Abusus drog molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance psychostimulanty, nikotin, ethanol, opiáty, kanabinoidy
Číňané - čaj Vikingové - muchomůrky Drogy jsou užívany již po staletí Američtí indiáni - peyotl Egypťané - pivo
Nejen lidé zvířata někdy konzumují zkvašené plody (ethanol), listy koky, různé houby (lysohlávky, šupinovky, štítovky), kavyl ( spací tráva )
Studium závislostí zahrnuje tři klíčové disciplíny Drogová závislost Motivační psychologie Psychofarmakologie Behaviorální neurovědy
Drogová závislost komplexní neurobiologická porucha a porucha chování Historické - dřívější zkušenost - očekávání - učení Prostředí - sociální interakce - stres - podmíněné podněty Drogy Mozkové mechanismy Fyziologické - genetika - cirkadiánní rytmy - zdravotní stav - pohlaví Chování Prostředí
Obecné neurobiologické faktory - neurochemické (nerovnováha neurotransmiterů) - strukturálně anatomické (stejné oblasti a dráhy) - genetické (vrozené faktory ovlivňující funkci) Téměř polovina závislých osob trpí nějakým typem mentální poruchy (nejčastěji afektivní, neurotické, osobnostní, psychotické poruchy) návykové látky vyvolávají symptomy mimikující většinu forem mentálních nemocí některé návykové látky mají podobný mechanismus působení jako léky užívané v psychoterapii zdůvodnění autoaplikace
Chronické užívání některých návykových látek mění fungování mozku a zvyšuje tak náchylnost k mentálnímu onemocnění Látka Porucha Metamfetamin a kokain Stimulanty LSD, Extáze, psychedelické látky Alkohol, sedativa, narkotika PCP, Ketamin Schizofrenie, paranoia, anhedonie, nutkavé chování Úzkost, panika, manie, spánkové poruchy Přeludy, halucinace Deprese, poruchy nálady Antisociální chování
efekt Co je droga? - chemikálie, která mění jeden nebo více normálních biologických procesů psychoaktivní, psychotropní drogy - mění chování, kognitivní funkce nebo emoce stimulanty, depresanty, halucinogeny Tolerance stav snížené senzitivity k droze - důsledek dlouhodobé expozice - kompenzační mechanismus, který působí proti účinku drogy křivka dávka odpověď: posun doprava dávka
Biologická tolerance dva typy Metabolická tolerance - tělo zvyšuje schopnost zbavit se drogy, např. zvýšením hladiny enzymů odbourávajících drogu Fyziologická tolerance - může zahrnovat kompenzační změny na úrovni synapsí Závislost - stav bytí determinovaný, ovlivňovaný nebo kontrolovaný něčím jiným, subordinace někomu nebo něčemu potřebnému nebo velmi žádanému - vyžadována pro normální fyziologické nebo psychické fungování fyzická/fyziologická/psychická
Mortalita (%) Klasicky podmíněná tolerance k droze První expozice heroinu Aplikace heroinu v novém prostředí Aplikace heroinu v obvyklém prostředí Efekt tolerance (kompenzace proti účinku drogy) je maximální, pokud je droga aplikována ve stejné situaci/prostředí - v nových podmínkách hrozí předávkování!
