univerzita karlova v praze farmaceutická fakulta v hradci králové

univerzita karlova v praze farmaceutická fakulta v hradci králové Katedra farmaceutické technologie Diplomová práce Studium lisovacího procesu a vlastností tablet z anhydrátu laktosy Hradec Králové 2014 Edvard Foldyna

Prohlášení Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem, které jsem vypracoval samostatně. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpal, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. Práce nebyla využita k získání jiného nebo stejného titulu. Za odborné vedení, ochotu, péči a pomoc při vypracování této diplomové práce děkuji vedoucí diplomové práce PharmDr. Jitce Mužíkové, Ph.D. Hradec Králové 8. května 2014... Edvard Foldyna

Obsah 1 Abstrakt, Abstract 4 2 Zadání 5 3 Úvod 6 4 Teoretická část 7 4.1 Přímé lisování tablet........................... 7 4.2 Suchá pojiva................................ 8 4.2.1 Anhydrát laktosy......................... 11 4.3 Mazadla a jejich funkce.......................... 13 4.3.1 Stearan hořečnatý......................... 14 4.3.2 Glycerol-dibehenát........................ 16 4.3.3 Poloxamer 188.......................... 16 5 Experimentální část 18 5.1 Použité suroviny............................. 18 5.2 Použité přístroje a zařízení........................ 18 5.3 Postup práce............................... 19 5.3.1 Příprava tabletovin........................ 19 5.3.2 Lisování, energetické hodnocení tablet a měření vytlačovací síly 20 5.3.3 Měření destrukční síly a výpočet pevnosti tablet v tahu.... 21 5.3.4 Měření doby rozpadu tablet................... 21 5.3.5 Statistické zpracování výsledků................. 24 6 Tabulky a grafy 25 6.1 Vysvětlivky k tabulkám a grafům.................... 25 6.1.1 Energetické hodnocení lisovacího procesu, vytlačovací síla... 27 6.1.2 Pevnost tablet v tahu....................... 28 6.1.3 Doba rozpadu tablet....................... 37 6.2 Grafy.................................... 41 7 Diskuze 46 7.1 Hodnocení energetického profilu lisování a vytlačovací síly...... 46 7.2 Hodnocení pevnosti a doby rozpadu tablet............... 47 8 Závěr 49

Literatura 50

1 Abstrakt Práce hodnotí tři typy anhydrátu β-laktosy v kombinaci s mazadly z hlediska lisovatelnost, vytlačovací síly, pevnosti a doby rozpadu tablet v závislosti na lisovací síle. Studované látky jsou Duralac R H, SuperTab R 21AN a Lactopress R Anhydrous 250. Použitá mazadla v koncentraci 1% jsou stearan hořečnatý, glyceroldibehenát a poloxamer188. Lisovatelnost je hodnocena pomocíenergetického profilu lisování. Celková energie lisování roste s lisovací silou a je závislá na typu anhydrátu β-laktosy i použitémmazadle. Vyšší plasticitu vykazuje Duralac R H a SuperTab R 21AN. Vytlačovací síla je nejnižší v případě Duralacu R H se všemi mazadly. Stearan hořečnatý se jeví jako nejlepší mazadlo pro všechny typy anhydrátu β-laktosy. Vliv mazadel na pevnost tablet záleží na použité lisovací síle. Nejvyšší hodnoty doby rozpadu tablet vykazuje SuperTab R 21AN, naopak nejnižší hodnoty Duralac R H s glycerol-dibehenátem. Abstract The thesis evaluates three types of anhydrous β-lactose combined with lubricants. The evaluation is made from the standpoint of compressibilty, tensile strength and ejection force, depending on the compression force used. Studied materials are Duralac R H, SuperTab R 21AN and Lactopress R Anhydrous 250. Lubricants used in the concentration of 1% are magnesium stearate, glycerol-dibehenate and poloxamer 188. Compressibility is evaluated by the energy profile of compression. Total energy of compression increases with compression force used and dependson the type of anhydrous β-lactose and type of lubricant. Higher plasticity is shown b y Duralac R H and SuperTab R 21AN. Ejection force is lowest in the case of Duralac R H for all lubricants. Magnesium stearate appears to bethe bestlubricant for all types of anhydrous β-lactose. The effect of lubricants on the tensile strength of tablets depends on the compression force used. Highest values of disintegration time provides SuperTab R 21AN, Duralac R H with glycerol-dibehenate provides lowest values. 4

2 Zadání Cílem práce bylo studium lisovatelnosti a vlastností tablet z různých typů anhydrátu β-laktosy. Jednalo se o látky Duralac R H, SuperTab R 21AN a Lactopress R Anhydrous 250. Hodnotil se energetický profil lisování a vytlačovací síla. Studovanými vlastnostmi tablet byly pevnost v tahu a doba rozpadu tablet. Vlivovými faktory byla lisovací síla a přídavek tří typů mazadel (stearan hořečnatý, glyceroldibehenát a poloxamer 188) v koncentraci 1%. 5

3 Úvod Laktosa je významná pomocná látka používaná jako plnivo ve výrobě tablet přes granulaci i přímým lisováním. Jedná se o disacharid složený z galaktosy a glukosy, který se vyskytuje ve dvou izomerních formách, α a β. β izomer se získává krystalizací při teplotě nad 93,5 C, čímž vzniká nehydroskopická forma anhydrátu, která je používána speciálně pro přímé lisování tablet. Komerční produkty obsahují také cca 20% anhydrátu α-laktosy, který svou přítomností prodlužuje dobu rozpadu tablet vylisovaných při vyšších lisovacích silách. Nízký obsah vlhkosti předurčuje anhydrát β-laktosy pro použití v tabletách s léčivy citlivými na vlhkost.[1, 2] Firemními produkty β-laktosy anhydrátu jsou např. Duralac R H, SuperTab R 21AN a Lactopress R Anhydrous 250. Studium lisovatelnosti a mechanických vlastností tablet z těchto látek v kombinaci s mazadly se stalo náplní této práce. 6

4 Teoretická část 4.1 Přímé lisování tablet Přímé lisování je procesem, kdy jsou tablety lisovány přímo ze směsi účinných a pomocných látek, bez jejich předchozí úpravy suchou nebo vlhkou granulací.[3] Hlavní předností metody přímého lisování je její menší náročnost na vybavení a nízké náklady. [4] Zvýšený zájem a rozvoj této metody započal v šedesátých letech v USA, a to po uvedení mikrokrystalické celulosy na trh. (Avicel PH, 1964). Od té doby se tato technologie dočkala velkého rozvoje, rozšíření do celého světa a její význam stále narůstá. Dnes je metoda přímého lisování významnou technologií pro výrobu tablet s ohledem na náklady a produktivitu.[1] Při srovnání s technologií vlhké granulace vidíme řadu výhod. Odpadá hned několik výrobních operací, což znamená úsporu jednak na technickém vybavení, výrobních prostorách, práci, energiích a čase. Převedením těchto výhod do ekonomiky výroby je výhoda přímého lisování jasně patrná. Srovnání jednotlivých kroků při výrobě tablet u vlhké granulace, suché granulace a přímého lisování je uvedeno v tabulce 1. Tabulka 1: Srovnání jednotlivých kroků při výrobě tablet u vlhké granulace, suché granulace a přímého lisování.[2] vlhká granulace suchá granulace přímé lisování 1. navažování navažování navažování 2. mísení mísení mísení 3. vlhčení, hnětení briketování 4. granulace drcení briket 5. sušení 6. prosévání prosévání 7. přimísení mazadla přimísení mazadla přimísení mazadla 8. lisování lisování lisování Odstraněním kroků vlhké granulace se zvyšuje stabilita léčiva, které může být náchylné na degradaci vlhkostí a teplem. Další výhodou je, že tablety se rozpadají rovnou na primární částice, ne na aglomeráty. Tímto způsobem zvětšený povrch může vést k rychlému uvolnění účinné látky z tablety. Pro většinu tablet je však k do- 7

