NÁDORY TLUSTÉHO STŘEVA A REKTA 31 STIVARGA (REGORAFENIB) Kolektiv autorů Úvod Regorafenib (Stivarga ) je nový perorální multikinázový inhibitor, který byl v roce 2013 registrován pro léčbu dospělých pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (metastatic colorectal cancer mcrc), u kterých byly vyčerpány všechny obvyklé možnosti protinádorové léčby zahrnující jak systémovou chemoterapii, tak cílenou léčbu. Účinnost byla prokázána také u pacientů s pokročilým gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST), jejichž onemocnění progredovalo při léčbě imatinibem a sunitinibem. Tato indikace zatím v EU registrována není, a není tedy uvedena ani v SPC léčivého přípravku Stivargy. Mechanizmus účinku Regorafenib byl vyvinut v rámci programu, který zkoumal molekuly příbuzné multikinázovému inhibitoru sorafenibu, který je v běžné praxi několik let používán v indikaci metastatického karcinomu ledviny a pokročilého hepatocelulárního karcinomu. Liší se od něj vazbou atomu fluoru na centrální fenylovou skupinu (obr. 1). Protinádorová účinnost regorafenibu je podmíněna inhibicí většího počtu signálních drah. Antiangiogenní efekt je podmíněn především inhibicí kinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru 2 (vascular endothelial growth factor receptor 2 VEGFR2), blokovány jsou ale i receptory celé rodiny VEGFR, tedy kinázy receptorů VEGF 1 a 3. Tyto kinázy ovlivňují angiogenezi v normálních tkáních a také tvorbu cévního řečiště v rostoucí nádorové tkáni. Inhibován je rovněž receptor pro destičkový růstový faktor β (platelet-derived growth factor receptor PD- GFR-β), který podporuje stabilizaci cév a receptor pro fibroblastový růstový faktor 1 (fibroblast growth factor receptor FGFR-1), který několika signálními drahami ovlivňuje proliferaci, migraci a diferenciaci nádorových buněk. Inhibovány jsou dále mutované onkogenní kinázy KIT, RET a B-RAF a p38 MAP kinázy. Jsou tak ovlivněny struktury, které hrají důležitou roli v ná- Regorafenib se od sorafenibu chemicky liší pouze jedním fluorem, ale ukázalo se, že každý lék inhibuje různé kinázy. Cl F F F O N N H H F O O N H N regorafenib Biochemická aktivita Regorafenib IC 50 průměr ± SD nmol/l (n) VEGFR1 13 ± 0,4 (2) murinní VEGFR2 4,2 ± 1,6 (10) murinní VEGFR3 46 ± 10 (4) TIE2 311 ± 46 (4) PDGFR-β 22 ± 3 (2) FGFR1 202 ± 18 (6) KIT 7 ± 2 (4) inhibice proliferace KIT PDGFR RET inhibice nádorového mikroprostředí a jeho signalizace PDGFR-β FGFR inhibice neoangiogeneze VEGFR1-3 TIE2 RET 1,5 ± 0,7 (2) RAF-1 2,5 ± 0,6 (4) B-RAF 28 ± 10 (6) B-RAF V600E 19 ± 6 (6) Obr. 1. Regorafenib (BAY 73-4506) perorální multikinázový inhibitor [1 3].
32 NÁDORY TLUSTÉHO STŘEVA A REKTA mcrc - pacienti s mcrc po selhání standardní terapie (screening n = 1 052, randomizace n = 760) R A N D O M I Z A C E regorafenib + BSC (n = 505) 160 mg p.o. 1krát denně 3 týdny, 1 týden pauza placebo + BSC (n = 255) 3 týdny, 1 týden pauza trvání léčby do progrese vážné toxicity nebo odmítnutí pacienta CT vyšetření v 8týdenním intervalu multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III. stratifikace předchozí anti-vegf terapie, časový interval od doby diagnózy mcrc do screeningu, geografický region zahrnuto 16 zemí, 114 center, nábor pts = 5/2010 5/2011 Obr. 2. Studie CORRECT pacienti s mcrc léčení regorafenibem či placebem po selhání standardní terapie. dorovém růstu, aktivují angiogenezi a modifikují interakci mezi nádorem a hostitelskou tkání (obr. 1). Zablokování signálních drah na více úrovních může být teoreticky účinné právě u hodně předléčených pacientů, kde po 2 3 letech protinádorové léčby mohlo dojít v nádorových buňkách k aktivaci řady dalších patologických signálních drah [1 3]. Farmakokinetické vlastnosti a údaje o interakcích Po jednorázové perorální dávce 160 mg dojde po 3 4 hod k dosažení maximální plazmatické hladiny regorafenibu a jeho hlavních aktivních metabolitů. Maximální dosažená koncentrace je závislá na stravě, se kterou je lék přijímán. Maximální koncentrace byla dosažena po lehké nízkotučné snídani ve srovnání se snídaní s vysokým obsahem tuku nebo podáním regorafenibu nalačno. Regorafenib je metabolizován především v játrech, a to oxidativním metabolizmem zprostředkovaným cytochromem P450, konkrétně jeho formou CYP3A4. Další cesta je glukuronidace enzymem UGT1A9. Dva hlavní metabolity regorafenibu v plazmě člověka jsou M-2 (N-oxid) a M-5 (N-oxid a N-desmethyl), oba jsou farmakologicky aktivní. Průměrný biologický poločas regorafenibu a jeho metabolitu M-2 v plazmě byl v různých studiích 20 30 hod, průměrný biologický poločas metabolitu M-5 je přibližně 60 hod. Regorafenib a jeho metabolity se vylučují z větší části stolicí (asi 71 %) a menším dílem močí (asi 19 %). Při dávkování jednou denně dosahuje jak regorafenib, tak jeho aktivní metabolity v průběhu 24 hod vícečetná maxima, což je dáno nejspíše enterohepatálním oběhem. Enterohepatální oběh je vázán na mikrobiální flóru trávicího traktu, která zajišťuje další transformaci metabolitů regorafenibu (redukce, hydrolýza) nutnou k jejich reabsorpci. Současné podání antibiotik s narušením střevní mikroflóry může narušit enterohepatální oběh regorafenibu. Klinicky významné mohou být interakce s některými jinými léčivy. Je žádoucí vyhnout se současnému podání silných inhibitorů CYP3A4, ke kterým patří grapefruitová šťáva a řada léků (např. klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, telitromycin, vorikonazol). Přesný vliv těchto látek na expozici regorafenibu a jeho metabolitů nebyl zatím hodnocen. Je vhodné se vyhnout také podání silných induktorů CYP3A4, které mohou zvyšovat metabolizmus regorafenibu (např. třezalka tečkovaná, fenobarbital, fenytoin a karbamazepin). Nebyl hodnocen vliv podání silných inhibitorů UGT1A9 na expozici regorafenibu a aktivních metabolitů, současné podání s regorafenibem není doporučeno. Klinické zkušenosti Klinická studie CORRECT Jen malé procento pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem je vyléčeno radikální resekcí