Stres a vznik závislostí Hypotalamus Hypofýza ACTH CRF Nadledviny Stresová odpověď KORTISOL
Úzkost UŽITÍ DROGY (autoaplikace) CRF Jakou roli má stres v iniciaci užívání drog? CRF STRESS Úzkost Chronické užívání drogy CRF Úzkost RECIDIVA Co se stane při ukončení užívání drogy? Abstinence
Responses Responses Stres obnovuje vyhledávání drog 100 80 60 40 20 0 Cocaine-trained rats Inactive Lever Active Lever * Saline Cocaine Footshock * Alcohol-trained rats * Water Alcohol Footshock * 100 80 60 40 20 0 Nicotine-trained rats * * Saline Nicotine Footshock Heroin-trained rats * Saline Heroin Footshock * (Psychopharmacology, 1996, 1998, 1999 ; J. Neurosci. 1996)
Responses (1 hr) Responses (3 hr) Antagonista CRF 1 receptoru potlačuje stresem navozené vyhledávání drog 60 45 Alcohol-trained rats 60 45 Heroin-trained rats Cocaine-trained rats No stress Intermittent Footshock 30 30 * * 15 * 15 * * 0 0 15 30 0 0 15 30 0 15 30 CP-154,526 Dose (mg/kg, SC) From: Shaham et al. Psychopharmacology 1998; Le et al. Psychopharmacology, 2000
Dopaminergní dráhy frontal cortex striatum Serotonergní dráhy hippocampus Funkce odměna (motivace) potěšení,euforie motorické funkce (jemné ladění) nutkání ulpívání rozhodování nucleus accumbens substantia nigra/vta raphe Funkce nálada paměť spánek kognice
Neuronální okruhy zapojené při vzniku drogové závislosti INHIBIČNÍ KONTROLA SYSTÉM ODMĚNY MOTIVACE (význam) PAMĚŤ UČENÍ
Závislost a dopaminergní systém opiates nicotine cocaine ethanol heroin food amphetamine sex Všechny návykové látky ovlivňují mesolimbický dopaminergní systém ireverzibilní změny ve fyziologii/chemii systému odměny
Nikotin stimuluje VTA neurony uvolňující dopamin Návykové drogy zvyšují aktivitu dopaminové dráhy dochází k dlouhodobým změnám v systému odměny, které působí touhu po droze Neuron dráhy odměny Opioidy snižují aktivitu inhibičních neuronů Kokain a amfeaminy blokují odstranění dopaminu Odpověď systému odměny
% of Basal Release % of Basal Release % of Basal Release % of Basal Release Vliv drog na uvolňování dopaminu 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 Accumbens AMPHETAMINE 0 1 2 3 4 5 hr Time After Amphetamine DA DOPAC HVA 400 300 200 100 0 Accumbens COCAINE DA DOPAC HVA 0 1 2 3 4 5 hr Time After Cocaine 250 NICOTINE 250 Accumbens ETHANOL 200 150 100 Accumbens Caudate 200 150 Dose (g/kg ip) 0.25 0.5 1 2.5 100 0 0 1 2 3 hr Time After Nicotine 0 0 1 2 3 4hr Time After Ethanol
Principy behaviorální dynamiky behaviorální dráhy soutěží o expresi Prefrontální kortex Orbitofrontální kortex A B C iniciace dopaminem Exprimované chování B Exprese chování je determinována (i) dominancí drah (ii) sílou/schopností prefrontálního kortexu vybrat (iii) relevancí nebo významem (orbitofrontální kortex) Aktivace dopaminergní dráhy odměny iniciuje behaviorální dráhu
Jak se stane chování závislým? Prefrontální kortex C A B Důležitá role GABA a kanabinoidního systému pro správnou funkci Adiktivní chování B Orbitofrontální kortex dopamin Dlouhodobé užívání drog mění mozek strukturně i funkčně
normální Systém odměny drogově závislý Paměť + + + + + + + + + + + + Paměť + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + Centrum odměny Centrum odměny Hlad Žízeň Sex Přátelství Monitorovací buňka Hlad Žízeň Sex Přátelství Monitorovací buňka Droga Uspokojování potřeb přežití a potěšení iniciuje monitorovací buňky mozku k vysílání chemických signálů do centra odměny a toto potěšení/odměna je ukládáno do paměti. Drogy vyvolávají arteficiálni pocity potěšení, které podvědomá paměť zaznamenává jako skutečnou odměnu a opravdové signály reprezentující přežití/potěšení mohou být zcela ignorovány.
