MASARYKOVA UNIVERZITA V BRNĚ LÉKAŘSKÁ FAKULTA I MUŽI MAJÍ OSTEOPORÓZU

MASARYKOVA UNIVERZITA V BRNĚ LÉKAŘSKÁ FAKULTA I MUŽI MAJÍ OSTEOPORÓZU Bakalářská práce Vedoucí bakalářské práce: MUDr. Věra Hrbková Autor: Monika Šotková Obor: Nutriční terapeut Brno, květen 2013

Jméno a příjmení autora: Monika Šotková Studijní obor: Nutriční terapeut Název bakalářské práce: I muži mají osteoporózu Title of bachelor s thesis: Osteoporosis in men Vedoucí bakalářské práce: MUDr. Věra Hrbková Rok obhajoby bakalářské práce: 2013 Počet stran: 89 Počet příloh: 3

Anotace Bakalářská práce se zabývá problematikou osteoporózy u mužů, které je v současné době věnováno daleko menší pozornosti než osteoporóze postihující ženské pohlaví. Teoretická část popisuje nejprve funkci skeletu, jeho stavbu a proces kostní remodelace s přihlédnutím k hormonům účastnícím se řízení metabolismu kostí. Dále se zaměřuje na výskyt osteoporózy v populaci, její patogenezi, klasifikaci, možné diagnostické postupy a na farmakologickou léčbu mužské osteoporózy. Významná část textu pojednává o prevenci a nejčastějších rizikových faktorech způsobujících osteoporózu u mužů. V praktické části jsou uvedeny kazuistiky tří pacientů, kteří trpí osteoporózou. Klíčová slova: osteoporóza, muži, testosteron, denzitometrie, zlomeniny, výživa, rizikové faktory, léčba Annotation This bachelor thesis deals with the issue of osteoporosis in men, to which much more attention is paid nowadays in comparison with osteoporosis among women. The theoretical part, firstly, describes the function of skeleton, its structure, and the process of bone remodelation considering hormones participating in the proceedings of bone metabolism. Secondly, it focuses on the occurence of osteoporosis in population, its pathogenesis, classification, possible diagnostic procedures, and pharmocological treatment of male osteoporosis. A significant part of this text concerns the prevention and most common risk factors causing osteoporosis in men. In the practical part, the case reports of three patients suffering from osteoporosis are given. Key words: osteoporosis, men, testosterone, bone densitometry, fractures, nutrition, risk factors, treatment

Prohlášení Prohlašuji, že jsem bakalářskou práci na téma I muži mají osteoporózu vypracovala samostatně pod vedením MUDr. Věry Hrbkové a uvedla v seznamu literatury všechny použité literární a odborné zdroje. Souhlasím, aby práce byla půjčována ke studijním účelům a byla citována dle platných norem. V Brně dne Monika Šotková

Poděkování Na tomto místě bych velmi ráda poděkovala MUDr. Věře Hrbkové za pomoc, odborné vedení a poskytnutí cenných rad a připomínek při zpracování mé bakalářské práce. Dále bych chtěla poděkovat MVDr. Halině Matějové za její ochotu a zapůjčení literatury. Závěrem patří můj dík všem pacientům za poskytnutí informací o jejich zdravotním stavu a za skvělou spolupráci na praktické části.

OBSAH 1 ÚVOD... 10 2 ANATOMIE, STRUKTURA A FUNKCE KOSTI... 11 2.1 BUŇKY KOSTNÍ TKÁNĚ... 12 3 KOSTNÍ REMODELACE... 13 3.1 KALCIOTROPNÍ HORMONY... 14 3.1.1 Parathormon... 14 3.1.2 Kalcitonin... 14 3.1.3 Vitamin D... 15 3.1.4 Další kalciotropní hormony... 15 3.2 SEXUÁLNÍ DIFERENCIACE VÝVOJE KOSTNÍ HMOTY... 16 4 DEFINICE OSTEOPORÓZY... 18 5 VÝSKYT OSTEOPORÓZY... 19 6 PATOGENEZE OSTEOPORÓZY... 20 7 KLASIFIKACE A KLINICKÉ DĚLENÍ OSTEOPORÓZY... 21 7.1 PRIMÁRNÍ OSTEOPORÓZA... 21 7.2 SEKUNDÁRNÍ OSTEOPORÓZA... 22 8 DIAGNOSTIKA OSTEOPORÓZY... 22 8.1 KLINICKÉ PŘÍZNAKY... 23 8.2 ANAMNÉZA A FYZIKÁLNÍ VYŠETŘENÍ... 23 8.3 ZOBRAZOVACÍ METODY... 23 8.3.1 Radiografické vyšetření skeletu... 23 8.3.2 Dvouenergiová rentgenová absorpciometrie... 23 8.3.2.1 Indikace k vyšetření pomocí DXA... 25 8.3.3 Kvantitativní výpočetní tomografie a magnetická rezonance... 25 8.3.4 Kvantitativní ultrasonometrie... 25 8.4 LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ... 26 8.4.1 Základní biochemické vyšetření... 27 8.4.2 Markery kostní remodelace... 27 8.5 HISTOMORFOMETRIE... 27 9 RIZIKOVÉ FAKTORY A PREVENCE OSTEOPORÓZY... 28 9.1 GENETICKÉ FAKTORY... 31 9.2 POHLAVÍ A VĚK... 31 9.3 GEOGRAFICKÉ A KLIMATICKÉ VLIVY... 31 9.4 VÝŽIVA... 31 9.4.1 Vápník... 32

9.4.2 Vitamin D... 36 9.4.3 Další nutrienty... 39 9.4.3.1 Minerální látky a stopové prvky... 39 9.4.3.2 Vitaminy... 41 9.4.3.3 Bílkoviny... 42 9.5 POHYBOVÁ AKTIVITA... 42 9.6 TĚLESNÁ HMOTNOST... 43 9.7 TOXICKÉ VLIVY... 43 9.7.1 Konzumace alkoholu... 43 9.7.2 Kouření... 44 9.8 LÉKY... 45 9.8.1 Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza... 45 9.9 ONEMOCNĚNÍ ZPŮSOBUJÍCÍ OSTEOPORÓZU U MUŽŮ... 46 10 LÉČBA OSTEOPORÓZY... 48 10.1 FARMAKOLOGICKÁ LÉČBA... 48 10.1.1 Indikace pro léčbu... 48 10.1.2 Léčba osteoporózy u mužů... 49 10.1.2.1 Bisfosfonáty... 49 10.1.2.2 Teriparatid... 50 10.1.2.3 Stroncium ranelát... 50 10.1.2.4 Denosumab... 50 10.1.2.5 Testosteron... 51 11 PRAKTICKÁ ČÁST... 52 11.1 CÍL... 52 11.2 METODIKA... 52 11.3 KAZUISTIKA I... 53 11.4 KAZUISTIKA II... 60 11.5 KAZUISTIKA III... 68 12 DISKUZE... 76 13 ZÁVĚR... 79 14 SEZNAM POUŽITÉ LITERATURY... 80 15 PŘÍLOHY... 86

SEZNAM ZKRATEK ACP 5b kyselá fosfatáza typ 5b ACTH adenokortikotropní hormon ADT androgen-deprivační terapie ALP alkalická fosfatáza ALT alaninaminotransferáza AR androgenní receptor AST aspartátaminotransferáza BMD denzita kostního minerálu (bone mineral density) BMI index tělesné hmotnosti (body mass index) CEP celkový energetický příjem COLI-A1, A2 geny pro kolagen CTx C-telopeptid kolagenu typu I DDD doporučené denní dávky DHEAS dehydroepiandrosteron sulfát DM diabetes mellitus DPD deoxypyridinolin DXA dvouenergiová rentgenová absorpciometrie (dual energy X-ray absorptiometry) ER estrogenní receptor FA faktor fyzické aktivity FRAX Fracture Risk Assessment Tool FSH folikulostimulační hormon ft 4 tyroxin volný GGT gama-glutamyltransferáza GIOP glukokortikoidy indukovaná osteoporóza GK glukokortikoidy GnRH hormon uvolňující gonadotropiny (gonadotropin releasing hormone) IGF-1 inzulinu podobný růstový faktor (insulin-like growth factor) IOF International Osteoporosis Foundation IU mezinárodní jednotka (international unit) LH luteinizační hormon LRP5 low-density lipoprotein receptor-related protein 5 MR magnetická rezonance (magnetic resonance)