sažení rychlé disoluce nutné přidání rozvolňovadla.[2, 3] Proces přímého lisování má samozřejmě i svá omezení. Tablety obsahující velkou procentuální část účinné látky, která má špatnou lisovatelnost, špatné tokové vlastnosti a nízkou hustotu nemohou být připraveny přímým lisováním, jelikož suchá pojiva mají omezenou schopnost tyto látky pojmout a velikost a hmotnost tablety je taktéž omezena. Nicméně v případě, kdy účinná látka je alespoň trochu lisovatelná a má dobré tokové vlastnosti, tak lze po přidání suchých pojiv lisovat přímo. Většina přímo lisovatelných plniv je však schopna pojmout pouze okolo 30-40% špatně lisovatelné účinné látky.[5] Proces přímého lisování zahrnuje důkladné promísení účinné látky s látkami pomocnými před vlastním procesem lisování. Tato směs však podléhá během transportu z mísiče k tabletovacímu stroji segregaci z důvodu rozdílné hustoty a velikosti částic léčivé a pomocné látky, což je velikou nevýhodou metody přímého lisování.[1] Z tohoto důvodu je velikosti částic a jejich hustotě věnována veliká pozornost. Jeden ze způsobů, jak omezit segregaci těchto částic, je sjednocení jejich velikosti a hustoty. Bohužel mnoho nízkodávkových účinných látek je ve formě velice malých částic, a to z důvodu uniformní dávky, nebo dosažení rychlé disoluce. Obecně tedy platí, že účinné a pomocné látky pro přímé lisování vyžadují lepší charakteristiku a kontrolu, než látky pro metodu vlhké granulace. Další nevýhodou je cena plniv pro tuto technologii ve srovnání s cenami plniv pro vlhkou granulaci. Nicméně vyšší cena těchto plniv je vyvážena úsporami plynoucími z vynechání kroků vlhké granulace.[1] Přímé lisování je tedy nejjednodušší metodou výroby tablet. Na druhou stranu vyžaduje, aby složky tabletovací směsi měly správnou hustotu, dobré tokové vlastnosti a dobrou lisovatelnost (vysokou plastickou deformovatelnost). Odhadem tato kritéria splňuje méně než 20% farmaceutických materiálů. Dále je důležité snadné vyjmutí tablety z matrice, čehož dosáhneme přimísením mazadla (např. stearanu hořečnatého) k tabletovině, čímž se sníží tření mezi tabletou a stěnou matrice.[3] 4.2 Suchá pojiva Pojmem suchá pojiva se rozumí speciální pomocné látky pro technologii přímého lisování. Mají jednak funkci plniva (doplňují objem tabletoviny na technologicky zpracovatelné množství) tak i funkci pojiva (spojují částice léčivých a pomocných látek). Anglické označení filler-binder tak jejich funkci vystihuje dokonale. Povětšinou se jedná o běžně se vyskytující plniva, která byla fyzikálně upra- vena za účelem dosážení lepší sypnosti a lisovatelnosti. Základními metodami pří- 8

pravy suchých pojiv jsou sprejové sušení, válcové sušení, fluidní granulace a řízená krystalizace.[6] Pro optimální funkci suchých pojiv jsou důležité zejména jejich fyzikální vlastnosti. Kritériem pro výběr konkrétního suchého pojiva jsou základní vlastnosti prášků (velikost a tvar a distribuce částic, sypná hustota), vlastnosti důležité při lisování (sypnost a lisovatelnost), faktory ovlivňující stabilitu (vlhkost) a samozřejmě i jejich dostupnost a cena.[7] Kritéria pro výběr suchého pojiva jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2: Požadavky na optimální suché pojivo pro přímé lisování.[4] vlastnost ovlivňuje lisovatelnost pevnost a rozpad tablety (také vliv mazadla, kluzné látky a rozvolňovadla) velikost částic sypnost obsah vlhkosti sypná hustota inertnost kompatibilita fyziologická snášenlivost cena a dostupnost sypnost, lisovatelnost, mísení homogenitu chemickou degradaci lisovatelnost, sypnost, mísení nevyvolává chemickou a fyzikální degradaci s léčivem a ostatními látkami toxicitu, osmotický efekt komerční použití schválení státní autoritou.možnost použití, lékopisný status Suchá pojiva lze rozdělit podle několika hledisek. Dle hlediska použití se suchá pojiva dělí na pojiva pro dispergované tablety, pro perorální tablety, pro žvýkací tablety, pro tablety s řízeným uvolňováním atd. Z hlediska fyzikálně-mechanického, tedy dle jejich chování při lisování, dělíme pojiva do tří tříd:[7] 1. Křehké materiály s vysokou tendencí k fragmentaci již při nízkých lisovacích tlacích; fragmenty jsou náhodně rozděleny uvnitř tablety 2. Materiály s malou tendencí k fragmentaci; fragmenty zůstávají u sebe 3. Plastické materiály, které se spíše deformují, někdy označovány jako materiály s velmi nízkou fragmentací 9

Tabulka 3: Klasifikace suchých pojiv dle chemického složení.[1] skupina zástupce obchodní název celulosa mikrokrystalická celulosa Avicel R, Emcocel R, Vivacel R práškovaná celulosa Solka-Floc R, Elcema R škrob předbobtnalý Starch 1500 R a deriváty upravený rýžový Primotab R granulovaný kukuřičný Primotab R anorganické fosforečnan vápenatý bezvodý Dicafos-A R soli fosforečnan vápenatý dihydrát Calstar R, Emcompres R, Di-Tab R fosforečnan vápenatý trihydráttricafos R, Tricompres R, Tri-Tab R síran vápenatý Compactrol R polyoly sorbitol Neosorb R, Sorbitol Instant R manitol Pearlitol R xylitol Xylitab R lactitol Finlac R laktosa aglomerovaná laktosa Tablettose R, Pharmatose R DCL15 a její bezvodá α-laktosa Pharmatose R DCL30 deriváty bezvodá ß-laktosa SuperTab R, Anhydrous R DT sprejově sušená laktosa Fast-Flo R, Pharmatose R DCL11 ostatní cukry dextráty Emdex R, Celutab R stlačitelný cukr Sugartab R, Destab R směsná laktosa - celulosa Cellactose R pojiva laktosa - škrob Starlac R laktosa - povidon Ludipress R bezvodá laktosa - laktitol síran vápenatý - MCC Pharmatose R DCL40 Cel-O-Cal R Nejužívanější je dělení podle chemického složení uvedeného v tabulce 3. Jeho nevýhodou a zrádností je skutečnost, že chemicky podobné látky mohou mít velice rozdílné tabletovací vlastnosti. 10

4.2.1 Anhydrát laktosy Anhydrát β-laktosy je typem laktosy, který byl vyvinut speciálně pro potřeby přímého lisování. Někdy bývá označován pouze jako anhydrát laktosy. Je popsán ve všech hlavních světových lékopisech. Vyráběné anhydráty laktosy se skládají ze shluků velmi jemných krystalů, které vznikají válcovým sušením roztoku laktosy. Při tomto procesu je roztok aplikován na sušící válec, jehož teplota je vyšší než 93,5. Nad touto teplotou se na válci vytvoří tenká vrstva anhydrátu bohatá na β-izomer. Následuje rozemletí tohoto filmu na jemné šupinky a sítování. Obsah β-izomeru ve výsledném produktu je okolo 80%, obsah vlhkosti je 0,5%. [1] Anhydrát β-laktosy se vyrábí pod obchodním označením SuperTab R AN, Lactose Anhydrous R DT, Lactopress R Anhydrous, DuraLac R H Přítomnost přibližně 20% anhydrátu α-laktosy zapříčiňuje prodlouženou dobu rozpadu, a to při použití střední až vysoké lisovací síly. Tato skutečnost je dána kombinací malého průměru pórů a krystalizací rozpuštěného anhydrátu α-laktosy na α- laktosu monohydrát během průniku vody do tablet. Doba rozpadu tablet může být zkrácena přidáním rozvolňovadla (např. krospovidon) které umožňuje rychlý průnik vody do tablety.[3] Příčinou horší sypnosti válcově sušené laktosy je nepravidelný tvar částic. Tento problém lze částečně řešit vhodným výběrem velikosti částic. Válcově sušená laktosa má křehký charakter, lehce podléhá fragmentaci, čímž vzniká větší specifický povrch. Zvětšení specifického povrchu vede k většímu prostoru pro vazby mezi částicemi. Výsledkem je lepší lisovatelnost a pevnost tablet. Anhydrát laktosy má velmi nízkou citlivost na mazadla, která by se projevila sníženou pevností tablet s přídavkem mazadla, ve srovnání s tabletami lisovanými bez použití mazadla. Anhydrát laktosy není hygroskopický. Ihned po vysunutí z matrice absorbují tablety z anhydrátu určité množství vody, které je srovnatelné s absorpcí vody tablet z α-laktosy monohydrátu. Následné skladování po dobu osmi týdnů při podmínkách 20 C a 85% relativní vlhkosti, vede k malému zvýšení pevnosti tablet.[3] Výsledkem jiné studie je, že při skladování v podmínkách relativní vlhkosti pod 50% dochází k minimální absorpci vlhkosti a pouze drobné změně lisovacích vlastností. [8] Díky nízkému obsahu vlhkosti je anhydrát laktosy ideálním pojivem pro léčiva citlivá na vlhkost.[1] Anhydrát β-laktosy je doporučeným suchým pojivem při vícestupňových lisovacích procesech, při výrobě žvýkacích tablet a vysokodávkových formulací. 11

