9. KLINICKá ONKOLOGIE Redakce Prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc.

9. KLINICKá ONKOLOGIE Redakce Prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc. 9.1. Úvod do problematiky klinické onkologie (Prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc.) 9.2. Biologické vlastnosti nádorových (Prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc.) 9.2.1. Epidemiologie 9.2.2. Etiologie 9.2.2.1. Chemické karcinogeny 9.2.2.2. karcinogeny 9.2.2.3. Imunologické a virové nádorových 9.2.3. Detekce a diagnostika nádorových 9.3. Obecné principy (Prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc.) 9.3.1. Zásady chirurgické a 9.3.2. Cytostatická 9.3.3. Imunoterapie 9.3.4. a paliativní 9.3.4.1. nádorového 9.3.5. Výživa u nádorových 9.3.6. Toxicita v onkologii 9.4. Klinická problematika vybraných (Prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc.) 9.4.1. Nádory prostaty 9.4.2. Nádory prsu 9.4.3. Gynekologické nádory 9.4.3.1. Nádory 9.4.3.2. Karcinom endometria 9.4.4. Nádory 9.4.4.1. Maligní melanom 9.4.4.2. Karcinomy 9.4.5. Nádory testes 9.4.6. Metastazující a diseminované nádory 9.4.6.1. Systémová a lokální terapie nádorových metastáz 9.4.6.2. Terapeutické postupy u metastáz podle lokalizace

9.1. ÚVOD DO PROBLEMATIKY KLINICKé ONKOLOGIE Prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc. Moto Nádorová jsou Nádorová byla v minulosti synonymem smrtelné choroby. Poznatky v posledních desetiletích, pokud jde o detekci a jejich chirurgickou, a moderní chemoterapii, ukazují, že u nemocných s nádorovými chorobami prudce stoupá. Jestliže v 60.letech na 5ti leté 39% nemocných, v 70. letech to bylo již 43% a v 80. letech to bylo 50% nemocných s nádorovými chorobami. Do roku 2000 Národní institut výzkumu nádorových v USA (NCA), že se snížit mortalitu na nádorové choroby na polovinu. Tabulka 9.1.1. Vývoj 5ti letého u nemocných s nádorovými chorobami v % období 1960-63 1970-73 1977-79 1980-85 karcinom 83 86 92 93 štítné žlázy nádory varlat 83 86 93 93 melanom 60 68 79 81 Ca mammy 63 68 75 76 M. Hodgkin 40 67 73 76 karcinom 50 63 71 73 prostaty karcinom 43 49 52 55 tlustého karcinom 38 45 50 53 rekta Non 31 41 48 51 Hodgkinovy lymfomy karcinom 32 36 37 38 ovaria karcinom plic 8 10 13 13 karcinom jícnu 4 4 6 8 karcinom pankreatu 1 2 2 3

9.2. BIOLOGICKé VLASTNOSTI NáDOROVýCH BUN K Prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc. 9.2.1. Epidemiologie Incidence nádorových je v USA asi 1 nový na 250 obyvatel/ 1 rok. To znamená, že za jeden rok v USA asi jeden milion osob diagnostikovaným nádorovým republice je incidence nádorových podobná a nových je obyvatel. U žen je nádorovým karcinom prsu (28%), karcinom rekta (15%) a nádory plic (11%), nádory (9%) a hematologické malignity (7%). U je nádorovým karcinom prostaty (21%), karcinom plic (20), kolorektální karcinom (14%), nádory traktu (10%) a hematologické malignity (8%). Z hlediska smrti jsou nádorové choroby na prvním ve od 1 do 14 let li nehody), a na prvním u mladých žen do 35 let. Nad 35 let se nádorové choroby o první místo smrti s kardiovaskulárními chorobami. U je nádorovou smrti karcinom plic (34%) a karcinom prostaty (11%) a kolorektální karcinom (11%). U žen je nádorovou smrti karcinom plic (21%), karcinom prsu (18) a karcinom rekta (13%). 9.2.2. Etiologie nádorových není známa. Existuje které ke vzniku nádorových Je rozpoznána mezi metabolismem nádorových a normálních Nádorové jsou ve složení nukleových kyselin a jsou i v cytochromech a enzymech. Významné byly u nádorových zaznamenány v glykolýze za aerobních podmínek. v nádorových se týkají syntézy DNA a RNA, syntézy a enzymové aktivity a membránových Vývoj nádorového je výsledkem karcinogenních které vedou ke DNA. 9.2.2.1. Chemické karcinogeny

Chemické látky mají vedle ostatních kancerogenních radiace) zvláštní postavení. Zasahují do genetického aparátu a jsou nebo mutací DNA. Tabulka 9.2.1.: Známé chemické kancerogeny chemické látky Chemické látky používané chemické látky expozice 2-Naftylamin benizidin 4-Aminobifenyl Bis(chlormetyl)éter Bis(2-chloretyl)sulfid Vinyl chlorid chromu niklu Azbest benzen chlornafazin dietylstilbesterol Anorganické arzenu melfalan cigaretový betelové a žvýkání tabáku nádorové postižení ústrojí ústrojí ústrojí plíce dýchací ústrojí játra plíce plíce pleura, peritoneum (plíce v kombinaci cigaret) lymfatické ústrojí vagína lymfatická plíce, ústrojí bukální sliznice 9.2.2.2. kancerogeny Iradiace je nádorových Po iradiaci byla popsána vyšší incidence prsu, štítné žlázy, postižení kostní nádorovým postižením, které se popisuje po iradiaci, je chronická lymfatická leukemie. Chronická lymfadenóza má nejvyšší výskyt po 2-4 letech od expozice. Solidní nádory mají delší latenci po iradiaci. 9.2.2.3. Imunologické a virové nádorových Studium myších a malignit prokázalo, že viry hrají roli v etiologii U lidí bylo prokázáno, že viru Epstein Baarové a hepatitidy B mají souvislost s výskytem malignit. Existuje souvislost mezi Burkittovým

lymfomem v Africe a viru Epstein Baarové, tak byla prokázána souvislost mezi virem B hepatitidy a primárním hepatocelulárním karcinomem. Kongenitální a získané imunodeficitní stavy jsou sledovány vyšším výskytem lymfoproliferativních Imunosuprese zvyšuje riziko následného maligního asi 100 9.2.3. Detekce a diagnostika nádorových Nádorová se manifestují normálních fyziologických funkcí. Objevují se hmotnosti, snížení chutí k jídlu, poruchy stolice, u žen nepravidelné krvácení, nebo krvácení v menopauze, hmatné resistence v prsech, na, uzlin a celá jiných klinických jsou neustupující nebo rekurující teploty. Je že nemocných je zcela asymptomatických a pro detekci nádorového jsou preventivní prohlídky u osob starších 40 let. Pro detekci lze použít skríningových klinických a laboratorních metod. Tab. 9.2.2.: detekce nádorových u asymptomatických osob. RTG plic pohlaví není skríningovým per rektum Hemocult muži/ženy nad 50 let 1x gynekologické ženy 20-65 let!1x ženy nad 20 let 1x mamografie ženy 35-50 let u rizikových skupin klinické muži/ženy u nad 40 let každé 3 roky plic, prostaty, u žen nad 20 let testes, ovarií, uzlin, úst a má význam u nemocných nad 40 let a silných nebo u expozice plicních muži/ženy nad 40 let 1x u rizikových skupin nad 40 let ženy nad 20 let každé 3 roky u rizikových skupin 1x 9.3. OBECNé PRINCIPY L BY NáDOR

Prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc. 9.3.1. Zásady chirurgické a Chirurgická k základním Chirurgické u nádorových se dají do dvou kategorií: a) kurativní chirurgie b) paliativní chirurgie Kurativní chirurgický výkon je indikován u lokalizovaných forem nebo u in situ. U s regionálními metastázami není chirurgický výkon ve kurativní. Paliativní výkon odstraní velkou masu nádorových a tím se usnadní použití jiných protinádorových jako je radioterapie a chemoterapie. se chirurgický výkon používá u solitárních metastáz, v játrech a mozku, a toto spolu s ostatními protinádorovou terapií vést k dlouhodobé remisi. Chirurgická dále obtíže nemocného, které jsou vyvolány tlakem rostoucího nádoru a komplikacím, které ohrožují život nemocného ( paliativní výkony na cestách, resekce obstrukci, paliativní výkony na cestách.). Mezi výkony i neurochirurgické výkony vedoucí neztišitelné bolesti. Významným pro onkologické nemocné je kombinace chirurgické terapie a chemoterapie. chemoterapie zmenšit nádorovou hmotu u tím usnadnit operabilitu nádoru. chemoterapie ovlivnit i vzdálené mikrometastázy. chemoterapie má zabránit rozsevu nádorových metastáz operace. chemoterapie je metodou a k prodloužení remise a prodlužuje život nemocných s nádorovými chorobami. Radioterapie je dalším základním kamenem protinádorové K posílení této metody i nové plánování využívání techniky, zavedení a

dozimetrie. Používá se i lokálních v gynekologické oblasti, cest a v jiných lokalizacích. kurativní paliativní u nádorových je využít vysokoenergetických které podat kanceroletální dávku i u, které jsou uloženy v hloubce, aniž by došlo k poškození zdravých tkání. K tomu slouží kobaltová bomba, lineární nebo betatron. Cesiová bomba nebo rtg se používá pouze u povrchních a Fyzikální podklad biologického ionizujícího je v v disipaci energie ionizací a excitaci a molekul. Biologický efekt je stejný pro všechny druhy Biologický efekt je odvozen od absorbovatelné energie. Základním mechanismem ionizujícího je na nukleové kyseliny, organely a membrány. Podle dochází k reparabilním nebo nereparabilním i na struktury aktivními chemickými látkami, které se být smrt nebo poškození, která dále není schopna se dále ( mitotická smrt). výsledek je závislý na mnoha okolnostech. Jednak na histologickém typu nádoru ( radiosenzitivita nádoru), jednak na velikosti nádoru. Velké nádory obsahují více hypoxických a anoxickýxh a ty jsou málo citlivé na ionizující velkého nádoru se také masa zdravých Vývoj radioterapie je a) radioterapie, která plánování umožní b) využití cytokinetiky ve variacích frakcionace Celková dávka se v jednotlivých dávkách. c) potenciace fyzikálními kdy se využívá hypertermie, která má zesilující efekt. d) zvýšení radiosenzitivity farmakologickými Mezi radiosenzibilizátory metronidazol. e) kombinace radioterapie a chemoterapie. Chemoterapie zesílit efekt radioterapie zvýšením citlivosti tkání nebo inhibicí opravy DNA poškození radioterapií. V praxi se chemoterapie a kombinovat následujícími - chemoterapie - aplikace chemoterapie a

- - chemoterapie po 9.3.2. Cytostatická Základní metody protinádorové Tam, kde nejsou možné chirurgické nebo kde není možné použít ionizované být chemoterapie. Diseminovaný, metastazující nádor ovlivnit zejména chemoterapie. Chemoterapie pomoci eliminovat residuální tumor, vzdálené mikrometastázy. chirurgické a pro použití ionizujícího je limitujícím faktorem velikost nádoru. Pro chemoterapii je limitem celkový nádorových Protinádorová chemoterapie je dnes rovnocennou metodou k chirurgické a Postavení chemoterapie je dáno diseminace nádorového Asi u dvou nemocných je nádor objeven v klinicky lokalizovaném stadiu a asi polovina nemocných být lokálními metodami (iradiací a chirurgickou Druhá polovina nemocných je cytostatiky. Asi nemocných má nádorové diagnostikované stadiu, metastázami. U nemocných má chemoterapie paliativní efekt a jen malá nemocných je Použití protinádorové chemoterapie je limitováno Zásadní význam má citlivost nádorových tkání k chemoterapii. Podle citlivosti k chemoterapii nádorová do 4 skupin (Tab. 9.3.1.). Tab. 9.3.1. Citlivost k chemoterapii I. skupina II. skupina III. skupina IV. skupina akutní lymfoblastická akutní myeloblastická nádory orofaciální nádor leukemie u leukemie u oblasti nádor lymfocytární lymfomy karcinomy trávícího ústrojí karcinom M. Hodgkin plazmocytom nádory CNS karcinom jícnu histiocytární lymfom neurinoblastom maligní melanom bronchogenní karcinom nádor karcinom prostaty karcinoid karcinom pankreatu nádor bronchogenní karcinom sarkomy tkání hepatocelulární karcinom

testikulární nádory karcinom prsu karcinom ovariální karcinomy karcinom endometria karcinom thyreoidey retinoblastom karcinom nadledvin kožní karcinomy insulinom rabdomyosarkom osteosarkom choriokarcinom Do 1. skupiny jsou kde má chemoterapie Jsou to nádory, které sy vyskytují u u nemocných nižších skupin. Z hlediska jde o nádory, které asi 7-8% nádorové populace. S kožními nádory je to 25% Do 2. skupiny nádory, kde má chemoterapie paliativní význam. Tento efekt je významný, protože indukuje vysoké procento remisí a prodlužuje živost nemocných. Incidence je 25-29%. I u nemocných chemoterapie návrat nemocného do práce. Ve 3. jsou nádory, jejichž citlivost k chemoterapii je nízká. U této skupiny se chemoterapie jako metoda. Výsledky samotné chemoterapie nejsou je vysoká a asi 30-35%. Ve 4. jsou nádory s minimální citlivostí k chemoterapii a asi 20% všech 9.3.3. Imunoterapie Imunoterapie je nejmladší protinádorovou metodou. Jejím cílem je obnovit porušenou funkci protinádorové imunity a zapojit ji do zhoubného Proti a chemoterapii má imunoterapie tu že je schopna nádorové nezávisle na jejich cyklu. populace není nýbrž, být zlikvidována pokud není a pokud všechny její nesou specifický nádorový antigen, který je schopen vyvolat odhojovací reakci. Na experimentálních studií bylo že optimální imunoterapie lze u populací menších než 10 5 klinické zkušenosti ukázaly, že imunoterapie být i nádorových se v praxi jako metoda kdy hlavní nádorová masa byla jiným

Metody imunoterapie zahrnují pasívní imunoterapii a imunomodulaci. Pasívní imunoterapie Pasívní imunoterapie být nespecifická a specifická. nespecifické se aplikuje sérum zdravých nemocným s nádorem. Tato metoda nemá praktický význam, i když se na tzv. deblokující aktivitu séra frakce séra mohou neutralizovat blokující protilátky). Specifická pasívní imunoterapie, tj. aplikace séra obsahujícího specifické protilátky proti nádoru, nenašla ve své praktické Klasické metody imunizace proti nádorovému antigenu používající extrakty z nádorové jako immunogen k hyperimunizaci jevily jen slabou reaktivitu, obsahovaly tisíce lišících se afinitou a specifitou. Samotné monoklonální protilátky (MP) mohou mít sice antiproliferativní inhibicí a interakcí s receptory pro faktory), ale se jejich Je to tzv. CDC (complement dependent cytotoxicity), kdy je cytotoxický komplementem, nebo se cytotoxický uplatní po na Fc-γ-receptor T- NK- a (ADCC - antibody dependent cellular cytotoxicity). samotnými MP byla zpravidla málo Nedávno byla zavedena do klinické praxe protilátka (Ig2a), která se váže na povrchový glykoprotein exprimovaný adenokarcinomu. Tato protilátka komplementem cytolýzu kolorektálních a byla vyzkoušena u nemocných nádory. Jiné varianty použití MP v terapii nádorových vycházely že je možno využít MP k cílenému transportu jiných protinádorových do nádorové Konjugace MP s radionuklidem používala navázaný radionuklid 131 I 8 dní) k cílenému nádorových Podobné cíle i konjugace MP s cytostatikem. Používal se zejména adriamycin, metotrexát, vinblastin a mitomycin C. Ukázalo se však, že vazba cytostatika specifitu protilátky a pokud je cytostatikum dopraveno na povrch nádorové vázne jeho internalizace, nutná k cytotoxickému Další alternativou je konjugace MP s toxinem navázaným peptidickou nebo disulfidickou vazbou. Jinou formou pasívní imunoterapie je tzv. adoptivní imunoterapie, tj. terapie resp. lymfocyty. Nespecifická adoptivní imunoterapie je v nejjednodušším transfúzí krve, obsahující lymfocyty. Jinou možností je

transplantace kostní které samostatnou Riziko nespecifické adoptivní imunoterapie je v možné reakci proti hostiteli. Proto se zdálo použít nazývaných jako faktor (transfer factor). Soudilo se, že tyto dialýzované extrakty získané od nemocných v remisi nebo od mohou být imunizováni stejným nádorem, jsou specifické. Jejich podání by tedy formu specifické adoptivní imunoterapie. Také tato metoda se opouští, se naskýtá možnost indukovat v organismu pomnožení specifických cytotocických nebo LAK, lze použít pomnožených in vitro. In vitro lze pomnožit i T-lymfocyty získané z nádorové a využít jich nádoru (TIL = tumour-infiltrating lymphocytes) (též s. 564). Protinádorová TIL vykázala v experimentu vyšší ve srovnání LAK. Tato klony spolu s využitím (zejména IL-2) se dnes považuje za metodu imunoterapie. Imunomodulace Mezi imunomodulátory cytokiny (zejména IL-2, IL-4 a IL-7), interferony a dále tymové hormony tymosiny. tymu bylo izolováno a biochemicky identifikováno které urychlují diferenciaci T- a které stimulují výdej jež se imunitní reakci (MIF, IL-2, IFN). látek byly synteticky ke klinickému použití (tymosin α-1, tymosin β). Ze syntetických je nejvíce prostudován levamizol. Zvyšuje fagocytární aktivitu a podporuje cytotoxické T- a stimuluje produkci IL-1. 9.3.4. a paliativní Nutnost nádorových vyplývá selektivní protinádorové Protinádorová jde o chirurgickou, o chemoterapii poškozuje zdravé nemocného. Snaha o nežádoucích vedlo systému profylaxe a terapie komplikací

které se jako v onkologii je do míry totožná s problematikou terapie v onkohematologii a je probrána v kapitole 8.7. Paliativní se na nádorového protinádorové terapie. sem tišení bolesti, zvracení, vysoké teploty a pod. bolesti je probrána v kapitole 3.1.5., zvracení v kapitole 8.7. 9.3.4.1. nádorového U více než 30% nemocných s nádorovými chorobami je jevem základního jít o etiologii komplikacích nádoru nebo komplikacích, ale asi u 5% nemocných se infekci odhalit. Tato se považuje za paraneoplastický projev samotného nádorového bývá i jevem cytostatiky (bleomycin) nebo se objevuje faktory nebo cytokiny. Patogeneze teploty nádorových vyplývá z vyplavení endogenních které syntézu prostaglandinu E 2 vedou k nastavení centra v hypothalamu na vyšší teplotu (viz 3.5.2.). nádorové choroby produkují cytokiny (non-hodgkinovy lymfómy, Hodgkinova choroba a leukemie). Produkce IL-1 byla prokázána i u melanomu, hepatomu a možnosti nádorových teplot se neliší od teplot nenádorových. se inhibitory cyklooxygenázy (viz 3.1.6.). Antipyretický efekt mají i glukokortikoidy, které snižují IL-1 i TNF a blokují i syntézu PGE 2. snaze o pokles teploty se využívá i fyzikálních metod (studené zábaly na a nemocného musíme hydratovat. Základním pro nádorového je teploty. 9.3.5. Výživa u nádorových problematika nemocných s nádorovými chorobami se týká jednak nádorové anorexie, jednak podpory chirurgických výkonech, a chemoterapii.

Nádorová kachexie je syndrom, jehož je ztráta hmotnosti, nechutenství, astenie, svalová atrofie, a také anemie. Syndrom nádorové kachexie mívá až 50 % nemocných s nádorovými chorobami. se vyskytuje u nemocných s postižením trávícího traktu a u žaludku a jícnu bývá v 80% vedoucím symptomem diagnózy. Nádorová kachexie se vyskytuje u metastazujících Nádorová kachexie je známkou choroby a zhoršuje vyhlídky nemocného. nádorové kachexie zahrnují anorexii, metabolické abnormality a nežádoucí Anorexie je jedním z hlavních které ztráty hmotnosti a nádorovou kachexii. Nemocní s nádorovými chorobami mívají ve vnímání chuti. je zvýšený práh pro sladkého a další je snížení prahu pro což vede k detekci o nízké koncentraci a i ke chuti k požívání masa.. Nemocní s anorexií mívají i žaludku a poruchu pasáže trávícím traktem. Ke snížení chutí k jídlu dalších jako jsou bolest, stres, psychologické faktory, smutek, deprese anxiozita. potravy bývá i podávanou chemoterapií. U nemocných s nádorovými chorobami bývají popisovány v energetickém metabolismu jejichž výsledkem je negativní energetická bilance. Jednou z bývají abnormální metabolické cesty, které vedou k plýtvání energií (Tab 9.3.2.). Tab. 9.3.2.: Metabolické u onkologických nemocných Metabolismus Metabolismus bílkovin Metabolismus zvýšená glukoneogeneze katabolismus svalových bílkovin zvýšená mobilizace mastných kyselin zvýšená aktivita Coriho úbytek zásobního tuku cyklu zvýšený obrat glukózy hyperlipidemie inzulinová resistence pokles aktivity lipoproteinové lipázy vzestup laktátu U onkologických nemocných byla prokázána zvýšená utilizace glukózy ve tkáních a vysoká produkce glukózy v játrech glukoneogenezi. Je vysoká aktivita Coriho cyklu: glukóza u nemocného s nádorovou chorobou je z velké pouze na laktát a

ten je v játrech konvertován na glukózu, což významnou ztrátu energie. U nemocných s nádorovou kachexií bývá vysoká aktivita Coriho cyklu. metabolismu bílkovin jsou spjaty s metabolismem Katabolismus bílkovin vede ke zvýšené glukoneogenezi. nádorových chorobách dochází k mobilizaci ze zásobních tkání, to vede k úbytku tukové a k oxidaci mastných kyselin. Dalšími nádorové kachexie jsou chirurgické výkony, intenzivní chemoterapie a radioterapie. chemoterapii dochází k postižení sliznic trávící trubice (mukositida), a tím vedle polykacích obtíží i k poklesu schopnosti pro základní živiny a vitaminy. Radioterapie se projevuje jednak efektem, který je provázen a suchostí sliznic, ale má o oddálený efekt, který se projevuje strikturami a malabsorpcí. podpora u onkologických nemocných se stavem výživy nemocného a protinádorové terapie. