiny. Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 386/2011 Sb. a proto přípravek INLYTA, kód SUKL a do žádné referenční skupiny nezařazuje. F-CAU N/ Strana 14 (celkem 35)

15 Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: V původním návrhu ze dne žadatel nežádal o posouzení léčivého přípravku jako VILP. Původní návrh byl dne změněn a byla vyčleněna subpopulace pacientů, pro které je dle žadatele léčivý přípravek vysoce inovativní, jedná se o indikaci: druhá linii terapie pokročilého karcinomu ledviny pacientů, u kterých při předcházející léčbě sunitinibem došlo k progresi onemocnění. Žadatel uvádí, že axitinib je na základě výsledků klinických studií určen k terapii pacientů vysoce závažného onemocnění, pro které není k dispozici trvale hrazená léčebná alternativa. V souladu s 39d zákona 48/1997 Sb. a 40 vyhlášky 376/2011Sb. se tak jedná o vysoce inovativní léčivý přípravek. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle dikce vyhlášky č.376/2011 Sb., léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo přípravky představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle 39a odst. 8 a 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. V první hodnotící zprávě ze dne Ústav uvedl, že léčivý přípravek INLYTA není možno dle ustanovení 40 odst. 2 písm. c) bod 1 považovat za vysoce inovativní v indikaci druhá linie terapie pokročilého karcinomu ledviny pacientů, u kterých při předcházející léčbě sunitinibem došlo k progresi onemocnění, jelikož dostupné údaje neodůvodňují dostatečně průkazně přínos přípravku pro léčbu vysoce závažného onemocnění, u něhož není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi. Vzhledem k tomu, že žadatel po vydání první hodnotící zprávy poskytl Ústavu nové důkazy, které mají zásadní vliv na hodnocení, přistoupil Ústav k vydání nové hodnotící zprávy, kde shledal následující: Pokročilý karcinom ledviny je vysoce závažné onemocnění, kde prognóza pacientů je špatná. Četnost pětiletého přežívání v ČR činí 63,8 60,7 % pro stadium III a 17,7 15,3 % pro stadium IV. (4) V současné době jsou dle doporučených postupů (5, 9) pro druhou linii léčby pacientů, u kterých při předcházející léčbě sunitinibem došlo k progresi onemocnění indikovány everolimus a axitinib, přičemž žádná z těchto látek nemá v současné době stanovenou trvalou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění (everolimus je v této indikaci dočasně hrazený). Jako další možnost je uvedeno použití sorafenibu, s poznámkou, že je nutné dodržovat aktuální indikační omezení a způsob úhrady stanovený SÚKL, přičemž platí, že sorafenib (léčivý přípravek NEXAVAR) nemá danou indikaci uvedenu v SPC (16) a není v této indikaci hrazený a Ústavu nejsou známy studie, které by prokazovaly jeho účinnost v dané indikaci v úrovni EBM. Terapeutické indikace dle SPC přípravku jsou: F-CAU N/ Strana 15 (celkem 35)

16 Hepatocelulární karcinom - Nexavar je indikován pro léčbu hepatocelulárního karcinomu. Renální karcinom- Přípravek Nexavar je indikován pro léčbu pacientů s pokročilým zhoubným nádorem ledvin, u nichž předchozí léčba založená na interferonu-alfa nebo interleukinu-2 nebyla úspěšná nebo je pro ně nevhodná. Současně platné podmínky léčivého přípravku NEXAVAR jsou: S P: Sorafenib je v první linii terapie metastazujícího karcinomu ledviny hrazen u pacientů, pokud současně je 1) prvoliniová léčba cytokiny prokazatelně (popisem v klinické dokumentaci pacienta) kontraindikována, a zároveň 2) prokazatelně (popisem v klinické dokumentaci pacienta) nevhodné či netolerované podání sunitibu. Sorafenib je v druhé linii terapie metastazujícího karcinomu ledviny hrazen po selhání cytokinové léčby (interferonem alfa nebo interleukinem 2 nebo kombinací). Přípravek může být podáván pacientům, kteří vykazují ECOG performance status 0-1 a jsou bez CNS metastáz. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění je léčba hrazena do progrese onemocnění. Na základě výše uvedeného lze tedy uvést, že je splněna podmínka, že v indikaci druhá linie terapie pokročilého karcinomu ledviny pacientů, u kterých při předcházející léčbě sunitinibem došlo k progresi onemocnění, není dostupná trvale hrazená alternativa. Zdrojem dat účinnosti axitinibu v dané indikaci je klinická studie AXIS, jak již bylo výše uvedeno, jedná se o multicentrickou randomizovanou studii fáze III porovnávající účinnost axitinibu (5 mg dvakrát denně) a sorafenibu (400 mg dvakrát denně). V této studii chybí srovnání se stávajícím standardem léčby everolimem a nepřímé srovnání vyhodnotil Ústav v předchozí hodnotící zprávě jako nedostatečné. Kontrolní placebové nebo BSC rameno v této studii také chybí a Ústavu nejsou známa ani jiná data o přímém srovnání axitinib vs. BSC (placebo). Samotné srovnání účinnosti axitinib vs. sorafenib pak Ústav nepokládá za vhodné, jelikož sorafenib v indikaci druhá linii terapie pokročilého karcinomu ledviny pacientů, u kterých při předcházející léčbě sunitinibem došlo k progresi onemocnění, neprokázal svou účinnost v klinických studiích a nemá tuto indikaci uvedenou v SPC. Účinnost sorafenibu v terapii pokročilého renálního karcinomu byla hodnocena ve studii TARGET. Do této studie však byli zařazeni pouze pacienti po selhání předchozí léčby cytokiny a nepřímé srovnání tak z tohoto důvodu rovněž není možné. Ústav si je vědom dat o účinnosti sorafenibu po selhání sunitinibu získaných v klinické praxi ČR v registru RENIS.Výsledky sekvenční terapie dosažené v registru RENIS shrnuje článek Buchler 2011 (14), kde je uvedeno, že PFS pacientů, u kterých po první linii léčby sunitinibem následovala léčba sorafenibem bylo 17,7 měsíce, OS po jednom roce 83% a v případě sekvenční terapie sorafenib-sunitinib činilo PFS 18,8 měsíce a OS po jednom roce 84%. K tomuto bodu hodnocení žadatel ve svém vyjádření ze dne uvedl, že nesouhlasí se závěrem Ústavu, jelikož uvedená klinická studie srovnávala účinnost a bezpečnost axitinibu v porovnání se sorafenibem v terapii druhé linie u metastatického karcinomu ledvin a analýza výsledků prokázala statisticky signifikantní zlepšení PFS u pacientů užívajících axitinib v porovnání s výsledky léčby u pacientů užívajících sorafenib (HR=0.67; 95% CI: 0.54, 0.81; p<0,0001, log-rank test). Medián PFS byl u pacientů léčených axitinibem 6,7 měsíců (95% CI:6.3, 8.6) v porovnání s mediánem PFS 4,7 měsíců (95% CI: 4.6, 5.6) u pacientů léčených sorafenibem. Výsledky PFS vyzněly ve prospěch axitinibu jak v podskupině s předchozí terapií cytokiny (12,1 vs. 6,5 měsíce; p < 0,0001), tak v podskupině s předcházející léčbou sunitinibem (4,8 vs. 3,4 měsíce; p = 0,0107). Míry objektivních léčebných odpovědí byly 19,4 % v rameni s axitinibem a 9,4 % v rameni se sorafenibem (p = 0,0001). Na základě výsledků provedených klinických studií bylo prokázáno, že léčivý přípravek INLYTA dosahuje vysokého procenta objektivních odpovědí, které jsou statisticky signifikantně vyšší vs. přímé srovnání se sorafenibem, statisticky signifikantně prodlužuje přežití do progrese při udržení odpovídající QoL a tolerability a F-CAU N/ Strana 16 (celkem 35)

17 prodlužuje celkové přežití. Z dostupných bezpečnostních dat vyplývá, že se jedná o velmi dobře snášený lék. Jeho účinnost je rovněž v současné době zkoušena v léčbě dalších solidních nádorů. Žadatel dále uvedl, že rovněž meta analýza (Larkin J et al, Second line treatment for the management of advanced renal cell carcinoma: systematic review and metaanalysis, Expert Opin. Pharmacother., 2013, ISSN , e-issn ), která však byla primárně zaměřena na skupinu pacientů předléčených v první linii léčby mrcc cytokiny prokázala, že axitinib byl ve smyslu PFS signifikantně účinnější v porovnání s placebem (HR=0,25, 95% CrI: 0,17 0,38), sorafenibem (HR=0,46, 95% CrI: 0,32-0,68) a pazopanibem HR=0,47, 95% CrI: 0,26-0,85). Obdobné výsledky vykazovala i analýza provedená pro celou populaci bez rozlišení 1.linie léčby. Výsledky této práce prokazují, že axitinib je jednou z podstatných terapeutických možností prodlužující PFS v managementu druhé linie léčby pokročilého RCC. Ústav hodnotil rozdíl v účinnosti mezi sunitinibem a everolimem na podkladě nově předložených důkazů. Registrační studií everolimu pro danou indikaci je studie RECORD-1, kde byl porovnáván účinek everolimu oproti placebo větvi. Nepřímé srovnání účinnosti axitinibu a everolimu je z tohoto důvodu obtížné, jelikož chybí stejná kontrolní větev obou studií na základě, které by bylo možné výsledky studie porovnat. Nepřímé srovnání hodnotí ve svém reportu i NICE, kde uvádí, že autor analýzy jako spojnici pro posouzení axitinib vs. BSC použil právě studii RECORD-1. NICE upozorňuje na několik rozdílů mezi porovnávanými studiemi, především pak na skutečnost, že ve studii RECORD-1 bylo jen 43 pacientů po předchozí léčbě pouze sunitinibem ve srovnání se 194 pacienty ve studii AXIS. Ve studii RECORD-1 byla povolena více než jedna předchozí léčba a byli zahrnuti i pacienti, kteří přerušili léčbu sunitinibem pro nesnášenlivost. Ve studii RECORD-1 byl dále povolen crossover. NICE toto nepřímé srovnání shrnuje následovně: The Committee concluded that the results from the simulated treatment comparison and the post-progression model outputs for the prior-sunitinib group should be interpreted with caution because they lacked clinical plausibility. The Committee concluded that the value of the ICERs and the uncertainty around the ICERs meant that axitinib still could not be considered a good use of NHS resources for this population. Žadatel však v reakci na hodnotící zprávu ze dne uvedl, že karcinom ledviny je vysoce závažné onemocnění a liší se od ostatních nádorů v mnoha aspektech svým biologickým chováním, z čehož pak vyplývá odlišný terapeutický přístup, kde má hlavní místo cílená léčba, jejímž mechanismem účinku je působení na vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), který hraje klíčovou roli v etiopatogenezi a růstu nádorů ledvin. S odkazem na české i zahraniční doporučené postupy a reálnou klinickou praxi v ČR, podpořenou vyjádřením ČOS ČLS JEP k HZ pro LP INYLTA, které bylo vloženo do spisu předmětného správního řízení dne (sukl56803/2013), je pro pacienty po předchozí léčbě sunitinibem ve druhé linii léčby mrcc jedinou alternativou léčba axitinibem a everolimem (dle ESMO Clinical Practice Guidelines 2012 má axitinib doporučení stupně IA a everolimus IIA). V březnu 2013 byla publikována práce autorů Sun M, Shariat SF, Trinh QD, Meskawi M, Bianchi M, Hansen J, Abdollah F, Perrotte P, Karakiewicz PI., An evidence-based guide to the selection of sequential therapies in metastatic renal cell carcinoma, Ther Adv Urol Apr;5(2): doi: / (Therapeutic advances in Urology), ve které autoři na základě studií fáze III hodnotí účinnost cílené léčby v první, druhé a dalších liniích léčby mrcc. Na základě údajů vyplývajících z dostupných klinických studií autoři doporučují změnu současného léčebného paradigmatu, upřednostňující sekvenci léčby sunitinib-axitinib-everolimus. Žadatel dále uvedl, že jelikož není k dispozici klinická studie, která by přímo srovnávala axitinib a everolimus, případně placebo, bylo zpracováno porovnání, provedené metodou simulated treatment comparison (STC) (Proskorovsky I. et al, Axitinib and Everolimus in the Treatment of Sunitinibrefractory Patients with Metastatic renal Cell Carcinoma (mrcc): Result of a Simulated Treatment Comparison (STC) Analysis, 834P, ESMO 2012, 28 September-2 October 2012, Vienna, Austria). Výběr F-CAU N/ Strana 17 (celkem 35)