DuraLac R H DuraLac R H (obrázek 1) je produkt firmy Meggle-Pharma. Je vyráběn válcovým sušením roztoku laktosy. Tímto způsobem vzniká na válci β-laktosa a α-laktosa v poměru 80:20. Výsledné krystaly neobsahují žádnou vodu a nejsou hygroskopické. Po válcovém sušení následuje rozemletí a sítování za účelem získání požadované velikosti částic. Jelikož DuraLac R H podléhá při lisování fragmentaci, hodí se jak pro přípravu tablet granulací, tak pro přímé lisování.[9] Obrázek 1: Duralac R H (měřítko neuvedeno) [10] SuperTab R 21AN, Lactopress R Anhydrous 250 SuperTab R 21AN (obrázek 2) a Lactopress R Anhydrous 250 jsou produkty firmy DFE Pharma. Výrobní postup je shodný s již výše popisovaným postupem výroby válcově sušené laktosy. Vzhledem k nepravidelnému tvaru částic jsou tokové vlastnosti v porovnání se sprejově sušenou laktosou horší. Na druhou stranu, tyto tokové vlastnosti jsou ovlivnitelné pečlivým výběrem velikosti částic. Při lisování dochází k mnohem větší fragmentaci než v případě α-laktosy monohydrátu. Větší sklon těchto látek k fragmentaci, v porovnání s α-laktosou monohydrátem, vede k většímu povrchu pro vazby a tudíž pevnějším tabletám.[10] 12

4.3 Mazadla a jejich funkce Obrázek 2: SuperTab R 21AN [11] Mazadla jsou běžné pomocné látky přidávané do tabletoviny. Jejich funkcí je překonání tření, jedná se o tření mezi stěnami vylisované tablety a matricí. Během první fáze lisovacího procesu je tabletovina v matrici stlačována, dochází k přeuspořádání částic a vzniká méně pórovitý agregát částic. Na tuto fázi je zapotřebí pouze malá část energie. Při postupném růstu tlaku během lisovacího procesu dochází dle druhu materiálu k fragmentaci anebo k deformaci částic. Při deformaci částic pod tlakem klesá jejich vertikální rozměr a dochází k odpovídajícímu nárůstu rozměru horizontálního, což dále zvětšuje sílu působící na matrici. Snížení tření je důležité nejen pro lisování, ale také pro následné vyjmutí tablety z matrice. Přítomnost mazadel v tabletovině může ovšem způsobovat nežádoucí změny ve vlastnostech tablet. Mezi hlavní změny patří snížení pevnosti tablet, prodloužení doby jejich rozpadu a snížení biodostupnosti.[1] Vlastnosti ideálního mazadla by byly následující:[12] 1. Musí být schváleno pro použití ve farmacii 2. Mělo by významně snižovat tření 13

3. Mělo by být účinné v nízkých koncentracích, aby zbytečně nezvyšovalo objem tabletoviny 4. Nemělo by mít žádný nežádoucí vliv na vlastnosti tablety 5. Mělo by být chemicky inertní 6. Mělo by být kosmeticky nezávadné (bílé, bez zápachu a chuti) 7. Nemělo by být ovlivněno procesními změnami ve výrobě 8. Mělo by vykazovat stálost šarže od šarže 9. Mělo by být levné a dobře dostupné Jelikož v současnosti používaná mazadla nesplňují jeden nebo více požadavků, nezbývá než toto ideální mazadlo objevit. Za nejúčinnější mazadlo, se kterým bývají ostatní mazadla porovnávána, je považován stearan hořečnatý. Problémem je jeho hydrofobita. Nedostatečné použití mazadla vede k problémům s vytlačováním vylisované tablety z matrice, které je někdy provázeno skřípavým zvukem, jak se tableta pohybuje vzhledem k matrici a na tabletě lze poté pozorovat vrypy. V některých případech dojde i k rozpadu tablety, nebo překročení únosné síly a zastavení lisu. Stručný přehled mazadel je uveden v tabulce 4. 4.3.1 Stearan hořečnatý Stearan hořečnatý (obrázek č.3) je velice často používaným mazadlem a jeho problematika je tedy nejlépe popsána. Jako mazadlo se při výrobě tablet a kapslí používá v koncentracích 0,25 5,0%.[15] Výchozí surovinou pro jeho výrobu je surová ropa potravinářské kvality. Ropa je podrobena hydrogenaci a destilací rozdělena na mastné kyseliny a glycerol. Stearan hořečnatý je následně získán saponifikací mastné kyseliny hydroxidem sodným a následným vykrystalizováním stearanu hořečnatého síranem hořečnatým. Dalším zdrojem jsou oleje pouze rostlinného původu. Z důvodu rizika přenosu spongiformní encefalopatie, se živočišné zdroje nevyužívají.[14] Klíčovými vlastnostmi pro účinnost stearanu hořečnatého jako mazadla, je velikost částic a specifický povrch. V praxi je z ekonomického důvodu přednostně využíváno měření velikosti částic před měřením specifického povrchu. Provedená studie[23] porovnávala 3 šarže stearanu hořečnatého, které se lišily specifickým povrchem, hustotou, velikostí částic a morfologií. Přestože byly při lisování použity ve 14

Tabulka 4: Přehled mazadel[12] stejné koncentraci (2%), výsledné tablety se lišily pevností, dobou rozpadu a disolucí. Bylo tedy navrženo, aby se k porovnání šarží použil právě specifický povrch částic, jelikož rozdílné mazací vlastnosti jednotlivých šarží stearanu hořečnatého jsou z velké části způsobeny právě rozdílným specifickým povrchem.[15] Dále bylo zjištěno, že v případě, kdy koncentrace stearanu hořečnatého v tabletě vzroste z 0 na 0,2%, koeficient tření klesne o více než 50%.[16] Pokud mazadlo dosáhne v tabletě určité koncentrace, tak jeho mazací vlastnosti již nezáleží na tom, jestli je ve formě granulátu nebo jemného prachu.[14] Nevýhodou stearanu hořečnatého je jeho vliv na pevnost a dobu rozpadu tablet. Stearan hořečnatý se během mísení adsorbuje na částice tabletoviny, na kterých tvoří tenký film. Tento film poté tvoří jakousi bariéru, která zamezuje tvorbě 15

