Klinická fyziologie a farmakologie respiračního systému. Jan Máca FN Ostrava + LF OU

Transkript

1 Klinická fyziologie a farmakologie respiračního systému Jan Máca FN Ostrava + LF OU

2 Fyziologicko-anatomické poznámky celková plocha alveolární stěny u dospělého je 70 m m 2 počet plicních sklípků je přibližně 350 milionů v každé plíci v klidu se při dýchání neúčastní až 1/3 sklípků velikost plicního sklípku je mm plicní alveolární epitel tvoří 99% povrchu dýchacích cest alveocyty I. typu méně, větší plocha, alveocyty II. typu více, menší plocha doba kontaktu krve se vzduchem uvnitř sklípku 0.75 s (stačí 0.3 s) šířka AKM je μm pohrudniční dutina - je vyplněna ml tekutiny, tlak 0 až - 6 cmh 2 O MV je od 6 l (v klidu) až do 120 l (výrazná zátěž) člověk za den odventiluje asi l vzduchu, dechů inspirační pohyb bránice je oploštění (posun o cm) bronchiální strom má 23 řádů větvení (řasinky až do řádu) výměna plynů dochází od větvení, tzv. respirační zóna

3 fyziologické poznámky spirometrie tidal volume FRC EELV (MV) assessment of alveolar recruitment and VILI

4 fyziologické poznámky plicní skelet kolagenové vlákno - struna elastinové vlákno - pružina

5 Farmakoterapie DC cesta i.v., p.o., s.c. bronchiální strom Farmakoterapie: plicní edém ATB (inhalační formy) bronchiální spazmus a zánět mukolytika (ACC)

6 plicní edém famakoterapie z pohledu patofyziologie

7 Plicní kapilární tekutinová bilance transmural hydrostatic pressures osmotic safety factor colloid osmotic pressures

8 Plicní edém increased pressure pulmonary edema vs. increased permeability pulmonary edema

9 Plicní edém fyziologické poznámky Plicní kapilární endotel propustný pro tekutinu Plicní alveolární epitel - významně nepropustný pro tekutinu Transportní mechnismy pro: Na + (ENaC, CNG) Cl - (CFTR) vzájemný vztah pohyb iontů Na+/Cl- vytváří drive pro resorpci tekutin z alveolárních prostor

10 Vektoriální transport Na + a Cl - a H 2 O přes buňky alveolů a epitelu distálního bronchiálního stromu Pneumocyty Type I 95% Type II 5%

11 (Farmako)regulace plicního tekutinového transportu katecholamin-dependentní novorozenci reabsorpce novorozenecké plicní tekutiny endogenní katecholaminy (adrenalin ) dospělí β2 adrenergní stimulace (salmeterol, terbutaline, adrenalin) efekt: transepiteliální Na + transport (β2 receptory na ACII) efekt nastává bezprostředně po stimulaci mechanismus: camp ( otevření ENaC, počtu ENaC, fosforylace na α-podjednotky Na+/K+ ATPázy, Cl - - CFTR) možno ho blokovat (propranolol) lipid-solubilní > hydofilní β agonisté

12 (Farmako)regulace plicního tekutinového transportu katecholamin-independentní glukokortikoidy upregulace transkripčních mechanizmů hormony štítné žlázy ovlivnění posttranskripčních mechanizmů růstové faktory (KGF) transkripce, přímý efekt na membránu epitelu, zvýšení počtu ACII, zvýšení počtu transportních proteinů serinové proteázy, TNF α

13 regulace plicního tekutinového transportu negativní vliv hypoxie susp. posttranslační mechanizmy (modifikace proteinů, porucha jejich transportu do plazmatické membrány) halogenovaná anestetika (halotan, isofluran, sevofluran, desfluran) inhibice amilorid senzitivního Na+ uptake lidocain až 50% redukce clearence plicního edému mechanizmus: efekt Na+/K+ ATPáza event. blokáda K+ kanálu NO,.O 2, ONOO - TGF-β1

14 BALTI 2 RCT i.v. beta-agonists for ARDS; early stopped mortalita Lancet 2011 i.v. sabutamol i.v. placebo 34% v.s. 23% závěr in ARDS, intravenous salbutamol/albuterol hurts people