18 analýzy reflektuje limitace metody nepřímého srovnání, obzvláště jeho omezené možnosti korekce systémových rozdílů mezi studiemi, a částečné porovnatelnosti sunitinib-refrakterních pacientů ve studiích AXIS a RECORD-1, tak jak jsou dostupná z publikovaných dat. Populace pacientů zahrnutých v uvedených studiích byly porovnatelné, pokud jde o věk, pohlaví a podíl nemocných s předchozí nefrektomií a radioterapií. Avšak pacienti ve studii RECORD-1 měli vyšší performance status (měřeno ECOG, KPS) a podle MSKCC risk score bylo více pacientů vyhodnoceno jako nízko a středně rizikových než ve studii AXIS. STC analýza poukazuje na příznivý účinek léčby axitinibem v porovnání s everolimem u skupiny pacientů předléčených sunitinibem s odhadovaným zvýšením mediánu (střední hodnoty) PFS o 1,5 (2,6) měsíců log normal model a 2,2 (3,0) Weibull model, a prodloužení OS o 4,6 (7,6) měsíců při provedení log normal modelu, o 6 (7,6) měsíců dle Weibull modelu. Při porovnání axitinibu a BSC rovněž u skupiny pacientů předléčených sunitinibem je odhadováno zvýšení střední hodnoty PFS o 5,6 měsíce (medián 3,2 měsíce) a střední hodnoty OS o 10,4 měsíce (medián 7 měsíců). V porovnávaných studiích však existují diference v heterogenitě pacientů ve smyslu počtu předchozích linií léčby, změny léčby z důvodu intolerance a nikoli progrese onemocnění. K tomu Ústav uvádí, že předložené důkazy, především STC srovnání, naznačují, že axitinib dosahuje u pacientů mírné prodloužení PFS a OS v indikaci druhá linie terapie pokročilého karcinomu ledviny pacientů, u kterých při předcházející léčbě sunitinibem došlo k progresi onemocnění oproti everolimu, který v této indikaci v současné době má stanovenou pouze dočasnou úhradu. Ústav proto na základě výše uvedených skutečností shledal, že léčivý přípravek INLYTA v této indikaci odpovídá požadavkům VILP daným ustanovením 40 odst. c) písm. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., jelikož se jedná o terapii, která nemá v současné době trvale hrazenou alternativu a zároveň dostupné údaje odůvodňují dostatečně průkazně přínos přípravku pro léčbu vysoce závažného onemocnění a u něhož dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi. Pro potvrzení účinnosti v klinické praxi bude potřeba dalšího sběru dat a provedení dalších srovnávacích analýz. Ústav proto doporučuje žadateli založit registr pacientů, kteří budou posuzovaným léčivým přípravkem léčeni na všech pracovištích v ČR. Tento registr by měl obsahovat údaje svědčící o účinnosti léčby posuzovaným přípravkem v podmínkách klinické praxe v ČR, údaje o nežádoucích účincích terapie, o průběhu léčby či o předléčenosti pacientů. Při dalším posuzování bude Ústav vyžadovat prokázání účinnosti léčby v našich podmínkách podle předložených údajů z registru v porovnání s účinky dosaženými v registrační studii. Vzhledem k tomu, že posuzovaný léčivý přípravek splňuje kritéria uvedená v 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ve vyhlášce č. 376/2011 Sb., lze jej považovat za vysoce inovativní léčivý přípravek. Dle ustanovení 39d odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění se výše a podmínky dočasné úhrady vysoce inovativního přípravku stanoví na dobu 24 měsíců. Rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady je dle ustanovení 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 předmětného zákona. Dočasná úhrada bude v souladu s ustanovením 39d odst. 2 a s přihlédnutím k 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovena na dobu 24 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí. F-CAU N/ Strana 18 (celkem 35)