vazeb mezi částicemi tabletoviny.[14] Tento vliv je více patrný u částic, které při lisování podléhají deformaci (mikrokrystalická celulosa). Negativní vliv stearanu hořečnatého na dobu rozpadu tablety je způsoben jeho lipofilní povahou. Molekula stearanu hořečnatého je na povrchu tablety orientována svým lipofilním koncem ven, a tím brání vstupu vody do tablety.[17] Obrázek 3: Molekula stearanu hořečnatého 4.3.2 Glycerol-dibehenát Glycerol-dibehenát (obrázek 4), diester kyseliny dokosanové a glycerolu, je zástupcem mazadel ze skupiny esterů mastných kyselin. Používá se jako matrice při výrobě tablet s řízeným uvolňováním, jako mazadlo při výrobě tablet a kapslí a jako látka zvyšující viskozitu emulzí. Dále bylo zkoumáno jeho použití při enkapsulaci retinoidů. Jako mazadlo se používá v koncentracích 1 3%, v případě použití v tabletách s řízeným uvolňováním jeho koncentrace překačuje 10% a v emulzích se používá v koncentraci 1 5%.[13] Glycerol-dibehenát se získává esterifikací glycerolu kyselinou dokosanovou (C21 H43 COOH) bez použití katalyzátoru. Při výrobě mazadla Compritol R 888 ATO jsou výchozí suroviny rostlinného původu a esterifikovaný produkt je podroben sprejovému sušení.[13] V porovnání se stearanem hořečnatým má glycerol-dibehenát menší vliv na pevnost a disoluci tablet. Při použití mikrokrystalické celulosy jako plniva, koncentrace glycerol-dibehenátu (Compritol R 888 ATO) potřebná k dosažení stejné mazací schopnosti jako 0,75% stearanu hořečnatého činila 2%.[14] I přesto že bylo toto mazadlo použito v podstatně vyšší koncentraci, nedošlo k negativnímu ovlivnění pevnosti ani doby rozpadu tablet. 4.3.3 Poloxamer 188 Poloxamer 188 (Lutrol R micro68) je zástupcem mazadel ze skupiny poly- merů. Jedná se o polyoxyetylen-polyoxypropylen blokový kopolymer. Jeho vzorec je 16

Obrázek 4: Molekula glycerol-dibehenátu na obrázku č. 5 (a=80, b=27 průměrná molekulová hmotnost 7680-9510 dle USP). Poloxamer 188 je volně rozpustný ve vodě a etanolu.[13] Poloxamery nachází ve farmacii kromě funkce mazadla i jiné využití. V závislosti na velikosti polymeru se používají jako emulzifikační a solubilizační agens, jako látky pro potahování tablet, gelotvorné látky, smáčecí agens v očních kapkách a další.[19] Pro tvorbu gelů se používá v koncentracích 15 50%, při potahování tablet činí použitá koncentrace 10%. Použití Poloxameru 188 je dále výhodné například v případě inkompatibility účinné látky se stearanem hořečnatým, např. v případě ibuprofenu. Poloxamery mohou být také s výhodou použity v systémech s řízeným uvolňováním a při přípravě šumivých tablet.[19] Obrázek 5: Lutrol R [19] 17

5 Experimentální část 5.1 Použité suroviny DuraLac R H MEGGLE USA Inc., číslo šarže: LC 026-2-805 Anhydrát laktosy Velikost částic: 45µm méně než 20%, 150µm 40-65%, 250µm více než 80% Sypná hustota: 0,72 g/ml Setřesná hustota: 0,88 g/ml Obsah vlhkosti: 0,6 % Lactopress R Anhydrous 250 DFE Pharma, SRN, číslo šarže: 600660 Anhydrát laktosy Velikost částic: 45µm 19%, 150µm 62%, 250µm 84% Sypná hustota: 0,60 g/ml Setřesná hustota: 0,77 g/ml Obsah vlhkosti: 0,4 % SuperTab R 21AN DFE pharma, SRN, číslo šarže: 10638825 Anhydrát laktosy Velikost částic: 45µm 17%, 150µm 53%, 250µm 85% Sypná hustota: 0,70 g/ml Setřesná hustota: 0,88 g/ml Obsah vlhkosti: 0,1 % Stearan hořečnatý Acros Organics, USA, číslo šarže: A011241701 Specifický povrch 1,6 m 2 /g Compritol R 888 ATO Gattefosse, Francie, číslo šarže: 130195 Glycerol-dibehenát Specifický povrch 0,8 m 2 /g Lutrol R micro68 BASF, SRN, Číslo šarže: WO 37393 Poloxamer 188 Specifický povrch 0,7 m 2 /g 5.2 Použité přístroje a zařízení Analytické váhy AND HR-120 Výrobce: A&D Company, Limited, Japonsko 18

Váživost: max 120 g Citlivost: 0,1 mg Digitální váhy KERN 440-33N Výrobce: GOTTL KERN & SOHN, GmbH, SRN Váživost: max 200 g Citlivost: 0,01 mg Mísící krychle ERWEKA KB 15S Výrobce: ERWEKA GmbH, Hausenstamm, SRN Krychle z nerezové oceli umístěna na pohonné jednotce ERWEKA AR 401 s nastavitelnou rychlostí otáček a objemem 3,51 l. Materiálové testovací zařízení T1-FRO 50 TH.A1K Zwick/Roell Výrobce: Zwick GmbH & Co., Ulm, SRN Zařízení vyvíjející sílu v tahu i tlaku do 50 kn při kontinuálně měnitelné rychlosti zatěžování. Pro lisování tablet byla použita speciální matrice s horním a dolním lisovacím trnem. Schleunigerův přístroj pro měření pevnosti a rozměrů tablet TABLET TES- TER M8 Výrobce: K. Schleuniger & Co., Solothurn, Švýcarsko Motorem poháněný přístroj, určený pro měření rozměrů tablet a síly potřebné k destrukci radiálně situované tablety s konstantní rychlostí zatěžování. Přístroj na stanovení doby rozpadu tablet ERWEKA ZT 301 Výrobce ERWEKA GmbH, Hausenstamm, SRN Zařízení na stanovení doby rozpadu tablet dle požadavků ČL 2009, Doplňku 2013 5.3 Postup práce Nejprve byly připraveny tabletoviny. Z těchto tabletovin byly vylisovány tablety, se současným hodnocením energetického profilu lisování. Následovalo změření vytlačovací síly. Dále byla u šesti tablet z každé série změřena destrukční síla a u zbývajících šesti tablet byla změřena doba rozpadu. 5.3.1 Příprava tabletovin Celkem bylo připraveno devět tabletovin ve složení: 19

DuraLac R H + 1% stearanu hořečnatého DuraLac R H + 1% glycerol-dibehenátu DuraLac R H + 1% Poloxameru 188 Lactopress R Anhydrous 250 + 1% stearanu hořečnatého Lactopress R Anhydrous 250 + 1% glycerol-dibehenátu Lactopress R Anhydrous 250 + 1% Poloxameru 188 SuperTab R 21AN + 1% stearanu hořečnatého SuperTab R 21AN + 1% glycerol-dibehenátu SuperTab R 21AN + 1% Poloxameru 188 Tabletoviny byly připraveny mísením v mísící krychli KB 15S. Doba mísení byla vždy 5 minut, rychlost otáčení mísící krychle byla 17 otáček za minutu. Z každé tabletoviny byl připraven vzorek o hmotnosti 30g. 5.3.2 Lisování, energetické hodnocení tablet a měření vytlačovací síly Do matrice, ve které byl zasunut a zajištěn dolní lisovací trn, byla kvantitativně vpravena jednotlivá navážka tabletoviny o hmotnosti 0,5000 g ± 0,0010. Po lehkém sklepnutí byl do matrice volně vsunut horní lisovací trn. Takto připravená matrice byla vložena mezi čelisti materiálového zkušebního stroje T1-FRO 50 TH.A1K Zwick/Roell. Z každé tabletoviny bylo vylisováno dvanáct tablet od každé lisovací síly. Použity byly lisovací síly 8kN, 10kN a 12kN. Rychlost posunu horního lisovacího trnu (rychlost lisování) byla 40 mm.min 1, předzatížení bylo 2N a rychlost předzatížení 2 mm.s 1. Po oddálení čelistí lisovacího zařízení byla matrice vyjmuta a bylo odstraněno zajištění dolního lisovacího trnu. Následně se matrice opět opatrně vrátila mezi čelisti lisovacího zařízení a tlakem na horní lisovací trn byla tableta vytlačena z matrice. Po uvolnění tablety a oddálení čelistí byla matrice opět vyjmuta a následně důkladně očištěna, včetně lisovacích trnů. Tablety měly klasický cylindrický tvar bez fazet, jejich průměr byl 13mm. U šesti tablet z každé tabletoviny a každé lisovací síly byl lisovací proces zaznamenáván počítačovým programem testxpert v 9.01, výstupem byl záznam síla-dráha a číselné vyhodnocení energetické bilance. Příklad protokolu je uveden na obrázku 6. Dále byla tímto programem u stejných šesti tablet zaznamenávána síla, potřebná na vytlačení tablety horním trnem po odjištění trnu spodního (vytlačovací síla). 20