Pokles metabolismu v orbitofrontálním kortexu ztráta schopnosti správně hodnotit kontrolní Subjekt závislý na kokainu Ztráta dopaminového transportéru při zneužívání amfetaminů (analýza PET) kontrolní Subjekt po těžkém zneužívání amfetaminů
Změny v mozku související s dlouhodobým užíváním psychostimulantů (metamfetaminu) mohou poškozovat kognitivní (paměť) a motorické (zpomalená chůze, narušená rovnováha) funkce po delší době může dojít k nápravě dopaminového deficitu, ale funkční deficit přetrvává po dlouhodobém užívání drogy v mozku dochází k přestavbě elektrických rozvodů
Systém odměny při závislosti závislí Větší Kokain METH Fungování systému odměny je poškozeno Alkohol Menší Jídlo
Denzita dopaminových receptorů (analýza PET) zvýšená pravděpodobnost autoaplikace kokainu (sociální dominance frekvenci autoaplikace snižuje)
Látky potenciálně vyvolávající závislost Stimulanty amfetamin, pervitin, kokain (crack) Kanabinoidy hašiš, marihuana Opiáty heroin, opium, morfin, methadon Halucinogeny LSD, psilocybin, MDMA/extáze, PCP Trankvilizéry & sedativa barbituráty, Rohypnol Depresanty alkohol Rozpouštědla toluen
Alkohol (ethanol) - depresant - malá lipofilní molekula (C 6 H 5 OH) střední/vysoké dávky nízké dávky snížení neuronálních výbojů stimulace neuronálních výbojů střední dávka: vliv na kognitivní funkce, vnímání, poškození verbálních schopností a motorických funkcí vysoká dávka: bezvědomí (> 0.5 % smrt v důsledku zástavy dýchání) dilatace cév ( rudý obličej) diuretické účinky
Účinky alkoholu na NT systémy GABA agonista sedation, svalová diskoordinace NMDA antagonista ztráta paměti & kognitivní dysfunkce 5-HT antagonista impulzivita, násilnické chování, ospalost DA agonista posílení závislosti na alkoholu Interakce ethanolu s transportery NT Inhibice transportéru adenosinu, noradrenalinu Facilitace transportéru dopaminu, serotoninu Alkohol stimuluje uvolnění endogenních opioidů (např. -endorfin)
Interference ethanolu s uvolňováním NT - zvyšuje uvolňování dopaminu v systému odměny - uvolňuje dopamin z VTA a NAc zřejmě interakcí s receptory neurotransmiterů - má přímý excitační vliv na dopaminergní neurony VTA Ventral Tegmental Area (VTA) Nucleus Accumbens (NAc) Kontrola Dopamin Ethanol + + Dopamin
Ethanol jako allosterický modulátor přímá interakce s iontovými kanály Ethanol může potencovat účinek některých NT na jejich postsynaptické receptory (větší amplituda nebo delší trvání odpovědi) Ethanol však potlačuje aktivitu jiných kanálů - glutámatové - ACh nikotinové - P 2 X benzodiazepiny Pór iontového kanálu Cl - GABA? barbituráty Cl - ethanol
Nepřímá interakce ethanolu s iontovými kanály Pór iontového kanálu interakce zprostředkované kinasami Fyn kinasa NMDA-R PKC a PKC GABA A -R PKA GABA A -R PO 4 ATP Kinasa ethanol Interakce ethanolu s dalšími cíly - signální systémy řízené trimerními G-proteiny, adenylyl cyklasa
Účinky sedace navození spánku anestézie svalová relaxace Barbituráty Fenobarbital (antikonvulsant) Pentobarbital O H N O NH O Kys. barbiturová Nepřímí agonisté GABA A -R - prodlužují dobu otevření Cl - kanálů ( hyperpolarize) pocity zdrogovanosti následující den dýchací obtíže nahrazeny BENZODIAZEPINY
Benzodiazepiny anxiolytika, sedativa silný svalový relaxant Nepřímí agonisté GABA A -R BARBITURÁTY - prodlužují dobu otevření Cl - kanálů ( hyperpolarize) BENZODIAZEPINY - zvyšují frekvenci otevření Cl - kanálů ( hyperpolarize) Diazepam (Valium) žádné pocity zdrogovanosti následující den
Psychostimulanty Amfetamin Kokain Kofein DAT Amfetamin DA