NADPH nikotinamindinukleotidfosfát NOF National Osteoporosis Foundation NTx N-telopeptid kolagenu typu I OC osteokalcin OP osteoporóza PADAM parciální deficit androgenů (partial androgen deficiency of aging male) PBM vrchol kostní hmoty (peak bone mass) PINP N-terminální propeptid prokolagenu typu I PTH parathormon QCT kvantitativní výpočetní tomografie (quantitative computed tomography) QUS kvantitativní ultrasonometrie (quantitative ultrasonography) RANK receptor blokující interakce (receptor activator of NF-ĸB) RTG rentgenové záření SD směrodatná odchylka (standard deviation) SERM selektivní modulátory estrogenových receptorů SHBG globulin vázající pohlavní hormony (sex hormone-binding globulin) TG tyreoglobulin TPO tyreoidální peroxidáza TSH hormon stimulující štítnou žlázu (thyroid stimulating hormone) VDR receptor pro vitamin D WHO Světová zdravotnická organizace (World Health Organization)

1 ÚVOD Osteoporóza představuje onemocnění skeletu, které patří v současné době k jedné z nejzávažnějších metabolických poruch. Z důvodu stále narůstajícího počtu osob na celém světě se tedy jedná o další významný zdravotní problém. Stoupající výskyt osteoporózy může být částečně vysvětlen jednak prodlužováním průměrného věku populace, také i současným moderním způsobem života, kdy k výskytu tohoto onemocnění svou rolí přispívá nízká pohybová aktivita, neadekvátní životospráva, kouření i další civilizační a regionální faktory. Osteoporóza je známá jako tzv. tichý zloděj kostí, neboť může probíhat nepoznána často i několik let do té doby, než dojde nečekaně v důsledku minimálního traumatu k osteoporotické fraktuře. Osteoporóza bývá často považována za onemocnění postihující ženy, avšak je důležité myslet na to, že není vzácná ani u mužů. V Evropě trpí osteoporózou přibližně 6 % mužů a 21 % žen ve věku 50 až 84 let. V širších souvislostech představuje doživotní riziko osteoporotické zlomeniny u mužů nad 50 let věku přibližně 30 %, což je podobné riziku rakoviny prostaty ( 16). Přestože jsou u mužů zlomeniny v důsledku osteoporózy spojeny s vyšší morbiditou a mortalitou než u žen, osteoporóza u nich zůstává i nadále často nerozpoznána a neléčena ( 10). Zhoršování kvality a úbytek kostní hmoty u mužů mívá zpravidla více příčin a významná je zejména sekundární osteoporóza. Správná diagnostika, prevence a léčba tohoto onemocnění ovlivňují nejen redukci rizika zlomenin, ale především kvalitu života i celkovou úmrtnost (57). V teoretické části bakalářské práce je nejprve popsána funkce skeletu, jeho stavba a proces kostní remodelace s přihlédnutím k hormonům účastnícím se řízení metabolismu kostí. Následující kapitoly se zaměřují na výskyt osteoporózy v populaci, její patogenezi, klasifikaci, možné diagnostické postupy a na farmakologickou léčbu mužské osteoporózy. Významná část textu pojednává o prevenci a nejčastějších rizikových faktorech způsobujících osteoporózu u mužů. Praktická část zahrnuje tři kazuistiky pacientů, kteří trpí osteoporózou. Cílem bakalářské práce bylo shromáždit poznatky týkající se problematiky osteoporózy u mužů. 10

2 ANATOMIE, STRUKTURA A FUNKCE KOSTI Lidská kostra tvoří 15 % celkové tělesné hmotnosti a je složena z 220 kostí (81). Kost má úlohu mechanické opory, zajišťuje hematopoézu a vyznačuje se také metabolickou aktivitou, díky které zabezpečuje homeostázu minerálních látek, zejména kalcia (7). Kostra se skládá ze dvou typů kostní tkáně: z vnější části, tj. kortikální (kompaktní) kosti, která tvoří 80 % kostní hmoty a vnitřní části, kosti trabekulární (spongiózní), která tvoří 20 % celkového skeletu ( 60). Kortikální kost se obměňuje 10x pomaleji než kost trabekulární, neboť má nízkou rychlost kostní remodelace. Za jeden rok je remodelováno okolo 2,5 % celkového množství. Kortikální kost utváří zevní vrstvu hlavně dlouhých kostí, zatímco trabekulární kost vyplňuje obratlová těla a konce dlouhých kostí. Tento typ kostní tkáně je metabolicky aktivnější, což znamená utváření vyššího množství remodelované kosti za rok (přibližně 25 %). Proto se v kosti trabekulární úbytek kostní hmoty projeví dříve než v kosti kortikální (12, 81). Obr. 1. Kortikální a trabekulární kost (31) Trabecular bone Cortical bone Kostní hmota sestává z organické matrix (30 %), kostního minerálu (60 %), kostních buněk a vody (10 %). Organická kostní matrix obsahuje převážně (95 %) jednoduchý protein, kolagen typu I. Z ostatních organických složek jsou přítomny nekolagenní proteiny, proteoglykany (osteokalcin, osteonektin aj.) a lipidy. Kostní minerál se skládá hlavně z vápníku a fosfátu, které tvoří krystalickou formu zvanou hydroxyapatit (25). Kolagenní struktury jsou odpovědné za elasticitu a ohebnost kosti, zatímco minerální látky se podílejí na její pevnosti, tvrdosti a odolnosti (81). 11

2.1 Buňky kostní tkáně Metabolickou aktivitu kostní tkáně zajišťují tři typy specializovaných kostních buněk - osteoklasty, osteoblasty a osteocyty (12). Osteoklasty Tyto kostní buňky vznikají z kmenových buněk kostní dřeně a do kostní tkáně vstupují jako mononukleární buňky. Osteoklasty jsou zodpovědné za kostní resorpci. Odbourávání kostního minerálu a kostní matrix (osteoidu) probíhá pomocí jejich specializované zřasené membrány a osteolytických enzymů, jež produkují (12, 81). Osteoblasty Jsou utvářeny z mezenchymálních kmenových buněk stromatu kostní dřeně. Hlavní funkcí osteoblastů je syntéza a mineralizace kostní matrix, kterou zabezpečují výstavbu kostní hmoty. Po dokončení mineralizace jsou osteoblasty zabudovány do osteoidu a stávají se osteocyty, podléhají apoptóze či se mění v lining cells, ploché povrchové osteoblastické buňky (12, 59, 81). Osteocyty Osteocyty vytvářejí dutiny (lakuny) a jsou spojeny kanálky, tzv. kanalikuly, s jinými osteocyty a s kostním povrchem. Plní funkci komunikátorů mezi jednotlivými kostními buňkami, mechanosenzorů kosti a regulátorů kostní formace i resorpce. Osteocyty jsou nejvíce zastoupenými buňkami v kosti (81). 12