Výstupem byl graf s hodnotami vytlačovací síly. Příklad tohoto protokolu je uveden na obrázku 7. Vysvětlení parametrů na záznamu síla-dráha : energie spotřebovaná na tření E 1 energie akumulovaná tabletou po vylisování E 2 energie uvolněná během dekomprese E 3 celková energie E max = E 1 + E 2 + E 3 energie lisování E lis = E 2 + E 3 plasticita Pl = 100 E 2 / E 2 + E 3 5.3.3 Měření destrukční síly a výpočet pevnosti tablet v tahu Měření destrukční síly bylo prováděno na Schleunigerově přístroji, který měří výšku a průměr tablety s přesností na 0,01 a destrukční sílu v N. Měření bylo prováděno vždy pro šest tablet z každé tabletoviny, nejdříve po 24 hodinách od vylisování. Tableta byla vložena mezi čelisti axiálně a byla změřena její výška. Poté byla položena radiálně a byl změřen její průměr. Následně byla tableta přístrojem rozdrcena a byla zaznamenána síla potřebná k jejímu rozdrcení. Pevnost tablet byla vypočtena pomocí vzorce 1:[17, 18] P = 2 F/(π d h) (1) kde P pevnost tablet v tahu v MPa, F destrukční síla v N, d průměr tablet v mm, h výška tablet v mm. 5.3.4 Měření doby rozpadu tablet Doba rozpadu byla měřena vždy pro šest tablet z každé tabletoviny, také nejdříve po 24 hodinách od jejich vylisování. Měření bylo prováděno na přístroji pro stanovení doby rozpadu tablet ERWEKA ZT 301 podle lékopisné metody popsané v Českém lékopise 2009, Doplněk 2013.[20] Test byl prováděn v prostředí čištěné vody, která byla vytemperována na 37 C ± 1 C, do které byl ponořen košíček s šesti trubicemi. Test byl prováděn bez disků. Tableta byla považována za rozpadlou v okamžiku, kdy v trubici nebyl žádný zbytek tablety. Voda byla měněna a opětovně vytemperována po každých šesti tabletách. 21

Obrázek 6: Příklad protokolu záznamu síla-dráha 22

Obrázek 7: Příklad protokolu vytlačovací síly 23

5.3.5 Statistické zpracování výsledků Získané výsledky doby rozpadu a pevnosti tablet byly následně zpracovány v programech Excel a Qcexpert. Energetické hodnocení lisování bylo zpracováno programem testxpert v 9.01 během lisování. Získané a zpracované hodnoty byly následně vloženy do tabulek a graficky zpracovány. V případě malých rozdílů v hodnotách byl použit nepárový t-test s hladinou významnosti 0,05. 24

6 Tabulky a grafy 6.1 Vysvětlivky k tabulkám a grafům h výška tablety F destrukční síla P pevnost tablet v tahu s výběrová směrodatná odchylka pro průměr pevnosti v tahu DR doba rozpadu s DR výběrová směrodatná odchylka pro průměr doby rozpadu LS lisovací síla DH DuraLac R H LP Lactopress R Anhydrous 250 SAN21 SuperTab R 21AN St stearan hořečnatý C888 Compritol R 888 ATO P188 Poloxamer 188 E 1 energie spotřebovaná na tření E 2 energie akumulovaná tabletou po vylisování E 3 energie uvolněná během dekomprese s E1 výběrová směrodatná odchylka pro průměr energie spotřebované na tření s E2 výběrová směrodatná odchylka pro průměr energie akumulované tabletou po vylisování s E3 výběrová směrodatná odchylka pro průměr energie uvolněné během dekomprese E max celková energie E lis energie lisování 25

s Emax výběrová směrodatná odchylka pro průměr celkové energie s Elis výběrová směrodatná odchylka pro průměr energie lisování Pl plasticita s P l výběrová směrodatná odchylka pro průměr plasticity Fv vytlačovací síla s F v výběrová směrodatná odchylka pro průměr vytlačovací síly 26

6.1.1 Energetické hodnocení lisovacího procesu, vytlačovací síla Tabulka 5: Energetické hodnocení lisovacího procesu 27

6.1.2 Pevnost tablet v tahu Tabulka 6: P Duralac R H + 1% stearanu hořečnatého, LS 8 kn 3,02 32 0,5189 3,06 25 0,4001 2,98 31 0,5094 P=0,5093 2,98 35 0,5752 s=0,0583 3,01 32 0,5206 3,04 33 0,5316 Tabulka 7: P Duralac R H + 1% stearanu hořečnatého, LS 10 kn 2,95 47 0,7802 2,96 44 0,7279 2,97 44 0,7255 P=0,7165 2,95 43 0,7138 s=0,0393 2,93 40 0,6685 2.94 41 0,6829 28

Tabulka 8: P Duralac R H + 1% stearanu hořečnatého, LS 12 kn 2,90 57 0,9625 2,93 58 0,9694 2,95 55 0,9130 P=0,9578 2,91 59 0,9929 s=0,0343 2,93 55 0,9192 2,92 59 0,9895 Tabulka 9: P Duralac R H + 1% glycerol-dibehenátu, LS 8 kn 3,03 35 0,5657 3,07 37 0,5902 3,13 38 0,5945 P=0,5842 3,05 35 0,5620 s=0,0228 3,07 39 0,6221 3,09 36 0,5705 Tabulka 10: P Duralac R H + 1% glycerol-dibehenátu, LS 10 kn 2,97 46 0,7585 2,98 48 0,7888 2,95 48 0,7968 P=0,9193 2,99 49 0,8025 s=0,0179 3,00 43 0,7019 2,97 47 0,7750 29

Tabulka 11: P Duralac R H + 1% glycerol-dibehenátu, LS 12 kn 2,93 55 0,9192 2,91 54 0,9087 2,89 54 0,9150 P=0,9193 2,87 54 0,9214 s=0,0179 2,88 56 0,9522 2,94 54 0,8995 Tabulka 12: P Duralac R H + 1% Poloxameru 188, LS 8 kn 3,02 33 0,5351 3,01 35 0,5694 3,05 34 0,5459 P=0,5741 3,04 37 0,5960 s=0,0363 3,04 35 0,5638 3,01 39 0,6345 Tabulka 13: P Duralac R H + 1% Poloxameru 188, LS 10 kn 3,02 46 0,7459 2,95 47 0,7802 2,94 46 0,7662 P=0,7579 2,96 46 0,7610 s=0,0184 2,94 46 0,7662 2,96 44 0,7279 30

Tabulka 14: P Duralac R H + 1% Poloxameru 188, LS 12 kn 2,92 58 0,9727 2,91 49 0,8246 2,89 49 0,8303 P=0,9361 2,89 58 0,9828 s=0,0851 2,90 59 0,9963 2,91 60 1,0097 Tabulka 15: P Lactopress R Anhydrous 250 + 1% stearanu hořečnatého, LS 8 kn 3,08 43 0,6837 3,11 42 0,6613 3,10 42 0,6635 P=0,6534 3,10 41 0,6477 s=0,0372 3,09 43 0,6815 3,11 37 0,5826 Tabulka 16: P Lactopress R Anhydrous 250 + 1% stearanu hořečnatého, LS 10 kn 3,00 58 0,9468 3,00 53 0,8651 3,02 57 0,9243 P=0,9093 3,05 52 0,8349 s=0,0478 3,04 59 0,9504 3,04 58 0,9343 31