15 základní principy terapie ALI (permeabilní edém) Pulmonary Edema and Acute Lung Injury Matthay, Martin

16 ATB (inhalační)

17 ATB cesta i.v., p.o., s.c. bronchiální strom průnik do plicní tkáně: aminoglykosidy 30-40% β-laktamy <50% chinolony tkáň a buňky > plazma Chytra 2010

18 Inhalační ATB u respiračních infekcí potenciální výhody dosažení vysoké koncentrace ATB přímo v infikované plicní tkáni zvýšení účinku a zároveň snížení nežádoucích účinků ATB s vysokou systémovou toxicitou možný doplněk systémové antibiotické léčby kombinace? alternace/cyklace? klinický význam v kritické péči nebyl zatím definitivně stanoven

19 1. ATB (1997) Tobramycin FDA cystická fibróza Nejčastější uvažované indikace CF VAP CHOPN mykobakteriózy post Tx infekce DC Tobramycin (dry powder, solution) - TOBI Colistin (dry powder, solution) Colomycin, Colobreathe Aztreonam (solution) Cayston, AZLI schváleno pro CF ne pro ostatní indikace FDA, EMA Nebulizovatelné injekční formy: gentamicin, fosfomycin/tobramycin, amikacin, ceftazidim, levofloxacin amfotericin B off label

20 Inhalační ATB u VAP možná indikace je použití inhalačních ATB jako adjunktivní terapie k systémovému i.v. podání ATB Joint comitte ATS and Infectious Diseases Society of America 2005 inhalační ATB mohou být zvážena jako adjunktivní terapie u pacientů s MDR Gram negat., kteří neodpovídají na systémovou terapii profylaktické podávání není doporučeno AJRCCM 2011 Nebulization and intravenous infusion of ceftazidime and amikacin provide similar efficiency for treating VAP caused by Pseudomonas aeruginosa

21 Inhalační ATB v rámci UPV Dávkování - optimální není známo gentamicin, fosfomycin/tobramycin, amikacin, ceftazidim, levofloxacin amfotericin B Systémy aplikace (technologické pokroky v typu nebulizátorů) Konvenční: jet (tryskové) nebulizátory Nové: vibrating mesh nebulizers na piezolectrický pohon snížená heterodisperze (variabilita velikosti částic) zkrácení času podávání jsou přenosné (portable) inhalace suché práškové formule (dry powder ATB) emulsion-based spray drying (Pulmosphere) technologie (převod mezi tekutinou do suchých porózních partikulí uniformní velikosti (1-5 μm) lipozomální forma amikacin lepší penetrace do biofilmu konstantnější uvolňování once-daily aplikace Pulmosphere

22 bronchodilatancia antiinflamatorní farmaka inhalační terapie s ohledem na diagnózy s úzce souvisejících s kritickou péčí (AB, COPD)

23 ICS, LABA, LAMA

24 Bežné preparáty LABA LAMA ICS long acting beta agonist long acting muscarinic antagonist inhaled corticostreroids dlouhodobě používané 2 kombinace ICS/LABA fluticasone/salmeterol (Advair, Seretide ) formoterol/budesonide (Symbicort ).

25 Nové preparáty LABA LAMA ICS long acting beta agonist long acting muscarinic antagonist inhaled corticostreroids 5 nových kombinací LABA/LAMA LABA - formoterol, indacaterol, vilanterol, olodaterol LAMA - tiotropium, aclidinium, umeclidinium, glycopyrronium potentní bronchodilatace dlouhá dálka působení významná redukce symptomů neobsahují CS preferovány pokud pacient nemá anamnesticky v minulosti exacerbace Anoro Ultibro Breezhaler 5 nových kombinací LABA/ICS LABA - formoterol, indacaterol, vilanterol, olodaterol ICS - mometasone or fluticasone once-a-day inhalace adherence rychlejší nástup delší trvání účinku podobná bezpečnost jako předchozí preparáty nové typy delivery devices Breo Trojkombinace (LABA/LAMA/ICS) se plánuje do budoucna