3 KOSTNÍ REMODELACE Po celý život člověka probíhá kostní remodelace, která zahrnuje proces výstavby a odbourávání kostní tkáně. Za normálních podmínek jsou tyto dva procesy v rovnováze a navzájem svázány (coupling fenomén) (12). Remodelace kosti zajišťuje adaptaci kosti na měnící se mechanickou zátěž, reparaci mechanických poškození a náhradu staré kostní hmoty novou funkční kostí (21). Každý rok remodelace nahrazuje přibližně 10 % existující kosti (59). Cyklus kostní remodelace trvá okolo 180 dnů a lze jej rozdělit do šesti fází (81): klidová fáze: na povrchu kosti se nachází vrstva plochých buněk (linin g cells) vzniklých přeměnou osteoblastických buněk resorpční fáze: osteoklasty jsou aktivovány k resorpci a dochází k odbourávání kosti. Formují se haverské kanálky v kortikální kosti a Howshipovy lakuny v kosti spongiózní. Poté nastává apoptóza osteoklastů fáze zvratu: akumulace nových osteoblastů na místa resorpce fáze rané novotvorby: aktivní osteoblasty syntetizují osteoid fáze pozdní novotvorby: následně dochází k mineralizaci osteoidu klidová fáze: většina osteoblastů se přemění v lining cells vytvářející kostní povrch Proces kostní novotvorby a resorpce je regulován množstvím mechanismů, které zahrnují: systémové hormony (parathormon, kalcitonin, pohla vní hormony, růstový hormon, inzulin, hormony štítné žlázy, kortizol) cytokiny a signální faktory transkripční regulace a geny vitaminy a minerální látky mechanickou zátěž 13

3.1 Kalciotropní hormony 3.1.1 Parathormon Parathormon je hlavním řídícím faktorem kalciofosfátového metabolismu. Koncentrace ionizovaného kalcia v plazmě ovlivňuje sekreci PTH příštítnými tělísky. Pokud klesne koncentrace kalcia v plazmě pod hranici normy, dochází ke stimulaci produkce PTH, zatímco při vzestupu hladiny kalcia se sekrece PTH sníží. Mimo stimulace mobilizace kalcia z kosti a jeho transportu do krve, zvyšuje parathormon plazmatickou koncentraci kalcia jak zvýšením jeho reabsorpce v distálních tubulech ledvin, tak i intestinální absorpcí kalcia stimulací syntézy kalcitriolu, který svými účinky též významně přispívá k udržení fyziologických koncentrací kalcia v krvi. Ve stáří lze zaznamenat mírný fyziologický vzestup koncentrace sérového PTH u obou pohlaví, avšak u zdravých mužů nejsou změny produkce PTH v průběhu života tak výrazné jako u žen (84). S přibývajícím věkem dále klesá aktivita 1 α-hydroxylázy v ledvině řízená PTH. Výsledkem je snižující se hladina sérového kalcitriolu, jehož syntézu 1 α-hydroxyláza zabezpečuje (14, 24). Účinky PTH na kost jsou jak katabolické, tak i anabolické. Který z těchto účinků převládne, závisí na dávce a způsobu aplikace. Kontinuální podání PTH vede k převaze kostní resorpce a k úbytku kostní hmoty, příkladem tohoto stavu je primární či sekundární hyperparatyreóza. Oproti tomu intermitentní podávání malých dávek PTH vede k vzestupu kostní hmoty s malým vlivem na sérovou hladinu kalcia. Této skutečnosti se využívá při léčbě osteoporózy (18). 3.1.2 Kalcitonin Kalcitonin secernovaný parafolikulárními C-buňkami štítné žlázy se také podílí na řízení kalciofosfátového metabolismu (81). Sekrece kalcitoninu je řízena mechanismem negativní zpětné vazby v závislosti na hladině ionizovaného kalcia v séru, a to opačně ve srovnání s PTH. Při snížení kalcemie uvolňuje secernovaný PTH kalcium z kostí, při zvýšení hladiny kalcia v krvi se uvolňuje kalcitonin, který naopak způsobí útlum kostní resorpce, a kalcemii tak snižuje. Receptory pro kalcitonin jsou nejvíce zastoupeny v kostech a ledvinách, proto má v těchto orgánech kalcitonin úzký vztah ke kalciovému metabolismu. Kalcitonin ovlivňuje jak funkci, tak i počet osteoklastů. Blokuje jejich produkci z mateřských buněk, což vede k redukci tvorby a zkrácení doby přežívání tohoto typu buněk kostní tkáně. Plazmatická hladina kalcitoninu je nižší u žen než u mužů a s přibývajícím věkem jeho hodnota postupně klesá (6). 14

3.1.3 Vitamin D Vitamin D patří spíše mezi steroidní hormony než mezi vitaminy. Tak jako jiné steroidní hormony, prochází i vitamin D chemickou transformací, aby se stal biologicky aktivním (14). Vitamin D 3 (cholekalciferol) se tvoří v lidské kůži z prekurzoru 7-dehydrocholesterolu vlivem slunečního záření, které představuje jeho nejvýznamnější zdroj. Vitamin D 2 (ergokalciferol) získáváme z potravin rostlinného původu. Metabolizace vitaminu D probíhá nejdříve v játrech, kde se cholekalciferol hydroxyluje na 25-hydroxyvitamin D čili kalcidiol (81). Kalcidiol je hlavním cirkulujícím metabolitem vitaminu D a jeho sérová koncentrace odráží nutriční stav vitaminu D v organismu. Následuje hydroxylace v ledvinách, kterou vzniká 1,25-dihydroxyvitamin D neboli kalcitriol, jehož produkce je ovlivněna nejen hladinou vitaminu D, kalcia, fosfátu, ale i estradiolem, prolaktinem a růstovým hormonem (62). Kalcitriol se stává již biologicky aktivním metabolitem vitaminu D (56). Hlavní funkcí vitaminu D je zvyšování krevní koncentrace kalcia a fosforu (1) prostřednictvím podpo ry jejich střevní absorpce, (2) reabsorpce v ledvinách a (3) stimulace formace osteoklastů, a tím kostní resorpce, čímž dochází k uvolňování kalcia a fosforu z kostí (48). Kalcitriol má receptory na osteoblastech, zvyšuje sekreci alkalické fosfatázy a ostekalcinu z osteoblastů, zahajuje mineralizaci osteoidu a ukládá kalcium do kostní matrix. Nepřímo pak působí také na osteoklasty (62). 3.1.4 Další kalciotropní hormony Mezi další kalciotropní hormony patří pohlavní hormony - estrogeny a androgeny, dále růstový hormon, hormony štítné žlázy a glukokortikoidy (13). Pohlavní hormony Pohlavní steroidní hormony (estrogeny a androgeny) jsou nezbytné pro normální strukturu a mineralizaci skeletu obou pohlaví (52). Deficit pohlavních hormonů může přispět k abnormalitám ve velikosti a hmotnosti kosti, objemu kostní minerální denzity během růstu, nerovnováze remodelace a úbytku kostní hmoty během stárnutí (63). U mužů je hlavním pohlavním hormonem testosteron, k jeho syntéze dochází ve varlatech (29). Testosteron může ovlivňovat kostní buňky buď přímo působením na androgenní receptor (AR), nebo po přeměně na estradiol pomocí enzymu aromatázy vazbou na estrogenní receptory -α (ERα) a -β (ERβ). Účinek androgenů na mužskou kost může být tedy vysvětlen aktivací AR či eventuálně estrogenních receptorů ( 64). Androgeny jsou v pubertě zodpovědné za longitudinální růst kostí a zvětšování objemu kostní hmoty, na následném uzavření 15