NÁDORY TLUSTÉHO STŘEVA A REKTA 33 Tab. 1. Doporučené úpravy dávky a opatření pro hand-foot syndrom. Stupeň kožní toxicity Výskyt Doporučená úprava dávky a opatření stupeň 1 jakýkoliv udržet hladinu dávky, podpůrná opatření pro symptomatickou úlevu snížit dávku o 40 mg (jedna tableta) a realizovat podpůrná opatření, 1. výskyt pokud nedojde ani při redukci dávky ke zlepšení, je nutné přerušit léčbu na dobu minimálně sedmi dnů, dokud toxicita nedosáhne stupně 0 1; opětovné zvýšení dávky je přípustné na základě rozhodnutí lékaře stupeň 2 stupeň 3 bez zlepšení během 7 dnů nebo 2. výskyt 3. výskyt přerušit léčbu, dokud toxicita nedosáhne stupně 0 1; při znovuzahájení léčby snížit dávku o 40 mg (jedna tableta), opětovné zvýšení dávky je přípustné na základě rozhodnutí lékaře přerušit léčbu, dokud toxicita nedosáhne stupně 0 1; při znovuzahájení léčby snížit dávku o 40 mg (jedna tableta); opětovné zvýšení dávky je přípustné na základě rozhodnutí lékaře 4. výskyt trvale ukončit léčbu přípravkem Stivarga zahájit ihned podpůrná opatření, přerušit léčbu na dobu minimálně sedmi dnů, dokud toxicita nedosáhne stupně 0 1; při znovuzahájení léčby snížit 1. výskyt dávku o 40 mg (jedna tableta); opětovné zvýšení dávky je přípustné na základě rozhodnutí lékaře zahajte ihned podpůrná opatření, přerušte léčbu na dobu minimálně 2. výskyt sedmi dnů, dokud toxicita nedosáhne stupně 0 1; při znovuzahájení léčby snížit dávku o 40 mg (jedna tableta) 3. výskyt trvale ukončit léčbu přípravkem Stivarga metastáz. Většina pacientů s tímto onemocněním je postupně léčena několika řadami systémové chemoterapie a cílenou léčbou. Základem kombinovaných režimů chemoterapie je 5-fluorouracil (5-FU) nebo jeho perorální alternativa kapecitabin. Jsou kombinovány s oxaliplatinou nebo irinotekanem. K této konvenční chemoterapii je přidávána do kombinace monoklonální protilátka proti VEGF bevacizumab a v případě nemutovaného onkogenu KRAS (WT-KRAS) také inhibitory EGFR cetuximab nebo panitumumab. Inhibitory EGFR mohou být použity také v monoterapii. V praxi existuje velká skupina pacientů, kteří jsou protinádorovou terapií léčeni 2 3 roky, jejich celkový klinický stav je stále dobrý, ale při progresi nemoci jsou vyčerpány možnosti systémové terapie. Na tuto skupinu pacientů s vyčerpanými možnostmi protinádorové léčby byla zaměřena randomizovaná klinická studie III. fáze CORRECT (Colorectal Cancer Treated with Regorafenib or Placebo After Failure of Standard Therapy) [4]. Do studie byli tedy zařazeni pacienti s vyčerpanými možnostmi veškeré systémové léčby mcrc (5-FU nebo kapecitabin, irinotekan, oxaliplatina, bevacizumab a v případě WT-KRAS také cetuximab nebo panitumumab). Muselo dojít k progresi nebo intoleranci na zmíněné terapii a pacient musel být v dobrém výkonnostním stavu. Celosvětově bylo do studie zařazeno 760 pacientů, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 do ramene s regorafenibem nebo placebem. Většina pacientů ve studii byla z USA, západní Evropy a z Japonska. Primárním cílem studie bylo celkové přežití (overall survival OS), hlavními sekundárními cíli byly doba přežití bez progrese (progression-free survival PFS), léčebná odpověď a míra kontroly nemoci (disease control rate DCR), což je kombinace léčebné odpovědi a stabilizace onemocnění (stable disease SD). Sledována byla samozřejmě také průvodní toxicita léčby a kvalita života pacientů. Primární cíl studie byl dosažen, regorafenib prodloužil proti placebu celkové přežití, riziko úmrtí se snížilo o 23 %, HR = 0,77. Medián OS v rameni s placebem byl 5,0 měsíců, v rameni s regorafenibem 6,4 měsíce. Tento rozdíl byl statisticky jednoznačně signifikantní (p = 0,0052). Vysoká signifikance rozdílu byla důvodem, proč orgán nezávislého sledování bezpečnostních dat ukončil studii po předem plánované interim analýze s tím, že nepodávat regorafenib pacientům v rameni s placebem by bylo neetické. Sekundární cíl studie byl do-