26 5 studií n = 4842 (COPD) indacaterol/glycopyrronium fixed-dose combination lung function dyspnea and health status the need to use rescue medication for breakthrough symptoms

27 biologická terapie pozn: těžké AB 10% 1/3 eozinofilní IL-5 rekruitment eozinofilů z kostní dřeně

28 Monoklonální protilátky protilátka proti alpha podjednotce receptoru pro interleukin 4 anti IL-4R Ab In patients with persistent, moderate-to-severe asthma and elevated eosinophil levels who used inhaled glucocorticoids and LABAs, dupilumab therapy, as compared with placebo, was associated with fewer asthma exacerbations when LABAs and inhaled glucocorticoids were withdrawn, with improved lung function and reduced levels of Th2-associated inflammatory markers

29 Mepolizumab - monoclonal antibody against interleukin-5 DREAM trial redukuje exacerbace Lancet 2012 i.v. podání NEJM 2014 MENSA trial u těžkých forem eozinofilního AB redukuje exacerbace s.c. podání NEJM 2014 SIRIUS trial u těžkých forem eozinofilního AB redukuje potřebu p.o. kortikoidů s.c. podání

30 Monoklonální protilátky další preparáty Omalizumab (Xolair ) Cílová struktura IgE, blokáda IgE Nutnost opakované dávky k supresi efektu IgE Quilizumab Ph IIa Cílová struktura IgE + blokáda IgE-based receptorů na některých buňkách produkce IgE (4 týdny po 1 dávce) reslizumab brodalumab (IL-17R Ab), benralizumab,...

31 Inhibitory PDE

32 Roflumilast selektivní inhibitor phosphodiesterázy 4 (PDE-4) schválen jako prevence exacerbace COPD závěr: roflumilast má benefit jen u vysoce rizikových a těžkých exacerbací PDE-4 - enzym katalyzující odbourávání cyklického AMP (camp) v zánětlivých buňkách a v buňkách hladkých svalů dýchacích cest. Efekt PDE-4 inhibice je protizánětlivý a bronchodilatační Thorax 2013

33 mukolytika v intenzívní péči

34 zajímavé preparáty mesna (Mistabron) fragmentace glykoproteidů sputa štěpenim disulfidickych vazeb erdostein (Erdomed) antioxidačnimi a protizanětlivé učinky viskozitu bronchialniho sekretu inhibici α1- antitrypsinu tabákovym kouřem koncentraci IgA v DC u pacientů s CHOPN koncentraci amoxicilinu v bronchialnim sekretu, urychluje nástup učinku ATB Fojtů 2009

35 zajímavé preparáty acetylcystein, N-acetylcystein ACC long, Acetylcystein, Mucobene, NAC-AL, Fluimucil, Solmucol rozvolňuje disulfidické můstky mukopolysacharidových řetězců hlenu antioxidační (zvýšení resyntézy glutathionu) imunomodulační účinky ( NF-κB) detoxifikační účinky např. u akutních otrav acetaminofenem reguluje expresi genů pozitivní vliv na komunikaci mezi oxidativním stresem a inflamací) zlepšuje tkáňovou senzitivitu na inzulin může fungovat onkologická chemoprevence u infekce Helicobacter pylori (inhibice růstu HP, snížení produkce inflammatorních cytokinů) rizika gatritis a Ca žaludku 010_N-Acetyl-Cysteine_01.htm

36 zajímavé preparáty acetylcystein, N-acetylcystein ACC long, Acetylcystein, Mucobene, NAC-AL, Fluimucil, Solmucol indikace prevence a terapie mnoha nemocí (akutní i chronické) Jako samoléčba nachlazení, chřipka, zánět vedlejších nosních dutin a středního ucha (lék první volby) Jako symptomatická léčba vlhký kašel, např. u bronchitidy, laryngitidy a tracheitidy. Jako prevence během sezóny chřipky (protekce proti aviární a sezónní chřipce) snížení počtu exacerbací CHOPN zkracuje se doba aplikace antibiotik redukuje se počet rehospitalizací safety up to mg per day for 3 months Kolek 2008 Fojtů 2009

37 n=29 CHEST 1997 bez rozdílu v mortalitě malý počet subjektů v současnosti malý zájem?

38 děkuji za pozornost