Nové léky pro léčbu astmatu a CHOPN na našem farmaceutickém trhu

Nové léky pro léčbu astmatu a CHOPN na našem farmaceutickém trhu New drugs for therapy of asthma and COPD in the Czech pharmaceutical market VIKTOR KAŠÁK LERYMED spol. s r. o., Oddělení respiračních nemocí, Praha SOUHRN Nové léky, nové molekuly, nové kombinace molekul a nové inhalační systémy pro léčbu nemocí s chronickou bronchiální obstrukcí (CBO) z pohledu reálné klinické praxe v České republice jsou diskutovány v tomto článku. Klíčová slova: farmakoterapie CBO, asthma bronchiale, CHOPN, syndrom přesahu astmatu a CHOPN, ACOS SUMMARY New drugs, new molecules, new combination of molecules and new inhalations devices for therapy of diseases with chronic bronchial obstruction (CBO) from the view of real clinical practice in the Czech Republic, are discussed in this issue. Key words: pharmacotherapy of CBO, asthma, COPD, overlap asthma and COPD syndrome, ACOS Úvod Ve farmakoterapii chronických nemocí s bronchiální obstrukcí označených zkratkou CBO, resp. CHBO, tj. astmatu, chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) anebo jejich přesahu, tzv. syndromu ACOS (asthma and chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome), se bronchodilatancia (inhalační beta 2 -agonisté nebo inhalační anticholinergika), inhalační kortikosteroidy (IKS) nebo fixní kombinace preferenčně podávají inhalační cestou (9, 13). Termín klasická fixní kombinace (zkratky jsou převzaté z anglické terminologie) označuje IKS/ LABA, resp. U-LABA (inhalační beta 2 -agonista s dlouhodobým, resp. ultradlouhodobým účinkem) v jednom inhalačním systému. K léčbě CBO jsou však indikovány i fixní kombinace obsahující beta 2 -agonistu (BA beta agonist) plus inhalační anticholinergikum (MA muscarine antagonist) s krátkodobým (SA short-acting), dlouhodobým (LA long-acting) nebo ultradlouhodobým (U-LA ultra-long-acting) účinkem. I na našem trhu se vyskytují kombinace SABA/LAMA, LABA/LAMA a U-LABA/U-LAMA v různých inhalačních systémech (IS). Fixní kombinace by měla obsahovat molekuly se stejnou dobou účinku, což predikuje frekvenci jejich podávání, tj. 4 6 denně, 2 denně nebo 1 denně. V současné době zažíváme i na trhu v České republice (ČR) v indikaci léčby CBO vstup nových molekul, nových fixních kombinací nebo osvědčených molekul či fixních kombinací, ale v nových nebo inovovaných inhalačních systémech a/nebo nové léky přinášejí zjednodušená léčebná schémata. Příčinami tohoto trendu jsou, vedle vývoje nových léků, i vypršení patentové ochrany některých originálních léčiv (antiastmatik léky určené pro léčbu CBO) a vstup analog či generik na náš trh. Termín analogum (látka podobná) a generikum, tj. kopie originálního léčiva (15) (při vývoji a registraci generických ekvivalentů se nejčastěji využívá principu zásadní podobnosti essential similarity s originálním lékem), je výrobci různě interpretován. Zásadní podobnost je založena na předpokladech kvantitativní a kvalitativní shody spočívající v účinné substanci či kombinaci substancí, stejné lékové formě a biologické dostupnosti, což garantuje kvalitu, bezpečnost a účinnost generického léku (12, 15). Problematice originálních a generických léků a jejich vzájemné zaměnitelnosti (substituci) se v časopisu Alergie v roce 2014 podrobně a přehledně věnoval PharmDr. Suchopár (12). Originální léky obecně přinášejí inovace a nové možnosti léčby, příchod generických léků na trh většinou umožňuje, díky snížené ceně léku, léčit více pacientů, a to obvykle za menší objem veřejných finančních prostředků (12). Alergie 3/2015 183

