Sp.zn. sukls196176/2014 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Bjorgeina potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje bicalutamidum. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 169,68 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Bjorgeina potahované tablety jsou kulaté, bikonvexní, bílé, 10 mm v průměru, s vyraženým B 150 na jedné straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Bjorgeina je indikován buď samostatně nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty s vysokým rizikem progrese nemoci (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí muži včetně starších pacientů: Jedna tableta denně. Tableta se musí spolknout celá a zapít tekutinou. Bikalutamid tablety by se měly užívat kontinuálně po dobu minimálně 2 let nebo do progrese choroby. Pediatrická populace Bikalutamid není indikován u dětí a dospívajících. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování. Porucha funkce jater U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater může dojít k akumulaci léčiva (viz bod 4.4). 4.3 Kontraindikace 1
Přípravek Bjorgeina je kontraindikován u žen a dětí (viz bod 4.6). Přípravek Bjorgeina nesmí být podáván pacientovi, který někdy měl hypersenzitivní reakci na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Užívání terfenadinu, astemizolu nebo cisapridu společně s přípravkem Bjorgeina je kontraindikováno (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Léčba by měla být zahájena pod přímým dohledem specialisty. Bikalutamid je metabolizován hlavně v játrech. Z dostupných údajů je zřejmé, že eliminace bikalutamidu může být pomalejší u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, což může vést ke zvýšené akumulaci bikalutamidu. Proto by měl být bikalutamid užíván pacienty se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater se zvýšenou opatrností a měla by být zvážena alternativní léčba. Doporučuje se pravidelná kontrola jaterních funkcí z důvodů možných hepatálních změn. Většina takových případů by se měla objevit v průběhu prvních 6 měsíců léčby bikalutamidem. Vzácně byly během užívání bikalutamidu pozorovány závažné jaterní změny a selhání jater, včetně fatálních případů. (viz bod 4.8). Pokud jsou změny závažné, měla by být léčba ukončena. U pacientů, kteří mají objektivní progresi onemocnění spolu se zvýšením PSA, by mělo být zváženo ukončení léčby bikalutamidem. Jelikož bikalutamid inhibuje cytochrom P450 (CYP3A4), je nutná zvýšená opatrnost, pokud se užívá současně s léčivými přípravky přednostně metabolizovanými izoenzymem CYP3A4 (viz body 4.3 a 4.5). Androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval. Před zahájením léčby bikalutamidem by měl lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika Torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5). Přípravek Bjorgeina obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že R-enantiomer bikalutamidu působí jako inhibitor CYP3A4 a má slabší inhibiční efekt na aktivitu CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Klinické studie s antipyrinem jako markerem aktivity cytochromu P450 neprokázaly interakční potenciál bikalutamidu, avšak střední expozice (AUC) midazolamu se zvýšila téměř o 80 % při současném podávání bikalutamidu po dobu 28 dní. Pro léčiva s úzkým terapeutickým indexem může být takový nárůst závažný. Z tohoto důvodu je kontraindikováno souběžné užívání terfenadinu, astemizolu a cisapridu (viz bod 4.3) a zvýšené opatrnosti je třeba při souběžném užívání cyklosporinu a blokátorů kalciového kanálu. U těchto přípravků může být potřeba snížit dávku, zejména v případě, dochází-li k potenciaci nežádoucích účinků. U cyklosporinu je doporučeno často a pravidelně sledovat plazmatické hladiny a klinický stav pacienta na začátku léčby bikalutamidem a po jejím ukončení. 2
Je třeba opatrnosti při současném užívání léků, které by mohly inhibovat oxidaci bikalutamidu, tj. léků obsahujících cimetidin nebo ketokonazol. Tím by se mohly zvýšit plazmatické hladiny bikalutamidu, což by mohlo vést ke zvýšení nežádoucích účinků. Studie in vitro ukazují, že bikalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulans warfarin z jeho vazby na bílkovinu. Po nasazení bikalutamidu pacientům, kteří současně užívají kumarinová antikoagulancia, se proto doporučuje časté a pravidelné sledování protrombinového času. Kvůli souvislosti androgen-deprivační léčby a prodloužení QT intervalu by měla být pečlivě zvážena souběžná léčba bikalutamidem s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat Torsade de pointes, jako antiarytmika třídy I A (např. chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Bikalutamid je kontraindikován u žen a nesmí se podávat těhotným ženám nebo kojícím matkám. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není pravděpodobné, že by bikalutamid ovlivňoval schopnost pacienta řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně je třeba vzít v úvahu možný výskyt ospalosti. Pacienti, u kterých se tyto potíže vyskytnou, mají dbát zvýšené opatrnosti. 4.8 Nežádoucí účinky V této části jsou nežádoucí účinky definovány následujícím způsobem: Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1 000 až 1/100), vzácné ( 1/10 000 až 1/1 000), velmi vzácné ( 1/10 000) a neznámé (z dostupných údajů nelze určit). Třída orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek Poruchy krve a lymfatického systému Časté Anemie Poruchy imunitního systému Méně časté Hypersensitivita, angioedém a urtikárie Poruchy metabolismu a výživy Časté Snížená chuť k jídlu Psychiatrické poruchy Časté Snížené libida, deprese Poruchy nervového systému Časté Závratě, somnolence Poruchy srdce Není známo Prodloužení QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5) Cévní poruchy Časté Návaly horka Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté Intersticiální plicní onemocnění a (byly hlášeny fatální případy) Gastrointestinální poruchy Časté Bolest břicha, zácpa, dyspepsie, flatulence, nauzea Poruchy jater a žlučových cest Časté Hepatotoxicita, žloutenka, zvýšená hladina transamináz b Vzácné Jaterní selhání c (byly hlášeny fatální případy) Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Vyrážka Časté 3 Alopecie, hirsutismus/ obnovení vlasového porostu, suchá kůže d, pruritus Poruchy ledvin a močových cest Časté Hematurie Poruchy reprodukčního systému a Velmi časté Gynekomastie a citlivost prsu e
prsu Časté Erektilní dysfunkce Celkové poruchy a reakce v místě Velmi časté Astenie aplikace Časté Bolest na hrudi, edém Vyšetření Časté Zvýšená tělesná hmotnost a Zařazeno do seznamu nežádoucích účinků na základě výsledků postmarketingových údajů. Frekvence byla stanovena z výskytu hlášených nežádoucích účinků intersticiální pneumonie u randomizované léčby se bikalutamidu v EPC studii. b Jaterní změny jsou zřídka závažné a byly často přechodné, odezněly nebo se zmírnily při pokračování v léčbě, nebo po přerušení léčby. c Zařazeno do seznamu nežádoucích účinků na základě výsledků postmarketingových údajů. Frekvence byla stanovena z výskytu hlášených nežádoucích účinků selhání jater u pacientů užívajících léčbu bikalutamidem v otevřené větvi EPC studii. d Následkem konvence kódování použité v EPC studii byly nežádoucí účinky typu suchá kůže kódovány termínem COSTART jako vyrážka. Proto nemůže být stanovena pro dávku bikalutamidu zvláštní frekvence tohoto nežádoucího účinku, nicméně stejná frekvence se dá předpokládat u dávky 50 mg. e U většiny pacientů užívajících bikalutamid v monoterapii se vyskytuje gynekomastie a/nebo bolest prsů. Ve studiích byly tyto symptomy označeny jako závažné u 5% pacientů. Gynekomastie nemusí, zvláště po dlouhodobé léčbě, spontánně ustoupit po vysazení léčby. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Nebyl popsán žádný případ předávkování u člověka. Neexistuje žádné specifické antidotum; léčba by měla být symptomatická. Dialýza není účinná, protože bikalutamid je ve velké míře vázaný na bílkoviny a nevyskytuje se nezměněný v moči. Indikována je obecná podpůrná léčba zahrnující monitorování vitálních funkcí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antiandrogeny, ATC kód: L02BB03. Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen, který nemá žádnou další endokrinní aktivitu. Váže se na divoký typ nebo normální androgenní receptory, aniž by aktivoval expresi genů, a tím inhibuje androgenní stimulaci. Výsledkem této inhibice je regrese tumorů prostaty. Z klinického hlediska může přerušení léčby u některých pacientů způsobit manifestaci syndromu z vysazení antiandrogenu. Bikalutamid je racemát a jeho antiandrogenní účinek má téměř výlučně jeho (R)-enantiomer. U pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty vykazoval bikalutamid účinky srovnatelné s kastrací. Bikalutamid však byl méně účinný u pacientů s metastatickým onemocněním. Nežádoucí účinky spojené s kastrací (např. pokud jde o sexuální touhu) byly méně výrazné u pacientů léčených bikalutamidem. 4
Bikalutamid 150 byl studován jako přípravek k léčbě pacientů s lokalizovaným (T 1 -T 2, N 0 nebo NX, M 0 ) nebo lokálně pokročilým (T 3 -T 4, jakékoliv N, M 0 ; T 1 -T 2, N+, M 0 ) nemetastatickým karcinomem prostaty v kombinované analýze tří placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studií, provedených celkem u 8113 pacientů, kdy byl bikalutamid podáván jako bezprostřední hormonální léčba nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii (především ozařování vnějším svazkem). Při delší době sledování s mediánem 9,7 roku došlo u 36,6 % pacientů léčených bikalutamidem a 38,17 % pacientů užívajících placebo k objektivní progresi onemocnění. Snížení rizika objektivní progrese onemocnění bylo pozorováno ve všech skupinách pacientů, nejpatrnější však bylo u pacientů s nejvyšším rizikem progrese onemocnění. Proto se mohou lékaři rozhodnout, že optimální léčebná strategie pro pacienta s nízkým rizikem progrese onemocnění, především při adjuvantní léčbě po radikální prostatektomii, může spočívat v odložení hormonální terapie, dokud se neobjeví známky progrese choroby. Nebyl pozorován žádný rozdíl v celkovém přežití při kontrole po průměrně 9,7 letech s 31,4 % mortalitou (poměr rizika = 1,01; 95% CI 0,94 až 1,09). Při analýzách výzkumných podskupin však byly zřejmé určité trendy. Údaje o přežití bez progrese a celkového přežití u pacientů s lokálně pokročilým onemocněním na základě Kaplan-Meierova odhadu jsou shrnuty v následujících tabulkách: Tabulka 1 Přežití bez progrese u lokálně pokročilého onemocnění dle léčebné podskupiny Analyzovaná populace Léčebné rameno po 3 letech po 5 letech po 7 letech Příhody (%) po 10 Vyčkávání pod dohledem ( watchful waiting ) (n=657) Radioterapie (n=305) Radikální prostatektomie (n=1719) letech Bikalutamid 19,7% 36,3% 52,1% 73,2% placebo 39,8% 59,7% 70,7% 79,1% Bikalutamid 13,9% 33,0% 42,1% 62,7% placebo 30,7% 49,4% 58,6% 72,2% Bikalutamid 7,5% 14,4% 19,8% 29,9% placebo 11,7% 19,4% 23,2% 30,9% Tabulka 2 Celkové přežití u lokálně pokročilého onemocnění dle léčebné podskupiny Analyzovaná populace Léčebné rameno po 3 letech po 5 letech po 7 letech Příhody (%) po 10 Vyčkávání pod dohledem ( watchful waiting ) (n=657) Radioterapie (n=305) Radikální prostatektomie (n=1719) letech Bikalutamid 14,2% 29,4% 42,2% 65,0% placebo 17,0% 36,4% 53,7% 67,5% Bikalutamid 8,2% 20,9% 30,0% 48,5% placebo 12,6% 23,1% 38,1% 53,3% Bikalutamid 4,6% 10,0% 14,6% 22,4% placebo 4,2% 8,7% 12,6% 20,2% 5
U pacientů s lokalizovaným onemocněním, jimž byl podáván pouze bikalutamid, nebyl signifikantní rozdíl v přežití bez progrese onemocnění. Nebyl signifikantní rozdíl v celkovém přežití u pacientů s lokalizovaným onemocněním, kteří užívali bikalutamid jako adjuvantní léčbu následovanou radioterapií (HR=0,98; 95% CI 0,8 do 1,2) nebo radikální prostatektomií (HR=1,03; 95% CI 0,85 do 1,25). U pacientů s lokalizovaným onemocněním, kteří byli v analyzované skupině vyčkávání pod dohledem, byl také trend směrem ke snížení přežití ve srovnání s pacienty užívajících placebo (HR=1,15; 95% CI 1 do 1,32). Vzhledem k tomu není poměr přínos riziko pro užívání bikalutamidu u pacientů s lokalizovaným onemocněním považován za