růstových chrupavek a ukončení růstu skeletu se podílí estrogen (52). Na metabolismus kostí působí androgeny nejen přímo, ale také prostřednictvím svalů zvýšením jejich objemu (svalové hmoty) a kontraktility. Zatímco testosteron zvyšuje novotvorbu kosti, estradiol vedle podpory anabolismu kosti také inhibuje kostní resorpci (84). U mužů představuje denní produkce estradiolu okolo 0,08-0,18 nmol/l, to je asi jedna pětina množství vyrobeného u mladých žen (0,15-1,45 nmol/l). Stárnutím se hladina estradiolu postupně snižuje, ale zůstává dvakrát tak vysoká jako u žen po menopauze (méně než 0,11 nmol/l) (29). S přibývajícím věkem dochází u mužů ke snížení celkového testosteronu, většímu poklesu volného testosteronu a částečně zvýšení SHBG v krvi. Novotvorba testosteronu pozvolna klesá po 50. roce věku (12). Vysoká hladina SHBG přispívá k poklesu množství testosteronu a estrogenu v periferních tkáních, čímž se snižuje dostupnost androgenu pro tvorbu estrogenu aromatizací v periferních tkáních. Nedostatek estrogenů, nikoliv androgenů, je tedy primárně podstatou zvýšené resorpce kosti (81). 3.2 Sexuální diferenciace vývoje kostní hmoty Pro dosažení maxima kostní hmoty má zásadní význam období růstu člověka. Objem kostní hmoty nejvýrazněji narůstá v průběhu dětství a dospívání. Mezi 25. a 30. rokem věku se dokončuje modelace skeletu a nastává dosažení vrcholu kostní hmoty (PBM). Množství kostní hmoty je přibližně ze 70 % určeno genetickými faktory, zbytek ovlivňuje zdravý způsob života, optimální fyzická aktivita a dostatečný příjem vápníku v období růstu. Omezený příjem vápníku ve stravě, nedostatečné množství pohybu, chronické zánětlivé procesy a užívání některých léků mají za následek pomalý nárůst a nízký PBM (76, 81). Mužská a ženská kost se výrazně neliší hodnotami kostní minerální denzity (BMD), ale odlišují se ve strukturální charakteristice získané během dospívání. Nárůst kostní hmoty u chlapců trvá delší dobu, neboť u nich období puberty nastupuje o 2 roky později než u dívek. Muži nabývají vyšších hodnot PBM a mají větší a silnější kostru. Díky dosažení většího objemu kostní hmoty dochází ke zvýšení mechanické odolnosti skeletu (61, 69, 77, 81). Fyziologický úbytek kosti zpravidla nastává od 30 let, kdy ztráta kostní hmoty u obou pohlaví činí za rok 0,3-0,5 %. Zatímco u žen po menopauze se odbourávání výrazně zrychluje na 2 % ročně, u mužů pokles začíná o několik let později, je pozvolnější a méně výraznější než u žen (7, 62). 16

Obr. 2. Změny kostní hmoty v průběhu života (4) 17

4 DEFINICE OSTEOPORÓZY Osteoporóza představovala známé a závažné onemocnění již v minulosti, avšak prodlužování průměrné délky lidského života, neadekvátní životospráva a dieta, ale i další civilizační či regionální faktory způsobily prudký vzestup jejího výskytu (67). Osteoporóza je podle současné definice systémové metabolické onemocnění skeletu, charakterizované poruchou mechanické odolnosti kosti a v důsledku toho zvýšeným rizikem zlomenin. Mechanická odolnost kosti je podmíněna množstvím a kvalitou kostního minerálu a organické matrix, mikroarchitekturou a makroarchitekturou kosti a dalšími aspekty kvality kostní hmoty (81). Diagnostika OP probíhá na základě výsledků měření kostní minerální denzity. Naměřená hodnota BMD se porovnává s průměrnou hodnotou u mladší dospělé populace stejného pohlaví a etnické příslušnosti. Velikost standardních odchylek (SD) nad nebo pod průměrnou hodnotou BMD zdravých mladších dospělých je vyjádřena pomocí tzv. T-skóre (81). Každá 1 SD představuje okolo 10 % kostního minerálu (12). Pokles kostní denzity o každou 1 SD (T-skóre) zvyšuje riziko zlomeniny dvojnásobně (67). Dělení naměřených hodnot kostní minerální denzity dle WHO (59, 81): normální BMD: hodnota T-skóre je -1,0 SD osteopenie: T-skóre je mezi -1,0 a -2,5 SD osteoporóza: T-skóre je -2,5 SD těžká osteoporóza: T-skóre je -2,5 SD + prodělaná osteoporotická zlomenina Obr. 3. Statistické rozdělení kostní hmoty u populace zdravých žen ve věku 30-40 let a vyjadřování množství kostní hmoty na základě osteodenzitometrického vyšetření. (76) 18

5 VÝSKYT OSTEOPORÓZY Prevalence osteoporózy u žen a mužů je na území České republiky podobná průmyslově vyspělým evropským zemím. Podle Štěpána trpí osteoporózou v ČR 5-6 % obyvatel. U žen se odhaduje počet nemocných kolem 430 000, u mužů se zdá být počet dvojnásobně nižší (kolem 200 000) ( 77). Palička et al. uvádějí, že osteoporóza dle statistických údajů postihuje 7-8 % obyvatelstva České republiky (54). Výskyt osteoporotických zlomenin u obou pohlaví exponenciálně stoupá s věkem, u mužů se osteoporóza rozvíjí přibližně o deset let později než u žen ( 62). Po 50. roce utrpí osteoporotickou zlomeninu každá třetí žena a každý šestý muž (65). U mužů nacházíme nižší prevalenci zlomenin než u žen. Vysvětluje ji kratší střední délka života mužů, odlišná geometrie (větší objem) kostí a absence zrychleného úbytku kostní hmoty postihující ženy po menopauze (77). Přestože je incidence zlomenin u mužů zhruba o polovinu nižší než u žen, úmrtnost na komplikace těchto zlomenin a v průběhu jejich léčby dosahuje vyšších hodnot (69). 19

6 PATOGENEZE OSTEOPORÓZY Osteoporóza vzniká v případě, kdy resorpce kosti převažuje nad kostní novotvorbou. Nerovnováha v kostní přestavbě nastane, pokud dojde ke: zvýšené novotvorbě při ještě více zvýšené resorpci zvýšené resorpci při fyziologické novotvorbě snížené novotvorbě při fyziologické resorpci snížené novotvorbě při současně zvýšené resorpci silně snížené novotvorbě při mírně snížené resorpci Obr. 4. Zdravá kost (vlevo) a kost postižená osteoporózou (vpravo) (31) U žen je nejčastější příčinou poruchy zvýšená resorpce převažující nad novotvorbou kosti, kdy dochází k perforaci kostních trámců, zatímco u mužů nacházíme pokles novotvorby kosti, kterou převýší resorpce, čímž dochází ke ztenčování trámců kostí (81). Obr. 5. Změny mikroarchitektury kosti u mužů a žen (31) Zvýšená lomivost kostí nastane při selhání mechanismů důležitých pro dosažení optimální pevnosti a objemu kosti během vývoje a růstu skeletu, dále při zvýšené kostní resorpci, která snižuje objem kosti a oslabuje její mikroarchitekturu, a dále též při nedostatečné novotvorbě kosti, nad kterou převažuje kostní resorpce (81). Důsledkem 20

osteoporózy vznikají zlomeniny obratlových těl, krčku femuru a předloktí (Collesova fraktura). K nejzávažnějším komplikacím OP patří zlomeniny proximálního femuru, jejichž mortalita v prvních měsících dosahuje 18-34 % (51). Z celkového počtu zlomenin v oblasti kyčle tvoří muži třetinu postižených (62). 7 KLASIFIKACE A KLINICKÉ DĚLENÍ OSTEOPORÓZY Dělení osteoporózy užívané v současné klinické praxi (81): a) primární juvenilní idiopatická postmenopauzální senilní (involuční) b) sekundární endokrinní gastrointestinální nutriční renální genetická iatrogenní a farmakogenní imobilizační 7.1 Primární osteoporóza Pokud při screeningovém vyšetření muže majícího osteoporózu není zjištěna žádná příčina tohoto onemocnění, jedná se u mužů nad 70 let o senilní osteoporózu, u mužů pod touto věkovou hranicí o osteoporózu idiopatickou (10). Idiopatická osteoporóza se často spojuje s poruchou funkce osteoblastů, která snižuje výrobu osteokalcinu a zvyšuje tvorbu faktorů stimulujících aktivaci osteoklastů. To má za následek negativní kostní bilanci na úrovni jednotlivých jednotek kostní přestavby, která vede k osteoporóze (27). U mladších mužů bývá OP neočekávaným nálezem a její vysvětlení 21