Tabulka 17: P Lactopress R Anhydrous 250 + 1% stearanu hořečnatého, LS 12 kn 3,00 71 1,1590 2,96 62 1,0257 2,98 69 1,1339 P=1,0957 3,01 72 1,1714 s=0,0723 3,00 61 0,9957 2,97 66 1,0882 Tabulka 18: P Lactopress R Anhydrous 250 + 1% glycerol-dibehenátu, LS 8 kn 3,10 40 0,6319 3,10 42 0,6635 3,11 42 0,6613 P=0,6725 3,12 48 0,7534 s=0,0415 3,11 43 0,6771 3,10 41 0,6477 Tabulka 19: P Lactopress R Anhydrous 250 + 1% glycerol-dibehenátu, LS 10 kn 3,01 48 0,7809 3,01 53 0,8623 3,01 52 0,8460 P=0,8415 3,04 48 0,7732 s=0,0540 3,02 56 0,9081 3,01 54 0,8785 32

Tabulka 20: P Lactopress R Anhydrous 250 + 1% glycerol-dibehenátu, LS 12 kn 3,01 62 1,0087 2,96 62 1,0257 3,01 63 1,0250 P=0,9756 2,95 55 0,9130 s=0,0525 2,98 60 0,9860 3,00 56 0,9141 Tabulka 21: P Lactopress R Anhydrous 250 + 1% Poloxameru 188, LS 8 kn 3,08 41 0,6519 3,08 42 0,6678 3,07 44 0,7019 P=0,6566 3,08 42 0,6678 s=0,0328 3,10 41 0,6477 3,09 38 0,6022 Tabulka 22: P Lactopress R Anhydrous 250 + 1% Poloxameru 188, LS 10 kn 3,01 43 0,6996 2,99 49 0,8025 3,00 44 0,7182 P=7930 3,00 50 0,8162 s=0,0695 3,01 53 0,8623 3,02 53 0,8594 33

Tabulka 23: P Lactopress R Anhydrous 250 + 1% Poloxameru 188, LS 12 kn 2,96 59 0,9761 3,00 57 0,9304 2,97 52 0,8574 P=0,9712 2,96 62 1,0257 s=0,0830 2,99 67 1,0973 3,02 58 0,9405 Tabulka 24: P SuperTab R 21AN + 1% stearanu hořečnatého, LS 8 kn 3,11 38 0,5984 3,10 39 0,6161 3,08 36 0,5724 P=0,6029 3,09 39 0,6181 s=0,0166 3,08 38 0,6042 3,06 38 0,6081 Tabulka 25: P SuperTab R 21AN + 1% stearanu hořečnatého, LS 10 kn 3,01 45 0,7321 3,02 45 0,7297 3,00 48 0,7835 P=0,7765 3,01 51 0,8297 s=0,0388 3,03 49 0,7919 3,03 49 0,7919 34

Tabulka 26: P SuperTab R 21AN + 1% stearanu hořečnatého, LS 12 kn 3,01 62 1,0087 2,97 61 1,0058 2,96 65 1,0754 P=1,0426 2,96 66 1,0919 s=0,0361 2,97 62 1,0223 2,98 64 1,0517 Tabulka 27: P SuperTab R 21AN + 1% glycerol-dibehenátu, LS 8 kn 3,13 39 0,6102 3,11 39 0,6141 3,30 42 0,6233 P=0,6162 3,12 36 0,5650 s=0,0324 3,12 41 0,6435 3,12 42 0,6592 Tabulka 28: P SuperTab R 21AN + 1% glycerol-dibehenátu, LS 10 kn 3,05 46 0,7386 3,06 46 0,7362 3,04 52 0,8377 P=0,7917 3,04 50 0,8054 s=0,0439 3,04 50 0,8054 3,02 51 0,8270 35

Tabulka 29: P SuperTab R 21AN + 1% glycerol-dibehenátu, LS 12 kn 2,98 61 1,0100 2,98 61 1,0024 3,01 62 1,0087 P=0,8187 2,98 60 0,9860 s=0,0266 2,97 59 0,9728 3,07 59 0,9411 Tabulka 30: P SuperTab R 21AN + 1% Poloxameru 188, LS 8 kn 3,12 40 0,6278 3,12 41 0,6435 3,10 43 0,6793 P=0,6408 3,08 43 0,6837 s=0,0350 3,11 38 0,5984 3,12 39 0,6121 Tabulka 31: P SuperTab R 21AN + 1% Poloxameru 188, LS 10 kn 3,02 51 0,8270 3,01 49 0,7972 3,03 48 0,7758 P=0,8050 3,03 49 0,7919 s=0,025 3,02 52 0,8432 3,02 49 0,7946 36

Tabulka 32: P SuperTab R 21AN + 1% Poloxameru 188, LS 12 kn 2,96 62 1,0257 2,99 60 0,9827 2,95 60 0,9960 P=1,0031 2,97 60 0,9893 s=0,0250 2,96 63 1,0423 2,99 60 0,9827 6.1.3 Doba rozpadu tablet Tabulka 33: DR - Duralac R H + 1% stearanu hořečnatého LS DR statistické LS DR statistické LS DR statistické [kn] [min] údaje [kn] [min] údaje [kn] [min] údaje 0,47 2,50 4,22 0,56 3,30 4,30 8 0,85 DR=0,91 10 3,48 DR=3,22 12 4,42 DR=4,49 0,93 s DR =0,42 3,53 s DR =0,37 4,45 s DR =0,27 0,98 3,33 4,58 1,67 3,18 4,98 37

Tabulka 34: DR - Duralac R H + 1% glycerol-dibehenátu LS DR statistické LS DR statistické LS DR statistické [kn] [min] údaje [kn] [min] údaje [kn] [min] údaje 0,33 0,63 1,16 0,33 0,68 1,28 8 0,40 DR=0,40 10 0,72 DR=0,72 12 1,28 DR=1,40 0,40 s DR =0,07 0,72 s DR =0,06 1,28 s DR =0,21 0,45 0,72 1,50 0,50 0,82 1,75 Tabulka 35: DR - Duralac R H + 1% Poloxameru 188 LS DR statistické LS DR statistické LS DR statistické [kn] [min] údaje [kn] [min] údaje [kn] [min] údaje 0,23 1,43 4,28 0,80 2,96 4,45 8 0,95 DR=1,08 10 3,26 DR=2,94 12 4,50 DR=4,48 1,33 s DR =0,54 3,26 s DR =0,75 4,53 s DR =0,11 1,43 3,36 4,57 1,75 3,36 4,57 Tabulka 36: DR - Lactopress R Anhydrous 250 + 1% stearanu hořečnatého LS DR statistické LS DR statistické LS DR statistické [kn] [min] údaje [kn] [min] údaje [kn] [min] údaje 2,48 3,83 2,82 3,08 3,83 2,98 8 3,10 DR=3,05 10 3,83 DR=3,92 12 3,10 DR=3,18 3,17 s DR =0,29 3,83 s DR =0,15 3,13 s DR =0,29 3,17 4,03 3,48 3,30 4,18 3,58 38

Tabulka 37: DR - Lactopress R Anhydrous 250 + 1% glycerol-dibehenátu LS DR statistické LS DR statistické LS DR statistické [kn] [min] údaje [kn] [min] údaje [kn] [min] údaje 0,78 1,10 1,58 0,78 1,20 1,65 8 0,78 DR=0,82 10 1,27 DR=1,25 12 1,73 DR=1,76 0,80 s DR =0,19 1,28 s DR =0,08 1,78 s DR =0,13 0,80 1,30 1,88 0,95 1,33 1,93 Tabulka 38: DR - Lactopress R Anhydrous 250 + 1% Poloxameru 188 LS DR statistické LS DR statistické LS DR statistické [kn] [min] údaje [kn] [min] údaje [kn] [min] údaje 2,16 3,25 3,92 2,32 3,39 4,25 8 2,35 DR=2,43 10 3,54 DR=3,63 12 4,38 DR=4,40 2,50 s DR =0,19 3,63 s DR =0,30 4,58 s DR =0,28 2,61 3,98 4,58 2,65 3,98 4,68 Tabulka 39: DR - SuperTab R AN21 + 1% stearanu hořečnatého LS DR statistické LS DR statistické LS DR statistické [kn] [min] údaje [kn] [min] údaje [kn] [min] údaje 5,63 5,87 6,52 5,96 5,96 6,73 8 6,22 DR=6,12 10 6,17 DR=6,16 12 6,91 DR=6,91 6,25 s DR =0,28 6,17 s DR =0,23 7,08 s DR =0,24 6,25 6,25 7,08 6,42 6,52 7,12 39