Farmakoterapie CBO v doporučených postupech České národní doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu CHOPN (11), astmatu (14) a i ACOS (6, 14), vydané v roce 2013 (11), resp. v roce 2015 (14) reflektují a respektují mezinárodní dokumenty naposledy vydané v elektronické podobě v roce 2014 a v roce 2015 (2 4) Globální iniciativou pro astma (GINA Global initiative for asthma) a Globální iniciativou pro CHOPN (GOLD Global initiative for chronic obstructive lung disease), avšak přinášejí některé odlišnosti. Mezinárodní dokumenty jsou primárně cíleny na praktické lékaře, resp. na lékaře v linii prvního kontaktu, kdežto léčba astmatu, CHOPN a ACOS je v ČR tradičně v rukou specialistů, tj. pneumologů (astma, CHOPN) a alergologů (astma), kteří mají k dispozici plnou škálu diagnostických, monitorovacích a terapeutických nástrojů a modalit. Z hlediska lékové politiky, resp. z farmakoterapeutického hlediska je tato skutečnost akceptována národním regulatorním orgánem, tj. Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL) a i zdravotními pojišťovnami (ZP), což u většiny nových léků indikovaných pro léčbu CBO generuje jejich preskripční omezení vázané na odbornost pneumologie (PNE) a/nebo alergologie (ALG). Léky určené pouze pro léčbu CHOPN mají preskripční omezení jen na odbornost pneumologie. Farmakoterapie ACOS nemá zatím svou reflexi ani v jednotlivých souhrnných údajích o léčivých přípravcích (SPC), ani v podmínkách úhrady ze zdravotního pojištění v ČR (tzv. P ). Farmakoterapie astmatu Podle dokumentu GINA 2015, který zcela opustil klasifikaci astmatu podle tíže, vychází 5stupňová farmakoterapie astmatu z 3stupňové úrovně kontroly nad astmatem (3). Podle českého doporučeného postupu vychází 5stupňová farmakoterapie astmatu z kombinované 3stupňové klasifikace podle úrovně kontroly plus 5stupňové klasifikace podle tíže (14). Klasifikace podle tíže (intermitentní, lehké perzistující, středně těžké perzistující, těžké perzistující a problematické těžké astma PTA) se provádí na základě nejnižšího stupně intenzity léčby, který je nutný k udržení nejlepší úrovně kontroly, resp. kompromisní kontroly v případě PTA (tab. 1) (6, 14). Lékem první volby ve farmakoterapii perzistujících forem astmatu pacientů všech věkových skupin jsou IKS, jako nejúčinnější kontrolující, protizánětlivá antiastmatika. Pokud se nízkou dávkou IKS nedosáhne astmatu pod plnou kontrolou, jsou u dospělých osob aditivními léky první volby inhalační beta 2 -agonisté s dlouhodobým (LABA) nebo ultradlouhodobým (U-LABA) účinkem. Pak je jednoznačně preferována léčba fixní kombinací (IKS plus LABA nebo U-LABA v jednom inhalačním systému), která, vedle synergického účinku obou komponent (1 + 1 = 3), zabraňuje samostatné léčbě LABA, resp. U-LABA, která není v léčbě astmatu doporučena (6, 14). Fixní kombinace je možno podávat v konvenčním režimu 1 2 dávky 1 nebo 2 denně (záleží na složení a na síle fixní kombinace). Fixní kombinace obsahující jako LABA formoterol lze u osob od 18 roků podávat v režimu SMART (původně byl význam zkratky Symbicort Maintenance and Reliever Therapy, nyní zkratka nabývá významu Single Maintenance and Reliever Therapy), kdy se podává udržovací i úlevová dávka v jednom IS. Přehled fixních kombinací, které jsou dostupné nebo registrované na trhu v ČR k 1. 7. 