se hledá v genetické predispozici, která neumožní vytvoření obvyklého maxima kostní hmoty během dětství a dospívání. O genetických determinantách informuje vyšetření polymorfizmu některých genů (např. pro kolagen typu I nebo receptor vitaminu D). Vzácně k riziku zlomenin mohou přispívat mutace genu pro kolagen typu I (osteogenesis imperfekta) a inaktivující mutace genu pro estradiol, enzym aromatázu nebo LRP5. U mužů dále souvisí BMD se sérovou koncentrací IGF-1, jeho nedostatečná tvorba může být jednou z možných příčin idiopatické osteoporózy (72). Senilní osteoporóza se vyskytuje ve věku obvykle nad 70 let, kdy za úbytek kostní hmoty bývá odpovědný pokles novotvorby kosti. Základním patogenním faktorem u senilní osteoporózy je snížená tvorba aktivního metabolitu vitaminu D, kalcitriolu, čímž klesá resorpce kalcia střevem. Snížení kalcemie způsobí zvýšení koncentrace PTH v séru. Osteoporotický proces probíhá v trabekulární i kortikální kosti. Při tomto typu osteoporózy dochází nejčastěji k frakturám dlouhých kostí a krčků kostí stehenních (7, 24). 7.2 Sekundární osteoporóza Zatímco u žen se setkáváme nejčastěji s osteoporózou primární, muže postihuje sekundární osteoporóza již v 50-70 % případů (61). Sekundární osteoporóza vzniká jako důsledek jiného primárního onemocnění, vlivem léků a nevhodného životního stylu. Většina mužů má v anamnéze často více než jednu z těchto příčin (62, 75). 8 DIAGNOSTIKA OSTEOPORÓZY V současné době existují možnosti, jak stanovit diagnózu osteoporózy co nejpřesněji tak, aby i léčba odpovídala závažnosti tohoto onemocnění, věku nemocného, jeho přidruženým chorobám a schopnosti nemocného spolupracovat při léčbě (12). Způsob identifikace nemocných s OP potřebujících léčbu je zejména v Evropě značně konzervativní, neboť se osteodenzitometrické vyšetření doporučuje pouze pacientům s přítomností některého z rizikových faktorů a léčeni jsou jen ti nemocní, u kterých byla osteoporóza denzitometricky prokázána (73). U pacientů s rizikovými faktory OP se vychází jak z anamnézy, tak 22

z výsledků klinického, denzitometrického, rentgenového a laboratorního vyšetření ( 77). Je důležité zvážit a vyloučit sekundární příčiny úbytku kostní hmoty u všech mužů s diagnózou osteoporózy (58). 8.1 Klinické příznaky Osteoporóza se projevuje bolestmi zad, snížením výšky těla, deformitami páteře (zejména kyfózou), omezením hybnosti, poruchami chůze, kloubní a svalovou slabostí, depresí, únavou a v neposlední řadě nízkotraumatickými zlomeninami (81). 8.2 Anamnéza a fyzikální vyšetření Základem úspěchu při diferenciální diagnostice příčin osteoporózy je odebrání správné a pečlivé anamnézy pacienta. Zlomeniny obratlů bývají doprovázeny velkou bolestí, mohou však být i asymptomatické a jediný projev může představovat úbytek výšky a zvětšující se zakřivení páteře. Při fyzikálním vyšetření spočívá důležitost v průběžném sledování tělesné výšky pacienta, v případném prohloubení hrudní kyfózy či ve zhoršení bolestí zad. Z tohoto důvodu se na začátku a při dalších kontrolách před provedením měření BMD znovu měří výška pacienta a zaznamenávají se její případné změny (81). 8.3 Zobrazovací metody 8.3.1 Radiografické vyšetření skeletu RTG vyšetření představuje nezbytnou součást diagnózy pro ověření či zjištění prodělaných zlomenin, zejména obratlových deformit u pacientů s OP s bolestmi zad, progredující kyfózou nebo snižováním tělesné výšky (77). Doporučuje se provádět předozadní a boční snímek hrudní a bederní páteře při zachování standardní vzdálenosti RTG lampy a filmu (73). Tato metoda je velice subjektivní, neboť lze rozlišit na RTG snímcích úbytek kostní hmoty, až když dojde k jejímu snížení o nejméně 30-40 % (81). 8.3.2 Dvouenergiová rentgenová absorpciometrie Osteodenzitometrie patří mezi základní vyšetření zjišťující množství (hustotu) kostního minerálu vztažené na plochu měřené oblasti (BMD) ( 54). Jako standardní vyšetření BMD se používá dvouenergiová rentgenová absorpciometrie ( DXA), při které užití dvou energií záření umožňuje korigovat vliv měkkých tkání. Po průchodu kostí dochází 23

k pohlcování rentgenového záření, jeho zeslabení úměrně odpovídá obsahu minerálu ve tkáni. Mezi výhody této metody patří nízká radiační zátěž, rychlost vyšetření a vysoká reprodukovatelnost (73). Má však nízkou senzitivitu a specificitu, které jsou částečně důsledkem toho, že BMD neposkytuje podrobnosti o struktuře a složení kostní hmoty (5). Denzitu kostního minerálu se doporučuje měřit metodou DXA v jednom z uvedených míst (76): bederní páteř v předozadní projekci (v indikovaných situacích v boční projekci) proximální lemur distální předloktí celotělově Celotělový sken se realizuje v situacích, kdy výpověď jiných míst nelze spolehlivě interpretovat např. po mnohočetných kompresivních zlomeninách bederních obratlů či po zlomenině obou proximálních femurů ( 76). Pro diagnostické účely je u mužů prováděno měření v oblasti bederní páteře (obratlová těla L 1-L4 v předozadní projekci) a v oblasti proximálního femuru (h odnoty celkové a krčku femuru) ( 62). U pacienta je nutné vědět o přítomnosti kompresivních zlomenin obratlových těl a dále o degenerativních změnách páteře, které mohou falešně zvýšit hodnotu kostní minerální denzity (12). Diagnostický závěr je založen na srovnání naměřené minerální kostní denzity s maximálním obsahem kostního minerálu u mladých zdravých žen. Odchylka od této hodnoty, vyjádřená počtem standardních odchylek (SD) a označovaná jako T-skóre, představuje základní diagnostické kritérium (54). U dětí, mužů mladších než 50 let a u osob nad 75 let věku je vhodnějším diagnostickým kritériem hodnota Z-skóre, která srovnává výsledek vyšetření s průměrnými hodnotami zdravé populace stejného pohlaví a věkové skupiny (58, 81). Hodnoty Z-skóre nižší než -2,0 SD se označují jako hodnoty pod očekávaným rozmezím pro daný věk, při Z-skóre větší nebo rovno -2,0 SD jako hodnoty v očekávaném rozmezí pro danou věkovou skupinu (35). Pojem Z-skóre se však zatím v klinické praxi neužíval (73). U mužů stejně jako u žen, se diagnostika opírá o výsledek naměřené hodnoty BMD. Je však komplikovaná tím, že u mužů zatím nedošlo ke stanovení normálních rozmezí hodnot kostní minerální denzity a nebyla stanovena kritéria osteoporózy, takže se používá diagnostických kritérií pro ženskou populaci (84). Z důvodu odlišné stavby mužské a ženské kostry může užití kritéria T-skóre -2,5 SD vést u mužů k podhodnocení prevalence OP (27, 62). 24