19 Stanovení ODTD Návrh žadatele: 10 mg Stanovisko Ústavu: Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) léčivé látky axitinib byla stanovena v souladu s ustanovením 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. a vychází z SPC přípravku. Léčivá látka ATC Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) Frekvence dávkování DDD dle WHO F-CAU N/ Strana 19 (celkem 35) Doporučené dávkování dle SPC axitinib L01XE * *Doporučená zahajovací dávka axitinibu je 5 mg dvakrát denně. Zvýšení nebo snížení dávky se doporučuje na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti. Pacientům, kteří snáší zahajovací dávku axitinibu 5 mg dvakrát denně bez nežádoucích účinků > stupně 2 (tj. bez závažných nežádoucích reakcí podle obecných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky [CTCAE] verze 3.0) dva po sobě následující týdny, lze zvýšit dávku na 7 mg dvakrát denně, pokud není krevní tlak pacienta > 150/90 mmhg nebo pokud není pacient léčen antihypertenzními léky. Dále může být za použití stejných kritérií pacientům, kteří snášejí dávku 7 mg dvakrát denně, zvýšena dávka na maximální dávku 10 mg dvakrát denně. Léčba některých nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné nebo trvalé vysazení a/nebo snížení dávky axitinibu. Pokud je nutné snížení dávky, může být dávka axitinibu snížena na 3 mg dvakrát denně a dále na 2 mg dvakrát denně. Úprava dávky není nutná z důvodu věku, rasy, pohlaví nebo tělesné hmotnosti pacienta. V klinické studii AXIS došlo k zvýšení dávky nad 5mg 2xdenně u 37% pacientů, naopak u 31% pacientů bylo nutné snížení dávky. Ústav proto navrhuje stanovit ODTD v referenční indikaci na úrovni zahajovací dávky, tj. 5mg dvakrát denně. Ústav doplňuje, že v souladu s ustanovením 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. je úhrada za balení vysoce inovativních přípravků stanovena ve výši nejnižší zahraniční nebo české ceny výrobce tohoto přípravku v odpovídající síle a velikosti balení s možnou odchylkou podle 8. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Stanovisko žadatele: Společně se žádostí předložil žadatel analýzu nákladové efektivity, kde autor hodnotil přínos léčivého přípravku INLYTA pro populaci pacientů s pokročilým renálním karcinomem po selhání předchozí léčby sunitinibem nebo cytokiny. Pro porovnání nákladů a přínosů použil jako komparátor terapeutický mix zahrnující účinné látky everolimus a sorafenib a dále srovnání se samotným everolimem. Vzhledem k tomu, že Ústav v původním podání shledal některé nedostatky analýzy nákladové efektivity, vyzval proto žadatele k: 1. Předložení farmakoekonomického srovnání terapie léčivých přípravek INLYTA s trvale hrazeným komparátorem v dané linii. Žadatel pro svou analýzu zvolil jako komparátor terapeutický mix sestávající z everolimu a sorafenibu a dále bylo provedeno porovnání se samotným everolimem. K výběru komparátoru žadatel uvádí, že se jedná o terapie, které jsou dle registru pacientů nejčastější. Z předložených dokumentů (Modrá kniha České onkologické společnosti 15. Vydání, platné od ) je ale patrné, že výběr vhodné terapie pokročilého renálního karcinomu (RCC) je závislý na histologickém typu karcinomu (světlebuněčný vs. nesvětlebuněčný) a prognóze onemocnění (např. dle kritérií MSKCC), lze proto předpokládat, že způsob terapie se pro jednotlivé subpopulace bude lišit a s tím úzce souvisí i výběr vhodného komparátoru. Vzhledem k tomu, že v druhé linii terapie RCC po předchozí léčbě cytokiny (cytokiny jsou dle doporučených postupů v první linii

20 indikované pouze pro pacienty se světlebuněčným histologickým typem s dobrou prognózou) má stanovenou trvalou úhradou z veřejného zdravotního pojištění sorafenib a sunitinib, pokládá Ústav tyto komparátory za nejvhodnější pro danou subpopulaci. Co se týče druhé linie léčby po předchozí léčbě sunitinibem, pak v ČR v současné době není dostupný jiný trvale hrazený léčivý přípravek. Zvolený komparátor everolimus má v současné době stanovenou pouze dočasnou úhradu, to znamená, že pro tento léčivý přípravek zatím není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě a porovnání s takovouto alternativou je proto nedostatečné. Pro subpopulaci pacientů po předchozí léčbě sunitinibem (jedná se především o pacienty se střední a špatnou prognózou a dále o pacienty s nesvětlebuněčným histologickým typem) se proto jako nejvhodnější jeví srovnání s kontrolním ramenem bez farmakoterapie. Porovnání s dočasně hrazenou komparativní terapií (everolimem) by bylo vhodnější provést jen jako doplnění farmakoekonomické analýzy. Ústav doplňuje, že společně se žádostí byla předložena pouze jedna head-to-head komparativní studie sledující účinnost terapie axitinibem vs. sorafenibem a dále bylo provedeno nepřímé porovnání účinnosti axitinibu vs. everolimu. V předložených důkazech tak chybí jakékoli srovnání účinnosti axitinibu s další trvale hrazenou alternativou, kterou je sunitinib. Dále chybí diskuze nad srovnatelností designu studií a sledovaných populací mezi studiemi AXIS a RECORD-1 použitých pro nepřímé srovnání účinnost axitinibu a everolimu. 2. Doplnění časového horizontu nákladové analýzy. V předložené nákladové analýze chybí jasná definice zvoleného časového horizontu- časový horizont by měl být stejně dlouhý pro všechny hodnocené intervence. 3. Předložení informací o vlivu hodnocené terapie na celkové přežití a kvalitu života. Žadatel jako parametr účinnosti zvolil čas do progrese onemocnění (PFS). Ústav shledává PFS jako standardní surrogate end-point, avšak pro komplexní zhodnocení žádosti o stanovení trvalé úhrady předmětnému přípravku, jakožto velmi nákladné terapie pacientů s vysoce závažným onemocněním, Ústav pokládá za podstatná rovněž data o vlivu léčby na celkové přežití a jejich srovnání s dostupnými způsoby léčby, tj. sunitinib, sorafenib a everolimus (především vzhledem ke skutečnosti, že srovnávaná terapie těmito důkazy disponuje, např. studie RECORD-1, TARGET, registr RECIST apod.) a případně vlivu terapie na kvalitu života pacientů. Dne žadatel v reakci na výzvu k součinnosti zaslal Ústavu žádost o změnu obsahu podání, ve kterém žádá o samostatné posouzení a stanovení trvalé úhrady pro populaci pacientů s pokročilým renálním karcinomem po selhání předchozí léčby cytokiny a dále dočasnou úhradu v režimu VILP pro populaci pacientů s pokročilým renálním karcinomem po selhání předchozí léčby sunitinibem. Oba návrhy podložil analýzou nákladové efektivity pro vyčleněné subpopulace. A) Trvalá úhrada: Terapie pokročilého karcinomu ledviny u pacientů, u kterých při předcházející léčbě cytokiny došlo k progresi onemocnění. 1) Analýza nákladové efektivity Žadatel v reakci na výzvu k součinnosti poskytl Ústavu dne přepracovanou analýzu nákladové efektivity. Vzhledem k tomu, že žadatel následně dne podal žádost o změnu obsahu podání žádosti, kde změnil výši navrhované úhrady léčivého přípravku INLYTA a toto změna byla Ústavem povolena, pokládá Ústav hodnocení původní analýzy nákladové efektivity za irelevantní a v tomto dokumentu blíže hodnotí pouze aktualizovanou analýzu nákladové efektivity ze dne Žadatel předložil analýzu typu CUA. Jako komparátor pro axitinib byl zvolen v samostatných scénářích sorafenib (NEXAVAR) a sunitinib (SUTENT), jelikož se jedná o léčivé přípravky, které mají v dané indikaci stanovenou trvalou úhradu. Účinnost jednotlivých látek vychází ze studií AXIS (11), která hodnotí účinnost axitinibu a sorafenibu head-to-head (tato studie je podrobně popsána v jiné části tohoto dokumentu- Posouzení terapeutické zaměnitelnosti), účinnost léčivé látky sunitinib byla hodnocena ve studii Motzer 2006 (10). Jedná se o multicentrickou studii fáze II, kde primárním sledovaným parametrem bylo celkové přežití u pacientů s metastatickým renálním karcinomem (n=63) po progresi na cytokinech podávaných v první linii léčby, kterým byl podáván sunitinib v šestitýdenních cyklech. Výsledkem studie je mpfs 8,7 měsíců (95% CI 5,5 až 10,7) a mos 16,4 měsíce (95% CI 10,8 až NA). Průměrný věk pacientů ve studii byl 60 let, pacienti byli zahrnuti pouze, pokud vykazovali performance status dle ECOG 0 a 1 a byla prokázána přítomnost metastáz. Histologický typ karcinomu byl u 87 % pacientů světlebuněčný karcinom. Analýza byla provedena z pohledu plátce. F-CAU N/ Strana 20 (celkem 35)