2015, podává tabulka 2. Dávky léků jsou uváděny v odměřené dávce OD (metered dose MD), podané dávce PD (emitted dose ED) nebo v nejméně používané dodané dávce DD (delivered dose DD). Je nutno si uvědomit, že odměřená dávka 200/6 μg, resp. 400/12 μg odpovídá podané dávce 160/4,5 μg, resp. 320/9 μg, podaná dávka 92/22, resp. 184/22 μg odpovídá odměřené dávce 100/25 μg, resp. 200/25 μg. Farmakoterapie CHOPN Farmakoterapie CHOPN se již od roku 2011 odvíjí od zařazení pacienta do čtyř diagnosticko-léčebných kategorií A D. Trendem je posun účinné léčby do časných stadií nemoci, tj. především do kategorie B, která přibližně odpovídá dřívějšímu stadiu II, a dále fenotypově specifická léčba (farmakologická i nefarmakologická) reflektující klinické fenotypy CHOPN (4, 7, 11). Podle doporučeného postupu ČPFS z roku 2013 je léčba CHOPN čtyřkroková: 1. krok eliminace rizik, 2. krok paušální léčba, 3. krok fenotypicky cílená léčba a 4. krok léčba respirační insuficience a léčba terminálních stadií (11). Paušální bronchodilatační léčba je indikována u všech symptomatických nemocných bez ohledu na fenotyp. Těžištěm jsou inhalační bronchodilatancia s dlouhodobým či ultradlouhodobým účinkem (LAMA, U-LAMA či LABA, U-LABA) buď v monoterapii, nebo ve vzájemné volné či fixní kombinaci. Přehled bronchodilatancií určených k paušální bronchodilatační léčbě, která jsou dostupná nebo registrována v ČR ke dni 1. 7. 2015, je uveden v tabulce 3. Inhalační bronchodilatancia s krátkodobým účinkem (SAMA či SABA) podávaná samostatně nebo ve vzájemné kombinaci zůstávají v pozici úlevových léků. První fixní kombinací s dlouhodobým duálním bronchodilatačním účinkem, která se objevila na trhu v ČR v roce 2014, byl indakaterol/glykopyrronium (U-LABA- /U-LAMA) (5). Fenotypově specifická léčba CHOPN je uvedena v tabulce 4. Farmakoterapie ACOS Logickou konsekvencí farmakoterapie ACOS je prolnutí farmakoterapie astmatu a CHOPN, což znamená, že pacient by měl být léčen IKS v kombinaci s LABA, resp. U-LABA nebo IKS v kombinaci s LAMA, resp. U-LAMA anebo trojkombinací IKS + LABA (U-LABA) + LAMA (U-LAMA), resp. fixní kombinací (IKS + LABA, resp. U-LABA) + LAMA (U-LAMA), protože zatím fixní kombinace všech tří komponent v jednom inhalačním systému, tzv. tripl terapie fixní trojkombinace, zatím není na trhu (2 3, 11, 14). Ve stadiu klinických zkoušek zatím jsou 3 trojkombinace: glykopyrronium/formoterol/budesonid (U-LAMA/LABA/IKS), umeclidinium/ vilanterol/flutikason furoát (U-LAMA/U-LABA/IKS) a tiotropium/formoterol/ciclesonid (U-LAMA/LABA/ IKS) (1). Zatím jedinou molekulou ze skupiny U-LAMA, která má klinické studie na léčbu syndromu ACOS nebo 184 Alergie 3/2015

Tab. 1: Klasifikace astmatu podle tíže podle skladby a intenzity léčby (podle 6, 10) Stupeň astmatu podle tíže Preferenční kontrolující antiastmatika Alternativní kontrolující antiastmatika Úlevová antiastmatika 1 Intermitentní Nízká dávka IKS SABA 2 Lehké perzistující Nízká dávka IKS Antileukotrieny nebo Teofylin 3 Středně těžké perzistující Nízká dávka IKS/LABA (U-LABA) Střední nebo vysoká dávka IKS nebo Nízká dávka IKS + LTRA nebo Teofylin 4 Těžké perzistující Střední vysoká dávka IKS/LABA (U-LABA) Vysoká dávka IKS + LTRA nebo Teofylin Střední dávka IKS/LABA + U-LAMA SABA nebo Nízká dávka IKS/formoterol 5 Problematické těžké astma (PTA) Dosavadní farmakoterapie + anti-ige (v případě alergického fenotypu), event. BT Nízká dávka SKS nebo antimykotika (v případě ABPM, resp. SAFS) Legenda: IKS inhalační kortikosteroidy, SABA inhalační β 2 -agonisté s krátkodobým účinkem, LABA inhalační beta 2 -agonisté s dlouhodobým účinkem, U-LABA inhalační beta 2 -agonisté s ultradlouhodobým účinkem, U-LAMA inhalační anticholinergikum s ultradlouhodobým účinkem, LTRA antileukotrieny, SKS systémové (perorální) kortikosteroidy, BT bronchiální termoplastika, ABPM alergická bronchopulmonální mykóza, SAFS těžké astma se senzibilizací na houby (severe asthma with fungal sensitization) Tab. 2: Přehled fixních kombinací dostupných nebo registrovaných na trhu v ČR k 1. 