Kostní minerální denzita (BMD) měřená pomocí dvouenergiové rentgenové absorpciometrie patří dnes mezi nejčastěji používané parametry diagnostiky osteoporózy, hodnocení prognózy onemocnění, sledování jejího postupu i monitorování účinnosti terapie (76). 8.3.2.1 Indikace k vyšetření pomocí DXA Vyšetření BMD pomocí DXA by se mělo u mužů provádět v následujících případech (79): věk nad 70 let léčba kortikoidy v dávce více než 5 mg Prednisonu denně, pokud je trvání léčby delší jak 3 měsíce nízké BMI (pod 19 kg/m 2 ) onemocnění asociované s osteoporózou podezření na osteoporózu z RTG snímku zlomenina femuru, páteře a předloktí po neadekvátním traumatu významná ztráta tělesné výšky anebo hrudní kyfóza monitorování odpovědi na terapii pacientů léčených pro osteoporózu chronické užívání některých léků 8.3.3 Kvantitativní výpočetní tomografie a magnetická rezonance Vzhledem k nedostatečným prostorovým informacím získaných při měření BMD se používají 3D zobrazovací metody jako kvantitativní výpočetní tomografie (QCT) nebo magnetická rezonance (MR). QCT umožňuje měřit volumetrickou minerální denzitu a odlišit BMD kortikální a trámčité kostní hmoty. Vzhledem k nákladnosti a nízké dostupnosti vyšetření a také k vystavení pacientů vysoké radiační zátěži není QCT rutinní metodou. QCT či MR jsou vhodné pro odlišení osteoporotické zlomeniny od patologických zlomenin při metastatickém postižení kosti, Pagetově chorobě aj. (76, 73, 77, 82). 8.3.4 Kvantitativní ultrasonometrie Kvantitativní ultrasonometrie (QUS) vypo vídá nejenom o BMD, ale také o kvalitě a struktuře kosti. Tuto metodu lze použít ke stanovení rizika zlomenin, nedoporučuje se však pro stanovení diagnózy OP nebo pro monitorování účinku léčby. Ultrazvukové měření kostní 25

denzity se zpravidla provádí na patní kosti, která je snadno přístupná, kryta pouze kůží a z 90-95 % tvořená trabekulární kostí. QUS patní kosti nenahrazuje metodu DXA (59, 73, 81). 8.4 Laboratorní vyšetření Laboratorní biochemická vyšetření u nemocných s osteoporózou nebo jejím rizikem poskytují informaci o stavu homeostázy vápníku, fosforu a hořčíku, o úrovni remodelace kostní tkáně, přispívají k diferenciální diagnostice osteopatií a v neposlední řadě představují základ monitorování terapeutického účinku podaného léku (67, 73). Tab. 1. Laboratorní vyšetření při podezření na osteopatii (72, 83) Základní vyšetření krve Základní vyšetření moče Doplňující vyšetření krevní obraz a diferenciální rozpočet leukocytů, sedimentace erytrocytů fs: ionty, kreatinin, močovina, kyselina močová, glykemie, albumin, AST, ALT, GGT, ALP, TSH, u mužů testosteron, SHBG, LH a prostatický sérový antigen, u žen po menopauze estradiol (supersenzitivní) a FSH, fs-elektroforéza bílkovin z kostních markerů: fs-oc, PINP a CT X (případně fs-acp 5b), alternativně k markerům v séru markery v moči, fu-ct X, NT X, nebo DPD chemické vyšetření, sediment, du-ca 2+ hyperkalcemický a fs-ca 2+, fs-pth, fs-25-hydroxyvitamin D, hypokalcemický syndrom, kostní izoenzym ALP, fs-pinp, Pagetova kostní choroba (fs-1,25-dihydroxyvitamin D), 2 hodinový test: fu-ca 2+, fu-po 4, fu-kreatinin, renální tubulární práh pro fosfáty mnohočetný myelom, diferenciální diagnostika paraproteinemie, nádory nádorové markery, prolaktin hyperkortizolismus du-volný kortizol hypertyreóza fs-ft 4, TSH hypogonadismus fs-estradiol, DHEAS f-nalačno, S-sérum, U-moč, d-za 24 hodin Až dvě třetiny onemocnění osteoporózou mají u mužů prokazatelné příčiny (sekundární OP), z tohoto důvodu je základním předpokladem zahájení jakékoli léčby provedení kompletního klinického a laboratorního vyšetření pro odhalení těchto příčin OP (77). 26

8.4.1 Základní biochemické vyšetření Základem biochemického vyšetření je rutinní systém zaměřující se na hodnocení krevního obrazu, biochemických ukazatelů funkce jater a ledvin a vyšetření minerálních látek účastnících se kalciofosfátového metabolismu ( 13). Laboratorní vyšetření u mužů s nižší BMD se má zaměřit na zhodnocení sekrece pohlavních hormonů (S -testosteron, S-volný testosteron výpočtem, S-estradiol, DHEAS, LH, SHBG), popřípadě IGF-1. U starších mužů je vhodné posoudit absorpci kalcia a koncentrace S-25-hydroxyvitaminu D, S-PTH. Další kroky vyšetření jsou obdobné jako u žen (tab. 1.) (83). 8.4.2 Markery kostní remodelace K hodnocení úrovně remodelace kostní tkáně se užívá stanovení tzv. kostních markerů. Je důležité posuzovat biochemické markery kostní remodelace s výsledky ostatních metod, protože diagnostická výpověď těchto markerů bývá omezená. Na rozdíl od kostní denzitometrie nevypovídají o množství kostní hmoty, tedy jich nelze užít k diagnostice osteoporózy ani ke stanovení stupně úbytku kostní hmoty, tedy osteoporózy. Význam markerů kostního obratu spočívá však ve stanovení aktivity kostního procesu, v odhadu rychlosti změny v množství kostní hmoty a v monitorování této aktivity. Ačkoliv se markery rozdělují na markery kostní formace a resorpce, jde ve skutečnosti o spražené funkce kostních buněk (osteoblastů a osteoklastů), kdy se oba typy markerů mění ve stejném směru, i když v nestejném stupni (76). Klasickým ukazatelem kostní novotvorby je aktivita kostního izoenzymu alkalické fosfatázy a stanovení sérové koncentrace osteokalcinu. Mezi další vhodné markery patří stanovení koncentrace N-terminálního propeptidu prokolagenu typu I (PINP). Kostní resorpce bývá nejvhodněji posuzována dle vyšetření telopeptidů kolagenu typu I, nejčastěji C-telopeptidu (CTx) někdy i N-telopeptidu (NTx). Jako ukazatel enzymové aktivity osteoklastů v séru se může rovněž posuzovat aktivita tartarát-rezistentní kyselé fostafázy, resp. jejího izoenzymu (54). 8.5 Histomorfometrie Histomorfometrie kosti provádějící se zpravidla z biopsie hřebene nebo lopaty kyčelní kosti znázorňuje základní architektonický obraz kostní tkáně. Umožňuje posouzení strukturálních charakteristik jednotlivých součástí kosti, jako jsou mineralizovaná a nemineralizovaná matrix, buňky kostní tkáně a stupeň remodelace kosti. Histomorfometrie se používá zejména k diagnostickým, resp. diferenciálně diagnostickým účelům. Využívá se 27

také při výzkumu fyziologických a patofyziologických procesů nebo v rámci zjištění účinnosti léků. Histomorfometrií lze získat statické i dynamické parametry kostního obsahu. Mezi statické parametry patří objem trabekulární kosti, absolutní osteoidní objem, velikost povrchu krytého osteoidem, tloušťka trabekuly a průměrná trabekulární denzita. Posuzování dynamiky kostního obratu představuje měření pohybu růstových linií značených tetracyklinem, který má schopnost vázat se do mineralizačních linií osteoidu (7, 13). 9 RIZIKOVÉ FAKTORY A PREVENCE OSTEOPORÓZY Rizikové faktory pro osteoporózu se mohou dělit do dvou skupin, na faktory pacientem ovlivnitelné a neovlivnitelné. Mezi neovlivnitelné faktory patří genetická predispozice, rasa, věk, pohlaví a také vlivy geografické a klimatické. Do faktorů ovlivnitelných bývá řazen především životní styl, dále některá onemocnění a medikace (13, 67). Samostatnou skupinu představují onemocnění, která jsou příčinou sekundární osteoporózy. Kombinace uvedených onemocnění s dalšími rizikovými faktory má za následek ještě větší riziko rozvoje osteoporózy (24). Mezi hlavní faktory zvyšující fragilitu kostí u mužů se řadí genetické vlivy, snížená sekrece, metabolismus, kinetika pohlavních hormonů a choroby, které vedou k sekundární OP (10). Hypogonadismus, užívání glukokortikoidů (GK), kouření, alkoholismus, nízký příjem vápníku a nedostatek vitaminu D jsou společné sekundární příčiny osteoporózy u mužů (58). 28