34 NÁDORY TLUSTÉHO STŘEVA A REKTA Tab. 2. Doporučená opatření a úpravy dávky v případě abnormalit funkcí jaterních testů v souvislosti s podáním Stivargy. Zvýšení ALT a/nebo AST při léčbě Stivargou 5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) (maximálně stupeň 2) > 5násobek 20násobek ULN (stupeň 3) Výskyt jakýkoli výskyt 1. výskyt Doporučená opatření a úprava dávky pokračovat s léčbou přípravkem Stivarga ; sledovat jaterní funkce týdně až do doby, kdy se hladiny transamináz vrátí na < 3násobek ULN (stupeň 1) nebo na výchozí stav přerušit léčbu přípravkem Stivarga ; sledovat transaminázy týdně až do doby, kdy se vrátí na < 3násobek ULN nebo na výchozí stav znovuzahájení pokud potenciální přínos převáží riziko hepatotoxicity, zahajte znovu léčbu přípravkem Stivarga ; snížit dávku o 40 mg (jedna tableta) a sledovat týdně jaterní funkce po dobu minimálně čtyř týdnů trvale ukončit léčbu přípravkem Stivarga opakovaný výskyt > 20násobek ULN (stupeň 4) jakýkoli výskyt trvale ukončit léčbu přípravkem Stivarga > 3násobek ULN (stupeň 2 nebo vyšší) se současnou hladinou bilirubinu > 2násobek ULN jakýkoli výskyt trvale ukončit léčbu přípravkem Stivarga ; sledovat týdně jaterní funkce až do vyřešení nebo navrácení k výchozímu stavu; výjimka pacienti s Gilbertovým syndromem, u kterých se objeví zvýšené hladiny transamináz, by měli být léčeni podle výše uvedených doporučení pro příslušné pozorované zvýšení ALT a/nebo AST sažen také. Rozdíl v PFS byl sice v absolutních číslech velmi malý (1,9 vs 1,7 měsíce) ve prospěch ramene s regorafenibem, ale rozdíl byl vysoce signifikantní (HR = 0,49, p < 0,0001). Průběh křivky PFS však ukazuje, že u 50 % pacientů ve studii došlo k progresi v 8. týdnu léčby a teprve poté došlo k oddělení křivek regorafenibu a placeba. Míra kontroly nemoci byla vyšší v rameni s regorafenibem (DCR 41,0 % vs 14,9 %, p < 0,000001). Při hodnocení kvality života podle dotazníků EORTC QLQ-C30 a EQ-5D nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl mezi ramenem s aktivní léčbou proti placebu. Do budoucna je velmi naléhavé najít prediktivní marker, který by přesněji určil skupinu pacientů, která bude mít z léčby regorafenibem prospěch. K regresi nádoru došlo jen u malého procenta nemocných, typickým efektem léčby regorafenibem je stabilizace onemocnění, tedy zastavení nádorového růstu. Klinická studie GRID Pro léčbu pacientů s pokročilým GIST je používán imatinib a sunitinib. Cílená léčba zásadním způsobem zlepšila perspektivu pacientů s touto diagnózou, ale postupně dochází k rezistenci onemocnění a nezvratné progresi. Do klinické studie 3. fáze GRID byli randomizováni pacienti s inoperabilním pokro- Tab. 3. Celková léčebná odpověď a léčebná kontrola choroby (DCR) (sekundární cíl). Regorafenib signifikantně zlepšuje DCR proti placebu Nejlepší léčebná odpověď (%) Regorafenib n = 50 Placebo n = 255 CR 0 0 PR 1,0 0,4 SD 40,0 14,5 primární PD 49,5 80,0 DCR* 41,0 14,9 *DCR = PR + SD ( 6 týdnů po randomizaci); p < 0,000001