7. 2015 Složení (dávka v μg) (100/6; 200/6) (400/12) (160/4,5) (320/9) (160/4,5) (320/9) beklomethason/formoterol (100/6) flutikason p./formoterol (50/5; 125/5) flutikason p./formoterol (250/10) (25/50) (25/125; 25/250) (50/100) (50/250) (50/500) (50/250) (50/500) flutikason f./vilanterol (92/22; 184/22) Inhalační systém Indikace astma (nejnižší věk roky) Turbuhaler 6 (100/6) 12 (200/6) Režim SMART ano Indikace CHOPN (dávka) ano (200/6) Komerční název (výrobce) Symbicort Turbuhaler Turbuhaler 12 ne ano Symbicort Turbuhaler Easyhaler 12 ne ne Bufomix Easyhaler (Orion) Easyhaler 12 ne ne Bufomix Easyhaler (Orion) Spiromax 18 ano ano DuoResp Spiromax (Teva) Spiromax 18 ne ano DuoResp Spiromax (Teva) MDI 18 ano ano Combair (Chiesi) MDI 12 ne ne Flutiform (Mundipharma) MDI 18 ne ne Flutiform (Mundipharma) MDI 4 ne ne Seretide Inhaler MDI 12 ne ne Fullhale (Cipla) Diskus 4 ne ne Seretide Diskus Diskus 12 ne ne Seretide Diskus Diskus 12 ne ano Seretide Diskus Forspiro 12 ne ne Airflusan Forspiro (Sandoz) Forspiro 18 ne ano Airflusan Forspiro (Sandoz) Ellipta 12 ne ano (92/22) Relvar Ellipta Revinty Ellipta Legenda: MDI aerosolový dávkovač, p. propionát, f. furoát, SMART Single Maintenance and Reliever Therapy, GSK GlaxoSmithKline Alergie 3/2015 185

Tab. 3: Přehled inhalačních bronchodilatancií a jejich kombinací určených k paušální bronchodilatační léčbě CHOPN registrace v ČR k 1. 7. 2015 Složení (dávka v μg) formoterol (12) salmeterol (50) indakaterol (150; 300) olodaterol (2,5) aclidinium (322) tiotropium (18) tiotropium (2,5) glykopyrronium (44) umeclidinium (55) aclidinium/formoterol (340/12) indakaterol/glykopyrronium (85/43) umeclidinium/vilanterol (55/22) Farmakologická skupina Inhalační systém Komerční název (výrobce či držitel registrace) LABA Aerolizer Foradil Formano (Temapharm) Formoterol-ratiopharm (ratiopharm) Inhafort (Leederpharma) Easyhaler Formoterol Easyhaler (Orion) Aerosolový dávkovač Atimos (Chiesi) Forotel (Cipla) Novolizer Fortulin Novolizer (MEDA) LABA Diskus Serevent Diskus U-LABA Breezhaler Onbrez Breezhaler U-LABA Respimat Striverdi Respimat (Boehringer Ingelheim) LAMA Genuair Bretaris Genuair U-LAMA HandiHaler Spiriva (Boehringer Ingelheim) Respimat Spiriva Respimat (Boehringer Ingelheim) U-LAMA Breezhaler Seebri Breezhaler Enurev Breezhaler U-LAMA Ellipta Incruse LAMA/LABA Genuair Brimica Genuair Duaklir Genuair U-LAMA/U-LABA Breezhaler Ultibro Breezhaler U-LAMA/U-LABA Ellipta Anoro Ellipta Leventair Ellipta Legenda: LABA inhalační beta 2 -agonisté s dlouhodobým účinkem, U-LABA inhalační beta 2 -agonisté s ultradlouhodobým účinkem, LAMA inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem, U-LAMA inhalační anticholinergika s ultradlouhodobým účinkem, GSK GlaxoSmithKline astmatu, je tiotropium bromid preferenčně podávaný z inhalačního systému Respimat (10). Nové léky na trhu v České republice Je samozřejmé, že všechny nové léky mají za sebou celou škálu preklinických a klinických studií, které prokázaly jejich účinnost a bezpečnost a vedly k jejich registraci lékovými agenturami, což bylo a je ve světové i v české odborné literatuře kontinuálně publikováno. Krátké hodnocení nových léků v tomto článku je psáno především z pohledu reálné klinické praxe. Velkou nevýhodou aktuální situace v ČR jsou rozdílné podmínky úhrady ze zdravotního pojištění jak klasických fixních kombinací, tak i kombinací bronchodilatancií, ač se odborné společnosti mnoho let snaží P sjednotit a dát 186 Alergie 3/2015

Tab. 4: Fenotypově cílená léčba CHOPN (podle 5, 11) Fenotyp Protizánětlivá léčba Jiná fenotypově specifická farmakologická léčba Bronchitický ipde4 (roflumilast) erdostein, NAC ATB (azitromycin, klaritromycin moxifloxacin) Emfyzematický substituce AAT teofylin Bronchiektatický ipde4 (roflumilast) erdostein, NAC ATB (azitromycin, klaritromycin moxifloxacin) Frekventní exacerbace Fixní kombinace (IKS/LABA, resp. U-LABA) ipde4 (roflumilast) erdostein, NAC ATB (azitromycin, klaritromycin moxifloxacin) Fenotypově specifická nefarmakologická léčba bulektomie, BVR, LVRS PEP-flutter Plicní kachexie anabolika nutriční podpora aerobní cvičení silový trénink Přesah CHOPN a astmatu (ACOS) Fixní kombinace (IKS/LABA, resp. U-LABA) + LAMA (U-LAMA) antileukotrieny Legenda: ATB antibiotikum, ATT alfa 1 -antitrypsin, BVR bronchoskopická volum-redukce, IKS inhalační kortikosteroidy, LABA inhalační beta 2 -agonisté s dlouhodobým účinkem, U-LABA inhalační beta 2 -agonisté s ultradlouhodobým účinkem, LAMA inhalační anticholinergika s dlouhodobým účinkem, U-LAMA inhalační anticholinergika s ultradlouhodobým účinkem, LVRS plicní volum-redukující operace, ipde4 inhibitor fosfodiesterázy 4 je do kompatibility s aktuálními doporučenými postupy pro léčbu astmatu i CHOPN, samozřejmě v respektu ke znění SPC. Obtížně přehlédnutelný stav je mj. způsoben již 6 roků se vlekoucími správními řízeními SÚKL, které se týkají prvních fixních kombinací salmeterol/flutikason propionát v IS Diskus a v IS Turbuhaler. Klasické fixní kombinace Budesonid/formoterol v inovovaném rezervoárovém IS pro práškovou formu léku Easyhaler v podaných dávkách 160/4,5 μg a 320/9 μg doplňuje řadu výrobce, který jako jediný má ve svém portfoliu v daném IS SABA, LABA, IKS a nyní i fixní kombinaci, což přináší nespornou výhodu z hlediska edukace a nácviku správné inhalační techniky. IS Easyhaler má počítadlo dávek, které se mění po 10 dávkách. Indikací je léčba astmatu, od 12 roků věku, bez možnosti režimu SMART. Budesonid/formoterol v IS pro práškovou formu léku Spiromax v podaných dávkách 160/4,5 μg a 320/9 μg. Rezervoárový IS Spiromax byl na našem trhu již v minulosti do roku 2008 pro inhalaci budesonidu, má velmi jednoduchou inhalační techniku, která je v podstatě intuitivní, což garantuje minimální chybovost v inhalační technice, jak mj. vyplývá ze studie chybovosti uskutečněné v ČR roku 2007 (8). Součástí IS Spiromax je počítadlo dávek, které se posouvá po 2 použitých dávkách. Indikací je léčba dospělých pacientů s astmatem, kdy nižší dávku lze použít i v režimu SMART, a s CHOPN. V IS Spiromax budou dostupné i další molekuly či kombinace molekul. Flutikason propionát/formoterol v IS aerosolový dávkovač (MDI) v dávkách 50/5 μg, 125/5 μg a 250/10 μg. MDI pro tuto fixní kombinaci má již počítadlo dávek, které se posouvá po 10 dávkách. Indikací je zatím jen léčba astmatu, obě nižší dávky pro pacienty od 12 let věku. Režim SMART nelze u této fixní kombinace použít, doporučené konvenční dávkování je 2 0 2, což je v reálné klinické praxi při dosažení kontroly nad astmatem porušováno, ve smyslu snížení dávky. Relativní nevýhodou je příliš krátký náustek, který může bránit vložení náustku mezi zuby a pevnému obemknutí rty, což je potřebné pro správnou inhalační techniku. Salmeterol/ flutikason propionát v IS MDI v odměřených dávkách 25/125 μg a 25/250 μg zaceluje v indikaci léčby astmatu od 12 let věku mezery v portfoliu originálního léku, který má na trhu v ČR reálně dostupnou dávku jen 25/50 μg. Nechybí počítadlo dávek posouvající se po 20 dávkách, doporučené dávkování dle SPC je 2 0 2, které, jako u předchozího léku, není v reálné klinické praxi vždy dodržováno. Salmeterol/ flutikason propionát v multidávkovém IS pro práškovou formu léku Forspiro, v odměřené dávce 50/250 μg a 50/500 μg kopíruje v indikacích (obě dávky pro léčbu astmatu, nižší dávka od 12 let věku, vyšší dávka pro léčbu astmatu a CHOPN) originální lék v inhalačním sytému Diskus. Ve srovnání s originálním lékem má však dohodnutou výrazně nižší cenu. IS Forspiro má viditelný hliníkový strip s číselně označenými blistry, což slouží jako počítadlo dávek, červeně je zvýrazněno posledních 10 dávek, a dále postranní okénko sloužící pro vizuální kontrolu, zda byla celá dávka inhalována. Lék je uveden na našem trhu teprve od poloviny letošního roku, proto chybí osobní zkušenosti s jeho používáním. Flutikason furoát/vilanterol v mnohodávkovém IS pro práškovou formu léku Ellipta v podaných dávkách 92/22 μg a 182/22 μg představuje novou fixní kombinaci. Obě 188 Alergie 3/2015

komponenty flutikason furoát a vilanterol (U-LABA) byly vyvinuty pouze pro podání ve fixních kombinacích. Indikací je léčba astmatu pacientů od 12 let věku a léčba dospělých pacientů s CHOPN, pro které je určena pouze nižší dávka. Hlavními výhodami této fixní kombinace je rychlý nástup účinku trvající 24 hodin, což umožňuje podávání 1 denně, a intuitivní inhalační systém Ellipta s jednoduchou inhalační technikou, samozřejmé je počítadlo dávek posouvající se po jedné. Lék je dodáván v ochranném obalu ve tvaru vaničky obsahujícím vysoušedlo a po jeho vyjmutí je doporučeno jej spotřebovat do 60 dnů. Proto je nutno pacientům doporučit, aby otevřeli a spotřebovali vždy jen jedno balení. Inhalační bronchodilatancia určená k dlouhodobé léčbě CHOPN Indakaterol v jednodávkovém IS pro práškovou formu léku Breezhaler v odměřené dávce 150 μg a 300 μg, který byl uveden na trh v ČR v roce 2011, je první U-LABA určený pro léčbu CHOPN. Indakaterol má rychlý nástup účinku, který trvá minimálně 24 hodin. IS Breezhaler je pokračovatelem jednokapslového IS Aerolizer a přináší výhody (sluchovou, chuťovou i vizuální kontrolu) i nevýhody (nároky na zrak a jemnou motoriku) těchto IS. Výhodou je, že v IS Breezhaler je na trhu glykopyrronium (U-LAMA) i kombinace indakaterol/glykopyrronium (viz níže). Olodaterol v mnohodávkovém IS Respimat (SMI soft mist inhaler) v odměřené dávce 2,5 μg je jako další U-LABA určen pro léčbu CHOPN v jednorázové denní dávce 5 μg. V ČR je od roku 2014 registrován, je dostupný na trhu, ale nemá stanovenou úhradu ze zdravotního pojištění, protože výrobce o ni nepožádal. IS Respimat je však na trhu v ČR dostupný již od roku 2012 pro inhalaci tiotropia (U-LAMA), které má nově od roku 2014 v SPC indikaci léčby astmatu, ale v ČR se pro tuto indikaci stále čeká na stanovení podmínek a výši úhrady ze zdravotního pojištění. Fixní kombinace tiotropium/ olodaterol 5/5 μg v IS Respimat indikovaná pro léčbu CHOPN byla počátkem července 2015 uvedena na trh v Německu. IS Respimat klade poměrně velké nároky na edukaci ve správné inhalační technice (3 3 kroky), kam patří i zkompletování IS, neboť kontejner s účinnou látkou není vložen do korpusu IS. Před prvním použitím Respimatu a po vložení zásobníku dávek je doporučeno provést 3 aplikace dávky léku do vzduchu, což podle výrobce neovlivní celkový počet dostupných dávek. Pokud není inhalační systém, Respimat používán déle než 7 dní, je nutno provést aplikaci jedné dávky do vzduchu, pokud nebyl inhalační systém používán déle než 21 dní, doporučují se provést 3 cvičné dávky do vzduchu, aby byla vidět pomalu se pohybující mlžina. Nejpozději po 3 měsících od vložení zásobníku do Respimatu je třeba jej přestat používat a znehodnotit, i když nebyly dávky v zásobníku zcela spotřebovány. Aclidinium v mnohodávkovém inhalačním systému pro práškovou formu Genuair v podané dávce 322 μg 2 denně je LAMA určené pro léčbu pacientů s CHOPN, zvláště pak pro ty, kteří mají noční příznaky nebo vyžadují dávkování 2 denně. Lék byl uveden na trh v ČR v roce 2014. Příjemně robustní IS Genuair má počítadlo dávek, které se snižuje po 20 dávkách a jako dosud jediný IS má okénko umožňující automatickou kontrolu, že nádech měl odpovídající nádechový průtok (zelená barva se při úspěšné inhalaci změní na červenou). Lék je uložen v ochranném sáčku, po jeho otevření by měl být spotřebován do 90 dnů. V IS Genuair bude v druhé polovině roku 2015 dostupná i kombinace aclidinium/ formoterol. Glykopyrronium v jednodávkovém IS pro práškovou formu léku Breezhaler v podané dávce 44 μg podávané 1 denně je U-LAMA určené pro léčbu pacientů s CHOPN, bylo registrováno v ČR v roce 2013. Glykopyrronium má ve srovnání s tiotropiem rychlejší nástup účinku (5 15 minut), zatímco tiotropium má plný nástup účinku za 3 hodiny. Tato výhoda je vnímána některými pacienty s CHOPN, a hlavně pacienty s ACOS. Fixní kombinace indakaterol/glykopyrronium (viz níže) je dostupná ve stejném IS. Problémy přináší nejednotné uvolňování kapsle z blistru, ač léky jsou od jednoho výrobce, kdy indakaterol se vymačkává a pro glykopyrronium a kombinaci indakaterol/glykopyrronium je nutno sloupnout zadní fólii z blistru, což vyžaduje již výše zmíněné nároky na zrak a jemnou motoriku. Umeclidinium v mnohodávkovém IS pro práškovou formu léku Ellipta v podané dávce 55 μg podávané 1 denně je U-LAMA určené pro léčbu pacientů s CHOPN, je registrováno v ČR od roku 2015, ale reálně není na trhu dostupné. Lék je uložen ve vaničce s vysoušečem, po jeho otevření je nutno jej spotřebovat do 60 dnů. Aclidinium/formoterol v mnohodávkovém inhalačním systému pro práškovou formu Genuair v podané dávce 322/12 μg 2 denně je kombinace LAMA/LABA určená pro léčbu pacientů s CHOPN. Tato fixní kombinace má být uvedena na trh v ČR ve druhé polovině roku 2015. Výhody IS Genuair jsou uvedeny výše. Indakaterol/glykopyrronium v jednodávkovém IS pro práškovou formu léku Breezhaler v podané dávce 85/43 μg 1 denně je první kombinací U-LABA/U-LAMA s dlouhodobým duálním bronchodilatačním účinkem, která se objevila na trhu v ČR v roce 2014 (5). Lék je určen k paušální bronchodilatační léčbě pacientů s CHOPN tam, kde léčba monokomponentním lékem s dlouhodobým bronchodilatačním účinkem není dostatečně účinná. Potenciace vzájemného bronchodilatačního účinku indakaterolu a glykopyrronia umožňuje v jejich fixní kombinaci použít menší dávku indakaterolu (110 μg), než je dávka při jeho monokomponentní léčbě (150 μg, resp. 300 μg), což snižuje možnost výskytu nežádoucích účinků. Obě komponenty této fixní kombinace mají rychlý nástup účinku do 5 15 minut a minimálně 24hodinové trvání účinku bez rozvoje tachyfylaxe (5). Umeclidinium/vilanterol v mnohodávkovém IS pro práškovou formu léku Ellipta v podané dávce 55/22 μg podávané 1 denně je U-LAMA/U-LABA určené pro léčbu pacientů s CHOPN, je registrováno v ČR od roku 2015, ale aktuálně není na trhu dostupné. Lék je uložen ve vaničce s vysoušečem, po jeho otevření je nutno jej spotřebovat do 60 dnů. Jak již bylo zmíněno výše, je v IS Alergie 3/2015 189

Ellipta připravována trojkombinace umeclidinium/vilanterol/flutikason furoát. Závěr Farmakoterapie je jedním ze základních pilířů komplexní léčby CBO (2, 4, 1, 14). Inhalační léky určené pro léčbu CBO zažívají v posledních několika letech velký boom, objevují se zcela nové či inovované inhalační systémy a tento trend bude pokračovat, což stále rozšiřuje naše farmakoterapeutické možnosti, včetně personalizace léčby v reálné klinické praxi. Vedle pochopení mechanismu účinku jednotlivých molekul či jejich kombinací je nutno v kontextu se světovými dokumenty i národními doporučenými postupy správně určit i místo v léčbě jednotlivých farmak a trvale přesvědčovat regulatorní orgány i plátce zdravotního pojištění, že účinná a včas nasazená moderní farmakoterapie CBO je nejen pro pacienty, ale i pro celý zdravotní systém přínosná. Na tomto poli je a bude nezastupitelná role odborných společností. LITERATURA 1. Barjaktarevic IZ, Arrendondo AF, Cooper CB. Positioning new pharmacotherapies for COPD. Int J COPD 2015; 10: 1427-1442. 2. Diagnosis of diseases of chronic airflow limitation: Asthma, COPD and Asthma-COPD Overlap Syndrome (ACOS). GINA 2014, GOLD 2014, dostupné na www.ginasthma.org 3. Global strategy for asthma management and prevention. Revised 2015. GINA 2015; dostupné na www.ginasthma.org 4. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive lung disease. Updated 2015. GOLD 2015; dostupné na www.goldcopd.com 5. Kašák V. Indakaterol/glykopyrronium bromid první fixní kombinace s dlouhodobým duálním bronchodilatačním účinkem. Farmakoterapie 2014; 10: 436-447. 6. Kašák V. Astma dospělých v r. 2015. Postgraduální medicína 2015; 17: 277-283. 7. Kašák V. Farmakoterapie CHOPN v r. 2015. Postgraduální medicína 2015; 17: příloha č. 1, 16-22. 8. Kašák V, Feketeová E, Macháčková M, Blažková M. Chybovost v užívání inhalačních systémů v léčbě perzistujícího astmatu. Alergie; 10 (Supl. 1), 2008, 31-44. 9. Kašáková E, Kašák V. Může nesprávná inhalační technika ovlivnit efektivitu léčby pacientů s chronickou bronchiální obstrukcí? Alergie 2015; 17: 39-44. 10. Kerstjens HAM, Engel M, Dahl R, et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med 2012; 367: 1198-1207. 11. Koblížek V, Chlumský J, Zindr V, et al. Doporučený postup ČPFS pro diagnostiku a léčbu stabilní CHOPN. Jessenius, Maxdorf 2013; 134 s. 12. Suchopár J. Originály, generika a generická substituce. Alergie 2014; 16: 81 85. 13. Teřl M. Inhalační léčba astmatu cesta do průdušek i duše pacienta. Alergie 2015; 17: 33-36. 14. Teřl M, Čáp P, Dvořáková R, et al. Doporučený postup diagnostiky a léčby bronchiálního astmatu. ČPFS, ČSAKI, GEUM 2015; 64 s. 15. Vokurka M, Hugo J, a kol. Velký lékařský slovník. 9. vydání, Jessenius, Maxdorf 2009; 1160 s. MUDr. Viktor Kašák LERYMED spol. s r. o Mašovická 479/17 Praha 4 142 00 e-mail: kasak@lerymed.cz 190 Alergie 3/2015