Amfetaminy - amfetamin (benzedrin, speed) - alfa-methylfenethylamin, metamfetamin (Pervitin), methylfenydát (Ritalin) působí uvolňováni dopaminu z axonálního zakončení blokují zpětné odčerpávání dopaminu, noradrenalinu inhibují ukládání dopaminu do váčků Účinky snížení únavy, zrychlení srdečního rytmu, zvýšení krevního tlaku, potlačení chuti k jídlu, pocity euforie, štěstí a síly, úzkost Fenmetrazin - stimulant, anorektikum působí uvolňování noradrenalinu a dopaminu z nervového zakončení blokuje zpětné odčerpávání dopaminu, adrenalinu a noradrenalin
Kokain (crack) - lokálni anestetikum a stimulant CNS - z lísků keře koky blokuje zpětné odčerpávání dopaminu, adrenalinu a noradrenalin Caudate Nucleus Nucleus Accumbens VTA Účinky snížení únavy, euforie, vzrušení, potlačení hladu, bolesti hlavy, závratě, nespavost, úzkost, deprese, halucinace
Kofein - alkaloid, derivát xanthinu kávová zrna, čajové lístky, ořechy kola a kakaové boby - antagonista adenosinu zvýšení intenzity el. výbojů korových neuronů a neuronů v locus coeruleus ( regulace bdělosti a pozornosti) zvyšuje pozornost zhoršuje jemnou motorickou koordinaci Abstinenční příznaky: bolesti hlavy, nervozita, vyčerpanost, ospalost
Nikotin - návyková psychoaktivní látka (farmakologický a behaviorální proces determinující vznik závislosti podobný jako u heroinu a kokainu) při dlouhodobém užívání může vzniknout fyzická závislost Léčba závislosti Lobelin Vareniklin - parciální agonista nach-r - smíšený agonista/antagonista nach-r - antagonista -OR - ligand váčkového transportéru monoaminů
Halucinogeny - přirozeně v některých houbách, kaktusech a jiných rostlinách psychedelika (LSD, DMT, MDMA, meskalin, psilocybin) disociativa (ketamin, PCP, salvinorin A) delirianty (atropin, skopolamin, ibogain) Psychedelika - psychoaktivní látky vyvolávající subjektivní změny vnímání, myšlení, emocí a vědomí na rozdíl od jiných psychoaktivních látek (jako stimulanty a opioidy) neamplifikují pouze známé stavy mysli, ale indukují zkušenosti odlišné od běžného vědomí většinou nezpůsobují závislost
Chemické struktury některých halucinogenů Ibogain LSD Mescalin Psilocybin MDMA DMT Ketamin PCP
Mnoho tryptaminů, fenethylaminů a dalších exotických chemikálií (přes svoji odlišnou chemickou strukturu) vyvolává podobné efekty nízké dávky - smyslové deformace jako např. zkřivení povrchu, změny tvarů a barevné variace (intenzivní barevnost, opakující se geometrické tvary) vysoké dávky - intenzivní deformace smyslovým vjemů jako synestézie nebo zkušenost dodatečných prostorových a časových dimenzí psychedelika působí především na 5-HT 2A (2B a 2C) receptory - hlavní excitační podtyp 5-HT receptoru ( G q/11 PLC DAG + IP 3 PKC + Ca 2+ ) může mít také inhibiční účinky v některých oblastech mozku - vizuální kotex (inhibice el. výbojů neuronů v oblasti vizuálního kortexu - příčina vizuálních halucinací) 5-HT 2B/2C receptory mají extrémně strmé křivky "dávka- odpověď rozdíl mezi žádnou událostí a naprostým odpojením od reality může být nepatrný
PCP (fencyklidin) Ketamin - disociativní anestetika nekompetitivní antagonisté NMDA receptorů Atropin Skopolamin - rulík zlomocný, blín černý, durman antagonisté mach receptorů Ibogain léčení závislostí - antagonista nach a částečně opioidních a NMDA receptorů - slabý agonista 5-HT 2A receptorů
Opioidy Endogenní opioidní peptidy enkefaliny, endorfiny, Alkaloidy Přírodní dynorfiny, endomorfiny Semisyntetické Syntetické morfin kodein thebain heroin hydromorfon oxykodon hydrokodon buprenorfin naloxon methadon fenantyl petidin tramadol
Chemické struktury některých opioidů Thebain Morfin Kodein Heroin (3-,6-diacetylmorfin) Naloxon Methadon