NÁDORY TLUSTÉHO STŘEVA A REKTA 35 podíl pacientů 1,00 0,75 0,50 medián 95% Cl regorafenib, n = 505 6,4 měsíce 5,9 7,3 hazard ratio (95% Cl) = 0,77 (0,64 0,94) p = 0,0052 (jednostranný test) placebo, n = 255 5,0 měsíců 4,4 5,8 0,25 0 0 placebo regorafenib 160 mg 50 100 150 200 250 300 350 400 450 doba randomizece (dny) Obr. 3. Celkové přežití (primární cíl). čilým GIST s progresí nemoci po léčbě oběma zmíněnými preparáty. Screenováno bylo 240 pacientů a 199 pak randomizováno [5]. Studie byla dvojitě slepá a pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 do ramene s regorafenibem nebo s placebem. Primárním cílem studie byla doba přežití bez progrese a při progresi byl povolen přestup do již nezaslepené léčby regorafenibem. Primární cíl studie byl splněn. Medián PFS při léčbě regorafenibem byl 4,8 měsíce, v placebovém rameni jen 0,9 měsíce a rozdíl byl vysoce signifikantní (HR = 0,27, 95% CI 0,16 0,39; p < 0,0001). Po progresi v rameni s placebem bylo celkem 56 pacientů (85 %) léčeno dále regorafenibem. podíl pacientů 1,00 0,75 0,50 0,25 medián 95% Cl regorafenib, n = 505 1,9 měsíce 1,9 2,1 hazard ratio (95% Cl) = 0,49 (0,42 0,58) p < 0,000001 (jednostranný test) placebo, n = 255 1,7 měsíce 1,7 1,7 placebo regorafenib 160 mg 0 0 50 100 150 200 doba randomizece (dny) 250 300 350 Obr. 4. Přežití bez progrese (sekundární cíl).
36 NÁDORY TLUSTÉHO STŘEVA A REKTA Prediktivní a prognostické faktory Regorafenib prodloužil proti placebu přežití u silně předléčených pacientů s mcrc bez závislosti na mutačním stavu onkogenu KRAS. Prediktivní význam mutačního stavu KRAS tedy prokázán nebyl. Pacienti s mutací onkogenu KRAS (MT-KRAS) měli ale horší prognózu proti pacientům bez mutace (WT-KRAS) (HR = 0,87 vs 0,65). HR pro přežití bez progrese byl obdobný mezi skupinami WT-KRAS a MT-KRAS (0,53 vs 0,48). Nízká frekvence mutací NRAS, BRAF a také méně častých mutací KRAS neumožnila hodnotit význam těchto markerů ve studii CORRECT vzhledem k nízkému počtu zařazených pacientů [6]. Bezpečnost a snášenlivost přípravku, jeho nežádoucí účinky a možnosti jejich řešení Stivarga je protinádorový lék s možnými významnými nežádoucími účinky. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou těžká hepatální toxicita, krvácení a gastrointestinální perforace. Nejčastěji se lze setkat s únavou (astenií), hand-foot syndromem (palmoplantární erytrodyzestézie), arteriální hypertenzí, průjmem a různými projevy kožní toxicity, jako je suchost kůže, alopecie, exfoliativní vyrážka a také změny nehtů. Ve studii CORRECT byl nejčastějším důvodem redukce dávky nebo přerušení léčby hand-foot syndrom, méně často pak průjem, arteriální hypertenze, slabost a jiná kožní toxicita. Prevence hand-foot syndromu se neliší od obvyklé prevence, kterou používáme u jiných léků, jež mohou vyvolat tento nežádoucí účinek (sorafenib, kapecitabin aj.). Před nasazením a během léčby je vhodné ošetření tvrdé kůže na ploskách, pedikúra, používání měkkých vložek do bot nebo měkkých ponožek k prevenci otlaků. Je důležité promazávání suché kůže dlaní i plosek. Při vzniku tohoto syndromu lze použít lokálně keratolytické a hydratační krémy, často je nutná úprava dávky (tab. 1). Vzhledem k možnosti vzniku nebo zhoršení arteriální hypertenze je nutné, aby byl před nasazením Stivargy krevní tlak pod kontrolou. V případě vzniku arteriální hypertenze není žádné preferované antihypertenzivum, léčba hypertenze by měla být vedena podle obvyklé praxe také vzhledem ke komorbiditám a další medikaci pacienta. K častějším nežádoucím účinkům patří také stomatitida, průjmy, snížení chuti k jídlu, trombocytopenie a anémie. Přerušení léčby je indikováno při jakémkoliv nežádoucím účinku stupně tři nebo čtyři. Elementární podmínkou pro podání Stivargy je přiměřená compliance pacienta. Pacient by měl být před nasazením léku informován o možných nežádoucích účincích, měl by vědět, že podle potřeby bude možné dávkování upravit nebo léčbu přerušit. Pacient by měl pochopit opatření k prevenci nejčastějšího nežádoucího účinku, hand-foot syndromu. Kontraindikace a zvláštní upozornění pro použití Absolutní kontraindikací je hypersenzitivita na regorafenib nebo kteroukoliv pomocnou látku přípravku Stivarga. Regorafenib je metabolizován především v játrech a léčba Stivargou může být provázena zvýšením hodnot enzymů jaterního souboru (ALT, AST) a bilirubinu a alterací jaterní funkce. Hepatální toxicita stupně 3 a 4 byla pozorována vzácně. Je doporučeno monitorovat jaterní soubor každé dva týdny během prvních dvou měsíců léčby a dále nejméně jednou za měsíc. Pacientům se závažnou poruchou jaterní funkce (Child- -Pugh C) by neměl být přípravek Stivarga podáván. Doporučená úprava dávkování Stivargy při známkách hepatální toxicity je uvedena v tab. 2. U pacientů s mírnou a středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování, nejsou ale žádné údaje o použití Stivargy při závažném snížení funkce ledvin (egfr < 30 ml/min/1,73 m 2 ). Regorafenib má antiangiogenní efekt, proto by mělo být jeho podání přerušeno před plánovaným větším chirurgickým výkonem a v léčbě by mělo být pokračováno až po zhojení. Léčba Stivargou je spojena se zvýšeným rizikem ischemie myokardu a infarktem myokardu. Pokud k této komplikaci dojde, je nutné léčbu přerušit. Vzácnou možnou komplikací je syndrom reverzibilní zadní encefalopatie. Pokud vznikne, je další léčba Stivargou kontraindikována. Léčba přípravkem Stivarga může být provázena zvýšeným rizikem krvácení, je potřeba proto pečlivě monitorovat krevní obraz a koagulační parametry u pacientů na antikoagulační a antiagregační terapii. Stejně tak je nutné léčbu ukončit, pokud dojde k perforaci nebo ke vzniku píštěle v oblasti gastrointestinálního traktu.
NÁDORY TLUSTÉHO STŘEVA A REKTA 37 Během léčby by ženy ve fertilním věku měly používat odpovídající antikoncepci. Popis léčiva Stivarga 40 mg je dodávána ve formě potahovaných tablet. V balení je 3krát 28 tablet, což je množství na jeden cyklus léčby. Doporučená dávka regorafenibu je 160 mg jednou denně po dobu tří týdnů a čtvrtý týden je bez léčby, jeden cyklus léčby má tedy čtyři týdny. Dávka léku by měla být užívána společně s lehkým netučným jídlem pravidelně ve stejnou dobu. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je přínosem pro pacienta, obvykle do progrese onemocnění, nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita. V případě výrazných nežádoucích účinků Stivargy je nutné snížit dávkování, přerušit nebo i ukončit léčbu. Přerušení nebo úpravu dávkování je nutné volit individuálně podle tolerance léku a posouzení bezpečnosti léčby u konkrétního pacienta. Úpravy dávky lze dělat po 40 mg (1 tableta), nejnižší doporučená denní dávka je 80 mg, maximální denní dávka je 160 mg. Trvalé ukončení léčby je doporučeno, pokud není přijatelná tolerance dávky 80 mg na den. Závěr Prodloužení přežití při léčbě regorafenibem bylo dokázáno u pacientů s mcrc s vyčerpanými možnostmi protinádorové léčby založené na důkazech. Pro tyto pacienty byla doposud optimálním postupem léčba symptomatická, případně účast v klinickém hodnocení nových protinádorových