Tab. 2. Příčiny osteoporózy u mužů (75) Primární involuční OP idiopatická OP genetické faktory - pozitivní rodinná anamnéza osteoporózy nebo zlomeniny kyčle - malá a štíhlá postava, slabé kosti, nízký body mass index - dlouhý krček femuru Sekundární nedostatek pohlavních hormonů - primární a sekundární hypogonadismus toxické vlivy - kouření cigaret - těžké kovy (olovo, kadmium) - alkoholismus chronická onemocnění - osteogenesis imperfekta - endokrinní (hypertyreóza, hyperparatyreóza, hyperkortizolismus, DM I. a II. typu) - anorexia nervosa - chronická gastrointestinální onemocnění, malabsorpce, chronická hepatopatie - chronické nefropatie s retencí dusíkatých látek - hyperkalciurie - chronická obstrukční plicní nemoc - zánětlivá (revmatoidní) artritida - chronická neurologická onemocnění - systémová mastocytóza - stavy po transplantaci orgánů - mnohočetný myelom - homocystinurie některé léky - glukokortikoidy - supresní léčba hormony štítné žlázy - antidepresiva ze skupiny SSRI - některá antacida - některá cytostatika a imunomodulační látky (methotrexát, cyklosporin A) - antikonvulziva 29

- některé další léky (heparin, thiazolidindiony) dlouhotrvající imobilizace Prevence osteoporózy se u mužského pohlaví v zásadě neliší od obecných zásad (81). Cílem primární prevence OP je zajistit optimální vývoj skeletu během dospívání a udržení maxima kostní hmoty v dospělosti a vyšším věku. Smysl sekundární prevence spočívá v časné identifikaci nemocných s rizikem osteoporózy, zastavení úbytku kostní hmoty a zabránění tak vzniku OP (76). (32): Doporučení International Osteoporosis Foundation ( IOF) pro prevenci OP zahrnuje zajištění adekvátního příjmu vápníku splňující příslušná výživová doporučení zabránění podvýživě a proteinové malnutrici zajištění dostatečného přísunu vitaminu D jak expozicí slunečnímu záření, tak stravou bohatou na vitamin D zvýšení úrovně pohybové aktivity vyvarování se konzumace alkoholu vyvarování se kouření V roce 2008 vyvinula WHO za spolupráce dalších organizací nástroj zvaný FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) pro hodnocení individuálního 10letého absolutního rizika fraktury v oblasti krčku femuru či jakékoli další závažné osteoporotické zlomeniny u mužů a žen ve věku 40-90 let ( 54, 57). Vychází z myšlenky, že o léčbě pacienta by mělo být rozhodnuto podle jeho konkrétního rizika, které je dáno celou řadou faktorů (49). Kalkulátor přihlíží na vložené parametry zahrnující základní klinické údaje (věk, pohlaví, hmotnost a výška pacienta), anamnézu předchozí zlomeniny, rodinnou anamnézu fraktury proximálního femuru u rodičů, kouření, nadměrné užívání alkoholu v množství více jak 3 jednotek denně, dlouhodobé užívání glukokortikoidů, přítomnost revmatoidní artritidy a jiné příčiny sekundární OP. Do výpočetního nomogramu je možno vložit výsledek měření BMD, avšak lze pracovat i bez něj (54, 57). Řada zemí, které oficiálně akceptují metodu FRAX, považuje za kritérium pro provedení dalšího vyšetření či případné léčebné intervence hodnotu 3 % rizika fraktury proximálního femuru a/nebo 20 % rizika jiné závažné osteoporotické fraktury (54). V České republice zatím lze užít hodnocení absolutního rizika zlomeniny podle FRAX pouze pro informaci pacienta o stupni rizika zlomeniny (75). 30

9.1 Genetické faktory V patogenezi osteoporózy hrají důležitou roli právě genetické faktory, neboť 70-85 % individuální variace kostní minerální denzity skeletu, riziko zlomenin i kostní obrat závisejí na genetické predispozici jedince. V současné době se zkoumá v souvislosti s množstvím a kvalitou kostní hmoty polymorfizmus genu pro receptor vitaminu D (VDR ), geny pro kolagen typu I (C OLIA1 a COLIA2), pro estrogenový receptor α, enzym aromatázu a pro transformující růstový faktor β (77, 80). 9.2 Pohlaví a věk Zvyšující se věk přispívá k rychlejšímu úbytku kostní hmoty, čímž dochází ke zvýšení rizika vzniku zlomenin u obou pohlaví ( 37, 81). Osteoporóza bývá méně častá u mužů než u žen a to z důvodu rozdílného stavu skeletu obou pohlaví. Jak již bylo zmíněno, muži vstupují do dospělosti s vyšší hodnotou kostní hmoty než ženy a k jejímu fyziologickému úbytku, který je plynulejší a pomalejší než u žen, dochází o několik let později (61). V České republice postihuje osteoporóza celkem 15 % mužů a 33 % žen ve věku nad 50 let, ve věku nad 70 let hodnota představuje okolo 39 % mužů a 47 % žen (43). 9.3 Geografické a klimatické vlivy Geografické vlivy a klimatické podmínky jsou poměrně málo prozkoumány. Onemocnění osteoporózou se vyskytuje více v severských oblastech Evropy i Ameriky a směrem na jih jejich výskyt klesá, což poukazuje na protektivní vliv slunečního záření a tím i zásobení organismu vitaminem D. V České republice se také nalezlo vyšší procento výskytu osteoporózy v severních Čechách oproti nižšímu výskytu na jihu Čech (37). Syntéza vitaminu D v organismu je tedy závislá na geografických a klimatických vlivech, které zahrnují zeměpisnou šířku, roční období, expozici slunečnímu záření, znečištění ovzduší, oblačnost a stav ozonu ( 36). U jednotlivých ras se prevalence osteoporózy odlišuje. Vyšší prevalence tohoto onemocnění je sledována u kavkazské a asijské rasy než u rasy černošské (15). 9.4 Výživa Význam výživy spočívá hlavně v prevenci, ačkoliv také sehrává důležitou roli při léčbě tohoto onemocnění. Kumulativní vliv výživy hraje důležitou roli v dosažení PBM a udržování kostní hmoty po celý život. Předpoklady pro pozdější rozvoj OP vznikají v dětství a dospívání, kdy právě v tomto období jsou zvýšené nároky na správnou výživu 31