Tabulka 40: DR - SuperTab R AN21 + 1% glycerol-dibehenátu LS DR statistické LS DR statistické LS DR statistické [kn] [min] údaje [kn] [min] údaje [kn] [min] údaje 5,20 4,67 6,08 5,30 4,78 6,25 8 5,33 DR=5,34 10 5,18 DR=5,29 12 6,42 DR=6,38 5,33 s DR =0,12 5,60 s DR =0,49 6,42 s DR =0,18 5,48 5,68 6,50 5,48 5,83 6,58 Tabulka 41: DR - SuperTab R AN21 + 1% Poloxameru 188 LS DR statistické LS DR statistické LS DR statistické [kn] [min] údaje [kn] [min] údaje [kn] [min] údaje 4,53 5,38 4,80 4,55 5,48 4,92 8 4,70 DR=4,86 10 5,58 DR=5,58 12 4,92 DR=5,09 5,05 s DR =0,29 5,58 s DR =0,14 5,15 s DR =0,24 5,15 5,67 5,36 5,15 5,78 5,36 40

6.2 Grafy Graf č. 1: Závislost E max na lisovací síle Graf č. 2: Závislost E 1 na lisovací síle 41

Graf č. 3: Závislost E 2 na lisovací síle Graf č. 4: Závislost E 3 na lisovací síle 42

Graf č. 5: Závislost E lis na lisovací síle Graf č. 6: Závislost plasticity na lisovací síle 43

Graf č. 7: Závislost F v na lisovací síle Graf č. 8: Závislost pevnosti tablet v tahu na lisovací síle 44

Graf č. 9: Závislost doby rozpadu na lisovací síle 45

7 Diskuze Cílem této práce bylo zhodnotit lisovatelnost, pevnost a dobu rozpadu tablet z různých firemních produktů anhydrátu β-laktosy v kombinaci se třemi mazadly v závislosti na lisovací síle. Byly použity tři typy mazadel v koncentraci 1%, a to nejčastěji používané hydrofobní mazadlo stearan hořečnatý, hydrofobní glyceroldibehenát a hydrofilní poloxamer 188. Studované firemní produkty β-laktosy anhydrátu byly Duralac R H, SuperTab R 21AN a Lactopress R Anhydrous 250. Lisovací síly 8, 10, a 12 kn byly zvoleny tak, aby se pevnost tablet pohybovala v optimálním rozmezí 0,56 1,12 MPa.[21] Prvním hodnoceným parametrem byl energetický profil lisování, který zahrnuje celkovou energii lisování E max (E 1 +E 2 +E 3 ), dále energii na tření E 1, energii akumulovanou tabletou E 2 a energii dekomprese E 3. Součet energií E 2 a E 3 je energie vlastního lisování E lis. Dále byla hodnocena plasticita. Následovalo měření vytlačovací síly, která porovnala efektivitu použitých mazadel v kombinaci s příslušným anhydrátem β- laktosy. U hotových tablet byla hodnocena pevnost a doba rozpadu. Výsledky práce jsou uvedeny v tabulkách číslo 5 41, a grafech 1 9. 7.1 Hodnocení energetického profilu lisování a vytlačovací síly Graf č. 1 znázorňuje závislost celkové energie lisování E max na lisovací síle pro všechny tabletoviny. Tato energie roste s lisovací silou a její hodnoty záleží na typu anhydrátu β-laktosy i použitém mazadle. Při 8 kn je v případě Duralacu R H nejvyšší hodnota pro tabletovinu se stearanem hořečnatým, u ostatních lisovacích sil není u této laktosy větší rozdíl v rámci typu mazadla. V případě Lactopressu R Anhydrous 250 je u lisovací síly 8 kn nejvyšší hodnota pro kombinaci s glyceroldibehenátem, u lisovací síly 12 kn ale pro kombinaci se stearanem hořečnatým. SuperTab R 21AN vykazuje nejnižší hodnotu E max vždy v kombinaci se stearanem hořečnatým. Tento průběh závislosti celkové energie je dán energií na tření E 1, kde jsou závislosti podobné (graf č. 2). Hodnoty energie na tření závisí na použité lisovací síle. U lisovací síly 10 kn nejsou v hodnotách větší rozdíly s vyjímkou hodnoty pro SuperTab R 21AN s 1% poloxameru 188, kde je navíc velmi vysoká směrodatná odchylka, takže zde nejspíš došlo k chybě měření. Při lisovací síle 8 kn byla naměřena nejnižší hodnota E 1 u směsi Lactopress R Anhydrous 250 s 1% poloxameru a při lisovací síle 12 46

kn u stejného anhydrátu laktosy, ale v kombinaci s glycerol-dibehenátem. Rozdíly v hodnotách E max nijak neovlivňuje energie dekomprese, jejíž hodnoty jsou velmi vyrovnané (graf č. 4). Z toho vyplývá, že rozdíly v hodnotách energie lisování E lis (E 2 +E 3 ) jsou dány hodnotami E 2 a grafický průběh závislosti je stejný (graf č. 5). Graf č. 6 znázorňuje plasticitu daných tabletovin. Hodnoty plasticity tentokrát klesají s lisovací silou, což je dáno snižujícím se počtem pórů ve výlisku.[22] Obdobné a zároveň vyšší hodnoty plasticity vykazují látky Duralac R H a SuperTab R 21AN. Závislost na typu mazadla je u jednotlivých laktos stejná u všech lisovacích sil, přičemž nejnižší hodnoty vykazují vždy směsi se stearanem hořečnatým, což je dáno lehce vyššími hodnotami energie dekomprese E 3. Nejvyšší hodnoty plasticity jsou v případě Duralacu R H a SuperTabu R 21AN v kombinaci s glycerol-dibehenátem a v případě látky Lactopress R Anhydrous 250 v kombinaci s poloxamerem 188. Dalším hodnoceným parametrem v rámci vlastního lisování byl parametr vytlačovací síly, jejíž hodnoty v závislosti na lisovací síle zobrazuje graf č. 7. Tento parametr poukazuje na mazací schopnost vlastního anhydrátu laktosy v kombinaci s příslušným mazadlem. Vytlačovací síla logicky roste s lisovací silou, ale její navýšení záleží na typu anhydrátu laktosy i typu mazadla. Nejnižší hodnoty vytlačovací síly vykazuje Duralac R H a to v kombinaci se všemi mazadly. Nejlepší mazací efekt vykazuje stearan hořečnatý a s rostoucí vytlačovací silou není nárust hodnot vytlačovací síly nijak výrazný. V případě Lactopressu R Anhydrous 250 vykazuje nejlepší mazací účinek opět stearan hořečnatý, při lisovací síle 8 a 10 kn dobře funguje i kombinace s glycerol-dibehenátem. Při lisovací síle 12 kn dochází k extrémnímu navýšení vytlačovací síly a koncentraci mazadla by bylo nutné zvýšit. Poloxamer 188 v koncentraci 1% není vhodný pro tuto látku jako mazadlo, což dokazují extrémně vysoké vytlačovací síly. U látky SuperTab R 21AN snižuje významně tření opět stearan hořečnatý a tentokrát není vhodný z hlediska vysoké vytlačovací síly glycerol-dibehenát. Kombinaci s poloxamerem 188 by bylo možné použít při lisovacích silách 8 a 10 kn. 7.2 Hodnocení pevnosti a doby rozpadu tablet Hodnoty pevnosti tablet v tahu v závislosti na lisovací síle zobrazuje graf č. 8. Pevnost tablet roste u všech tabletovin s lisovací silou, výjimkou je SuperTab R 21AN s glycerol-dibehenátem, kdy mezi hodnotami pro lisovací síly 10 a 12 kn není statisticky významný rozdíl. Při lisovacích silách 8 a 10 kn vykazuje nejvyšší hodnoty pevnosti tablet Lactopress R Anhydrous 250, při lisovací síle 12kN toto platí jednoznačně pouze pro jeho kombinaci se stearanem hořečnatým a glycerol- 47