příznivý. Odděleně byla hodnocena účinnost bikalutamidu v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nemetastatickým karcinomem prostaty, u nichž byla indikována okamžitá kastrace, a to kombinovanou analýzou dvou studií na 480 dosud neléčených pacientech s nemetastatickým (M 0 ) karcinomem prostaty. Při mortalitě 56 % a střední době následného sledování 6,3 let, nebyl statisticky významný rozdíl v přežití (HR = 1,05 [CI 0,81 a 1,36]) mezi skupinou léčenou bikalutamidem a skupinou léčenou kastrací; nicméně statisticky nelze hodnotit obě léčby jako rovnocenné. Kombinovaná analýza 2 klinických studií s 805 dosud neléčenými pacienty s metastatickým (M1) karcinomem prostaty se 43 % mortalitou prokázala, že léčba bikalutamidem je méně účinná než kastrace, pokud jde o dobu přežívání (HR = 1,30 (CI 1,04-1,65)), přičemž tento odhadovaný rozdíl činí 42 dnů (6 týdnů) při střední době přežití 2 roky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Bikalutamid se po perorálním podání dobře vstřebává. Nebylo prokázáno, že by jeho biologickou dostupnost jakkoli klinicky významně ovlivňovala potrava. (S)-enantiomer je rychle vylučován ve srovnání s (R)-enantiomerem, jehož plazmatický eliminační poločas činí asi jeden týden. Při každodenním podávání bikalutamidu se následkem dlouhého poločasu (R)-enantiomer kumuluje do zhruba 10násobku denní dávky. Při denní dávce bikalutamidu dosahují rovnovážné plazmatické koncentrace (R)- enantiomeru přibližně 22 mikrogramů/ml. Z celkového počtu cirkulujících enantiomerů v rovnovážném stavu připadá 99 % na převážně aktivní (R)-enantiomer. Farmakokinetika (R)-enantiomeru není ovlivňována věkem, poruchou funkce ledvin ani mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater. Bylo prokázáno, že u pacientů s těžkou poruchou funkce jater je (R)-enantiomer eliminován z plazmy pomaleji. Bikalutamid se váže na bílkoviny (racemát do 96 %, (R)-enantiomer z více než 99%) a je do značné míry metabolizován (cestou oxidace a glukuronidace); jeho metabolity jsou přibližně stejným dílem vylučovány ledvinami a žlučí. V klinické studii byla průměrná koncentrace R-bikalutamidu ve spermatu mužů, kteří dostávali bikalutamid, na úrovni 4,9 mikrogramů/ml. Dávka bikalutamidu, která se může přenést sexuálním stykem na ženu, je malá a pohybuje se okolo 0,3 mikrogramů/kg. Toto množství je nižší než dávka nutná pro způsobení změn u mláďat laboratorních zvířat. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bikalutamid působí u zvířat jako účinný antiandrogen a induktor oxidázy se smíšenou funkcí. Na tyto aktivity jsou u zvířat vázány změny cílových orgánů včetně indukce tumorů (Leydigovy buňky, 6
štítná žláza, játra). Enzymová indukce nebyla u člověka pozorována. U žádného z nálezů preklinického zkoušení nebyl prokázán vztah k léčbě pacientů s nádorem prostaty. Atrofie semenotvorných kanálků patří k předpokládaným účinkům antiandrogenů a byla pozorována u všech zkoumaných živočišných druhů. K úplnému zotavení testikulární atrofie došlo po 24 týdnech u potkanů, kterým byl bikalutamid podáván v 12měsíční toxikologické studii, ačkoliv funkční zotavení bylo patrné ve studiích na reprodukční toxicitu 7 týdnů po ukončení 11 týdenního dávkovacího intervalu. Období subfertility nebo infertility lze očekávat i u mužů. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Monohydrát laktózy Povidon Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Magnesium-stearát Potah tablety: Makrogol 3350 Polyvinylalkohol Mastek Oxid titaničitý (E171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. HDPE lahvičky po otevření: 6 měsíců. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení PVC/Al blistry: 10, 14, 28, 30, 40, 50, 56, 84, 90, 98 a 100 tablet. HDPE lahvička s LDPE uzávěrem: 10, 14, 28, 30, 40, 50, 56, 84, 90, 98 a 100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76 78 220 Hafnarfjördur Island 7
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 44/443/14-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 10.12.2014 10. DATUM REVIZE TEXTU 27.3.2015 8