a dostatek všech potřebných nutrientů. Neadekvátní přívod nutrientů důležitých pro tvorbu kostní hmoty zvyšuje riziko odbourávání kosti a vznik následné osteoporózy. Aby byla kost zdravá a pevná, vyžaduje adekvátní a konstantní přísun vápníku, vitaminu D, bílkovin, fosforu, hořčíku, draslíku, fluoru a mnoho dalších. Pro metabolický proces skeletu jsou důležité i vitaminy, především vitamin A, K, C a vitaminy skupiny B (53, 11). 9.4.1 Vápník Vápník představuje hlavní stavební jednotku kostní tkáně (49). Lidské tělo obsahuje přibližně 1000 g kalcia, kdy 99 % z tohoto množství je uloženo v tvrdých tkáních (kostech a zubech) ve formě hydroxyapatitu. Na homeostatickém mechanismu, který zodpovídá za regulaci koncentrace kalcia, se podílejí tři hlavní orgány, kost, tenké střevo a ledviny. Ve všech segmentech tenkého střeva dochází k absorpci kalcia účinkem vitaminu D (57). Hlavně se kalcium vstřebává v duodenu a proximálním ileu. U dětí během růstu se vstřebá částečně 75 % přijatého kalcia, zatímco u dospělých jen 30-50 %. Střevní absorpční schopnost pro kalcium tedy klesá s věkem, dále při deficitu sexuálních hormonů, vitaminu D a při hyperkortosolismu (12). Exkrece vápníku je řízena vitaminem D, PTH a kalcitoninem a je nepřímo úměrná množství vyloučeného fosfátu. Dostatečný příjem vápníku po celý život jedince je nezbytný pro fyziologii kostního metabolismu a rovnováhu minerálního hospodářství (81). S přibývajícím věkem dochází k deficitu kalcia v organismu díky nízkému příjmu vápníku v potravě, zhoršenému vstřebávání kalcia střevem, snížené expozici slunečnímu záření a tím i hladiny vitaminu D. V důsledku těchto změn se zvyšuje hladina PTH, který způsobuje nadměrné vyplavování kalcia z kostí a stimulaci resorpce kosti (13). Obr. 6. Přehled výměny kalcia u osoby s příjmem 1000 mg kalcia na den (14) 32

Příjem vápníku Potřeba vápníku se během života mění, záleží na věku jedince a jeho aktuální životní situaci. Vyšší příjem by měl být zajištěn v období růstu skeletu u dětí a dospívajících, v těhotenství a po menopauze či andropauze, kdy se snižuje produkce pohlavních hormonů (11). Vztah mezi příjmem vápníku a utvářením maxima kostní hmoty byl opakovaně potvrzen, výsledky naměřené kostní denzity v oblasti proximálního femuru a bederní páteře u mužů středního věku korelují s jejich příjmem vápníku v období růstového spurtu (62). Tab. 3. znázorňuje DDD vápníku pro jednotlivé věkové skupiny dle DACH. Tab. 3. DDD vápníku (66) Věk Vápník (mg/den) Kojenci 0-3 měsíce 220 4-11 měsíců 400 Děti 1-3 roky 600 4-6 let 700 7-9 let 900 10-12 let 1100 13-14 let 1200 Dospívající a dospělí 15-18 let 1200 19-24 let 1000 25-50 let 1000 51-64 let 1000 65 let 1000 Těhotné Kojící 1000 1000 Řehořková ve svém článku uvádí, že muži mezi 25. - 65. rokem života potřebují nejméně 1200 mg vápníku denně, zatímco u mužů starších 65 let je nutno navýšit příjem až na 1500 mg vápníku denně (62). Vápník lze nalézt v různém množství ve všech potravinách. Mezi nejvýznamnější zdroje patří v naší populaci mléko a mléčné výrobky. Rostlinné potraviny jako je mák, ořechy 33

a sója představují také bohatý zdroj vápníku. Rovněž vysoké množství obsahují některé druhy zeleniny, avšak zde je nutné přihlížet k biologické využitelnosti vápníku. Vápník je přítomen i v některých minerálních vodách (> 150 mg/l) (41, 57). 34

Tab. 4. Obsah vápníku ve vybraných potravinách (81) Druh potraviny Obsah vápníku v mg na 100 g potraviny mák 1400-1961 Parmazán 1200 zelené fazolové lusky 1026 sýr pařený (10 % tuku v sušině) 900 sezamová semena 878 sýr tvrdý (45 % tuku v sušině) eidam, gouda 710-830 slunečnicová semena 700 tavený sýr (20 % tuku v sušině) 600 ovčí sýr (50 % tuku v sušině) 500 sýr měkký (Brie, cammbert) 400-440 měkké sýry (průměrně) 400 sardinky v oleji 330 pažitka 132-325 hrášek čerstvý zelený 117-310 lískové oříšky 220-290 petrželová nať 203-244 čokoláda 215 zelí dušené 212 řeřicha 211 jogurt 120-150 špenátové listy čerstvé 125 mléko a smetana 100-125 fenykl (zelenina) 109 brokolice 105 mangold 103 sýr (20 % tuku v sušině) 95 tvaroh (40 % tuku) 95 sýr (nízkotučný) 92 krevety 92 pórek 87 celer 70 tvaroh (20 % tuku) 70 ovesné vločky 65 35

Pokud člověk nepije pravidelně mléko nebo nemá ve stravě dostatek mléčných výrobků, denně přijímá pouze 400-500 mg vápníku. V případě, že nelze dosáhnout požadovaného příjmu vápníku stravou, je vhodná jeho farmakologická suplementace (40, 57). Pro absorpci vápníku hraje důležitou roli správné ph žaludeční kyseliny, zvýšení jeho vstřebávání můžou podpořit sacharidy a proteiny, laktóza, kasein a fosfopeptidy. Naopak vstřebatelnost vápníku zhoršuje přítomnost oxalátů, fytátů, nadměrné množství vlákniny ve stravě a také vysoký příjem fosfátů (71, 40). 9.4.2 Vitamin D Vitamin D se v organismu podílí na několika významných funkcích. Má úzké spojení s metabolismem kalcia, podstatnou mírou ovlivňuje strukturu kostí a zajišťuje velké množství mimokostních účinků (71). Jak již bylo zmíněno, do těla se vitamin D dostává jako prekurzor aktivních metabolitů, a to jako vitamin D 3 (cholekalciferol) nebo jako vitamin D 2 (ergokalciferol). Až teprve metabolizací probíhající v játrech a ledvinách dochází k tvorbě aktivních metabolitů vitaminu D (12). 95 % vitaminu D v těle tvoří vitamin D 3, vitamin D 2 pouze 5 %. Způsob dodávky organismu vitaminem D se odvíjí od ročního období. V pozdějších jarních a v letních měsících stačí pro dosažení potřebné denní dávky pobyt 20 minut na slunci, naopak v pozdních podzimních, zimních a časných jarních měsících je nutné zabezpečit jeho přívod stravou, eventuálně suplementací potravinovými doplňky (71). U osob ve věku nad 70 let je syntéza vitaminu D po expozici slunečnímu záření o 30 % nižší než u mladších osob (57). S věkem tedy klesá jednak enzymatická výbava zajišťující tvorbu vitaminu D v kůži, jednak bývá snížena i konverze 25-hydroxyvitaminu D na 1,25-dihydroxyvitamin D vlivem potlačených renálních funkcí. Snížená expozice slunečnímu záření spolu s nízkým příjmem vitaminu D ve stravě sehrávají také důležitou roli. Důsledkem je nedostatečná saturace vitaminem D, porucha absorpce vápníku, zvýšená hladina PTH, akcelerace kostního obratu a kostní ztráty (40). Největší riziko projevů nedostatku vitaminu D nastává při koncentracích kalcidiolu v séru < 20 ng/ml, za dostatečné se nejčastěji používá sérová koncentrace 32-100 ng/ml (71). Příjem vitaminu D V potravě se vitamin D nachází relativně zřídka. Potrava zabezpečuje jen 5-10 % vitaminu D. Bohatým zdrojem jsou především mořské ryby (makrela, sleď, losos, tuňák, také tresčí játra), menší množství obsahuje maso, vaječný žloutek, mléko a mléčné výrobky. V důsledku nízkého obsahu vitaminu D v potravinách, dochází v některých zemích 36