dibehenátem. Porovnáme-li vliv jednotlivých mazadel na pevnost tablet, zjistíme rozdíly v rámci použité lisovací síly. U lisovací síly 8kN se výrazný rozdíl v rámci použitého mazadla u jednotlivých laktos neprojevuje. U lisovací síly 10 kn toto platí pro produkty Duralac R H a SuperTab R 21AN. V případě Lactopressu R Anhydrous 250 hodnoty pevnosti klesají v pořadí použitých mazadel stearan hořečnatý, glycerol-dibehenát a poloxamer 188. Při lisovací síle 12 kn nebyl zaznamenán u látek Duralac R H a Lactopressu R Anhydrous 250 statisticky významný rozdíl mezi hodnotami pro směsi s glycerol-dibehenátem a Poloxamerem 188. Nejnižší hodnota pevnosti tablet při této lisovací síle byla zaznamenána pro SuperTab R 21AN v kombinaci s glycerol-dibehenátem. Další testovanou vlastností tablet byla jejich doba rozpadu, jejíž hodnoty v závislosti na lisovací síle uvádí graf č. 9. Doba rozpadu roste v případě všech tabletovin s lisovací silou, nejnižší hodnoty vykazuje směs Duralacu R H s glyceroldibehenátem. Glycerol-dibehenát tedy neprodlužuje dobu rozpadu tablet.[14] Nejdelší dobu rozpadu vykazují tabletoviny se SuperTabem R 21AN, což poukazuje patrně na nejvyšší podíl α-laktosy, která dobu rozpadu prodlužuje[21]. V případě Duralacu R H a Lactopressu R Anhydrous jsou obdobné hodnoty dob rozpadu pro směsi se stearanem hořečnatým a poloxamerem 188. V případě lisovací síly 12 kn je u Lactopressu R Anhydrous 250 s poloxamerem 188 hodnota doby rozpadu tablet dokonce vyšší než se stearanem hořečnatým. Tato skutečnost je nejspíš dána lehkým gelovatěním poloxameru 188 a tím zpomalováním doby rozpadu tablety, přestože poloxamer 188 je povahy hydrofilní. 48

8 Závěr Závěry práce lze shrnout do následujících bodů: 1. Celková energie lisování roste s lisovací silou a její hodnoty záleží na typu anhydrátu β-laktosy i použitém mazadle. 2. Plasticita klesá s lisovací silou. Vyšší hodnoty plasticity vykazují látky Duralac R H a SuperTab R 21AN. Směsi se stearanem hořečnatým mají nejnižší hodnoty plasticity. 3. Hodnoty vytlačovací síly jsou nejnižší v případě Duralacu R H se všemi mazadly a stearan hořečnatý se z tohoto hlediska jeví jako nejlepší mazadlo pro všechny studované typy anhydrátu β-laktosy při všech lisovacích silách. 4. Pevnost tablet v tahu roste s lisovací silou v případě všech tabletovin, její ovlivnění jednotlivými mazadly záleží na konkrétní lisovací síle, přičemž s rostoucí lisovací silou se projevují větší rozdíly v hodnotách v rámci typu použitého mazadla. 5. Doba rozpadu roste s lisovací silou. Nejvyšší hodnoty vykazuje SuperTab R 21AN, u kterého jsou také nejvyšší hodnoty se stearanem hořečnatým. Naopak nejnižší hodnoty vykazuje Duralac R H s glycerol-dibehenátem. 49

Literatura [1] Bolhuis G.K., De Waard H. Compaction properties of directly compressible materials. In: M. Celik, ed. Pharmaceutical Powder Compaction Technology, 2nd Edition. London: Informa Healthcare; 2011. s.143-204. ISBN 978-1-4200-8917-2 [2] Carlin, B.A.C. Direct compression and the role of filler-binders.in: L.L. Augsburger, S.W. Hoag, eds. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 2, 3rd edn. USA, New York: Informa Healthcare, 2008, s. 173 216. ISBN 978-0-8493-9015-9. [3] Armstrong N.A. Tablet manufacture by direct compression. In: J. Swarbrick,ed. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 3rd ed. Informa Healthcare Inc., New York, USA, 2007, s. 3673-3683. ISBN 978-0-8493-9391-4. [4] Jivraj M., Martini L.G, Thomson M.C. An overview of the different excipients useful for the direct compression of tablets. Pharm Sci Technol Today, 2000, Vol. 3, s. 58 63. ISSN 1461-5347 [5] Bolhuis, G. K., Chowchan, Z. T., Materials for Direct Compaction. In: G. Alderborn, C. Nyström, eds. Pharmaceutical powder compaction technology. New York, Basel and Hongkong: Marcel Decker, Inc., 1996, Vol.14, s. 419 500. ISBN 0-8247-9376-5. [6] Gohel, M. C., Jogani, P. D., A review of co-processed directly compressible excipients. J Pharm Sci., 2005, Vol. 8., No. 1, s. 76 93. ISSN 0022-3549 [7] Bolhuis G. K., Armstrong N. A., Excipients for Direct Compaction an Update, Pharm Dev Technol. 2006, Vol. 11, No. 1, s. 111 123. ISSN 1083-7450. [8] Shangrow J. B., Compressed Tablets by Direct Compression. In: H.A. Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz, ed. Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Second edition, Vol. 1, New York, Basel: Marcel Dekker, Inc., 1989, 4, s. 195-246. ISBN 0-8247-8044-2. [9] Shukla, A. J., Price, A. C., Effect of Mousture kontent on Compression Properties of Directly Compressible High Beta-Content Anhydrous Lactose, Drug Dev Ind Pharm 1991, Vol. 17, No. 15, s. 2067 2081. ISSN 0363-9045. 50

[10] MEGGLE PHARMA, GERMANY, DuraLac H R, Firemní literatura, http://www.meggle-pharma.com [cit. 4.2.2014] [11] DFE PHARMA, GERMANY, SuperTab R AN, Lactopress R Anhydrous, Firemní literatura, http://www.dfepharma.com [cit. 4.2.2014] [12] Armstrong, N.A.,Lubricants, glidants and antiadherents.in: L.L. Augsburger, S.W. Hoag, eds. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 2, 3rd edn. USA, New York: Informa Healthcare, 2008, s. 173 216. ISBN 978-0-8493-9015-9. [13] McIndoe, L. M. E., Glyceryl Behenate, In: R. C. Rowe, P. J. Sheskey, P. J. Weller, ed. Handbook of pharmaceutical excipients (CD). 5 th ed. London: Pharmaceutical press, 2006. s.304-305. ISBN 085369-6187. [14] Wang, J., Wen, H., Desai, D.. Lubrication in tablet formulations. Eur. J. Pharm. Biopharm, 2010, Vol. 75, No. 1, s. 1-15. ISSN 0939-6411. [15] Frattini, C.; Simioni, L. Should Magnesium Stearate be Assessed in the Formulation of Solid Dosage Forms by Weight or by Surface Area?. Pharm Dev Technol, 1984, Vol. 10, No. 7, s. 1117-1130. ISSN 1083-7450. [16] SCHRANK-JUNGHANI, H.; SUCKER, H. The measurement of die wall forces to determine the minimum concentration of lubricant needed for tablet formulation. Acta Pharm Technol, 1984, Vol. 30, No. 3, s. 224-234. ISSN 0340-3157. [17] Lindberg, N. O. Evaluation of some tablet lubricants. Acta Pharm Suec, 1972, Vol. 9, No. 3, s. 207. ISSN 0001-6675. [18] Fell, J. T., Newton, J. M., Determination of Tablet Strenght by Diametral Compression Test, J Pharm Sci, 1970, Vol. 59, No. 5, s. 688 691. [19] BASF Aktiengesellschaft, SRN, Firemní literatura, http://www.innovate-excipients.basf.com [cit. 4.2.2014] [20] MINISTERSTVO ZDRAVOTNICTVÍ ČR: Český lékopis 2009 Doplněk 2013, Grada Publishing, Praha, 2013. s. 5459 5462. ISBN 978-80-247-4679-1. [21] Belousov V.A.,K voprosu o vybore optimalnych davlenij pressovanija pri tabletirovanii lekarstvennych poroškov. Chim Farm ž,1976, Vol. 10, No. 3, s.105 111. 51