Opioidní receptory µ (MOR) primární receptory všech opioidů v CNS (všechny oblasti mozku a míchy kontrolující bolest, NAc, dýchací centrum) a GIT ( analgézie) euforie, závislost δ (DOR) v CNS, hlavně v míše ( analgézie) (KOR) v CNS, hlavně na periferii ( analgézie) dysforie Agonisté a antagonisté OR Čístí agonisté morfin (slabí agonisté kodein, methadon) Částeční agonisté a smíšení agonisté/antagonisté buprenorfin, nalorfin Antagonisté naloxon, naltrexon
Analgetické účinky opioidů inhibice vedení bolestivých impulzů, změna jejich zpracování v CNS - imitace aktivace descendentního antinociceptivního systému (hypotalamus, periaqueduktální šeď, rapheální jádra), který uvolňuje serotonin (a opioidy) blokování uvolnění substance P z presynaptického zakončení C vláken přímá inhibice spinálních interneuronů vliv na zpracování pocitu bolesti v talamu a limbickém systému morfinové opojení, hypnotické účinky, změny nálady Závislost na opioidech většina opioidů zvyšuje dopaminergní aktivitu směřující z VTA do NAc aktivace systému odměny ( NAc, frontální kortex)
Mechanismus opiátové tolerance a závislosti up-regulace camp signální dráhy
Molekulární mechanismus vzniku opiátové tolerance a závislosti TH tyrosin hydroxylasa
Kanabinoidy omnineurorgulátory 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) Anandamid (N-arachidonoylethanolamine) THC ( 9 -Tetrahydrokanabinol) CB 1 receptory všudypřítomné, hlavně v CNS CB 2 receptory především v imunitních buňkách na periferii endogenní kanabinoidy (2-AG) retrográdní signalizace terapeutický vliv agonistů CB 1 receptorů na oblasti CNS související s projevy nevolnosti/zvracení, chuti, neuropatické bolesti
Omnineuromodulace endocanabinoidy působí opačným způsobem než klasické neurotransmitery fungují jako retrográdní synaptické přenašeče Efekt na neuronální signalizaci je primárně zřejmě inhibiční, ale síťové efekty mohou být komplexní a v principu modulační CESAMET (nabilon) syntetický analog THC působí na presynaptické CB 1 receptory podobně jako přirozené nebo endo -kanabinoidy inhibuje uvolnění excitačních (např. glutamát) a inhibičních (např. GABA) neurotransmiterů
1. NT uvolněný z váčků v presynaptickém neuronu aktivuje postsynaptický neuron 2. Aktivace postsynaptického neuronu vede k biosyntéze a uvolnění endokanabinoidu 3. Endokanabinoid difunduje a váže se na presynaptický CB 1 receptor 4. CB 1 receptor aktivuje G-protein, což vyvolá řadu následných presynaptických dějů (např. vliv na iontové proudy), které vedou k inhibici uvolňování NT Exogenní CB působící jako omnineuromodulátory obcházejí tento několikakrokový proces přímou aktivací CB 1 receptorů a stimulují tak endogenní CB systém
Antiemetické účinky kanabinoidů Příčiny nevolnosti a zvracení - virová onemocnění - rakovina - chemoterapie - radioterapie Jádro solitérního traktu (NST, Nucleus of the Solitary Tract) v dorzálním komplexu vagu dostává informace o: - emeticích v krevním řečišti přes chemoreceptorovou zpouštěcí zónu mozkového kmene - podráždění žaludku aferentními drahami vagu Dorzálni komplex vagu jádro solitérného traktu (NST) NTS neurony projikují do mozkového kmene, kde je koordinován proces zvracení
Vyšší oblasti kortexu a limbický systém (důležité v modulaci komplexních zkušeností jako chuť, čich, zrak, bolest, paměť a emoce) mohou potlačit nebo vyvolat nevolnost/zvracení prostřednictvím sestupných spojení s emetickým okruhem v mozkovém kmeni Kanabinoidy vyvolávají své antiemetické efekty zřejmě primárně působením na CB 1 receptory v NTS a vyšších kortikálních a limbických oblastech Kortex Limbický systém Emetický okruh mozkového kmene Dorzálni komplex vagu jádro solitérného traktu (NTS) (inhibice uvolňování serotoninu, dopaminu, substance P)
Hypotalamická potravní smyčka Dráha odměny NAc VTA Kanabinoidy mohou stimulovat chuť a zvýšit příjem potravy působením na CB 1 receptory: - v hypotalamu (klíčová role v homeostatické regulaci energetické rovnováhy) - v nucleus accumbens (NAc) a aktivovat důležitou dráhu odměny (spojující VTA a NC), což zvyšuje atraktivitu/potěšení z jídla (a tedy pohnutky k jídlu) leptin Potenciální účinky kanabinoidů při kachexii Kanabinoidy pohánějí kanabinoidní systém hypotalamu ke stimulaci příjmu potravy a obcházejí tak částečně negativní kontrolu cirkulujícího faktoru sytosti leptinu
Kanabinoidy mohou také podporovat příjem potravy působením na CB 1 receptory v enterickém nervovém systému a modulovat tak signály sytosti GIT, jako cholecystokinin Kanabinoidy mohou působit na CB 1 receptory v adipocytech a zvyšovat tak lipogenezi (a indukovat váhové přírůstky) Adipocyty
Kanabinoidy působí v oblasti PAG, RVM a laterálního tegmentálního NA systému tlumení signály bolesti ze spinální míchy PeriAqueductal Gray matter (PAG) Lateral Tegmental Noradrenergic (NA) Cell System Rostral Ventromedial Medulla (RVM) Kanabinoidy zřejmě snižují uvolňování inhibičního neurotransmiteru GABA, - dochází tak k aktivaci (disinhibici) těchto přirozených sestupných antinociceptivních drah
Kanabinoidy zeslabují vstupující informace bolesti potlačením škodlivé podnětem evokované aktivity v VPL talamu a snižují tak citlivost k bolesti Ventral Posterolateral Nucleus (VPL) Amygdala Analgetické působení kanabinoidů prostřednictvím amygdaly může zmenšit nepříjemné emoční zkušenosti, které jsou složkou bolesti
Kanabinoidy produkují antinocicepci v míše modulací evokovaných odpovědí primárních senzorických vláken (nociceptorů) v zadních rozích míchy, presynaptickým působením na DRG neurony Dorsal Root Ganglion (DRG) Nociceptor Peripheral Terminals Spinal Cord (SC) Kanabinoidy působí na CB 1 receptory a inhibují uvolnění glutamátu z nociceptorů v míše - redukují tak excitační signalizaci (via NMDA-R), která zprostředkuje centrální sensitizaci k bolesti Kanabinoidy mohou inhibovat přenos bolesti působením na CB 1 receptory v periferních zakončeních primárních senzorických neuronů (nociceptorů) Kanabinoidy mohou také působit na CB 2 receptory na okolních buňkách imunitního systému a snižovat tak zánět a excitaci nociceptorů, snižovat citlivost k bolesti
Synergické účinky kanabinoidů a opioidů Neuropatická bolest způsobena primárně lézemi nebo dysfunkcí nervového systému, obecně chronická (málo odpovídá na tradiční analgetika) kombinace kanabinoidů a opioidů může být účinným přístupem pro léčbu neuropatické bolesti - oba tyto systémy zřejmě pracují synergicky proti bolesti, vytvářejí analgetické účinky pokrytím drah mozku různými mechanismy - aktivují sestupné antinociceptivní dráhy v RVM a PAG blokováním inhibičních GABA podnětů opioidní analgetika jsou méně účinná pro léčbu neuropatické bolesti než bolestí při zánětu (deplece opioidních receptorů v páteřní míše po poranění periferních nervů) upregulace CB 1 receptorů v talamu může zvýšit analgetický účinek kanabinoidů v podmínkách chronické bolesti
Zjednodušené schema akutního působení návykových látek na VTA-NAc
Zjednodušené schema chronického působení návykových látek na VTA-NAc
Hypotetické primární dráhy, kterými stres a návykové látky vyvolávají recidivu a vyhledávání drog Glu Návykové látky Prefrontální kortex Glu Kort VTA Glu Amygdala Stres CRF HPA osa DA NAc Podněty spojené s drogami? recidiva