látek. Významná část pacientů je i po dvou nebo třech liniích chemoterapie a cílené léčby v dobrém stavu a mají zájem o další protinádorovou terapii. V takové situaci je jim v běžné praxi nabízena protinádorová léčba s velmi spornou účinností. Může jít např. o podání kapecitabinu v monoterapii nebo kapecitabinu v kombinaci s mitomycinem C. Tento postup ale již není součástí obvyklých léčebných algoritmů (Česká onkologická společnost, ESMO, NCCN). Účinnost regorafenibu v této indikaci je statisticky signifikantní u OS i PFS. Důležitým poznatkem bylo, že prodloužení OS bylo zaznamenáno ve všech podskupinách pacientů podle charakteru nemoci i předchozí protinádorové léčby. Byla zaznamenána stejná účinnost bez závislosti na mutačním stavu onkogenu KRAS, předléčenosti inhibitory EGFR, počtu linií předchozí terapie ( 3 nebo > 3 linie) a výsledky byly stejné také u pacientů léčených před randomizací pro mcrc méně nebo více než 18 měsíců. Skutečný klinický význam regorafenibu u konkrétního pacienta je nutné hodnotit opatrně, absolutní rozdíl v mediánu OS proti placebu je 1,4 měsíce, u PFS to je 0,2 měsíce. Toxicita léčby je významná, i když relativně dobře zvladatelná. U pacientů s vyčerpanou protinádorovou léčbou se prognóza délky života pohybuje v několika málo měsících. Protinádorovou léčbu v této indikaci je nutné velmi dobře zvažovat, neměla by výrazným způsobem snižovat kvalitu života pacientů. Bylo by velmi užitečné najít prediktivní parametr, který by vymezil skupinu pacientů vhodnou pro léčbu regorafenibem [7]. Hledání vhodného prediktivního biomarkeru může být obtížné, u většiny multikinázových inhibitorů nebyl do praxe zaveden žádný podobný marker, který by jednoznačně predikoval účinnost. V případě studie GRID bylo prodloužení PFS statisticky významné a absolutní rozdíl proti placebu činil 3,9 měsíce. Rozdíl v přežití signifikantní nebyl, což jistě výraznou měrou ovlivnil masivní přechod na léčbu regorafenibem po progresi v rameni s placebem. Regorafenib byl registrován v létě 2013 v EU pro léčbu mcrc a následně také v ČR. O úhradě tohoto léku ze zdravotního pojištění nebylo v listopadu 2013 rozhodnuto. Probíhají klinické studie s regorafenibem v kombinaci s chemoterapií a jeho použitím v časnějších liniích léčby. Tato molekula je testována i u jiných nádorů (např. karcinom ledviny, hepatocelulární karcinom). Pokroky v onkologické léčbě se dějí většinou po malých krocích, zřetelným krokem dopředu a nadějí pro pacienty je i nový léčivý přípravek Stivarga. Literatura 1. Strumberg D, Schultheis B. Regorafenib for cancer. Expert Opin Investig Drugs 2012; 21(6): 879 889. 2. Strumberg D, Scheulen ME, Schultheis B et al. Regorafenib (BAY 73-4506) in advanced colorectal cancer: a phase I study. Br J Cancer 2012; 106(11): 1722 1727. 3. Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L et al. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity. Int J Cancer 2011; 129(1): 245 255.
38 NÁDORY TLUSTÉHO STŘEVA A REKTA 4. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381(9863): 303 312. 5. Demetri GD, Reichardt P, Kang YK et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381(9863): 295 302. 6. Van Cutsem E, Grothey A. Regorafenib for metastatic colorectal cancer Authors reply. Lancet 2013; 381(9877): 1538 1539. 7. Villanueva MT. Gastrointestinal cancer: regorafenib, the CORRECT way forward or just another GRIDlock? Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 10(1): 1. Kolektiv autorů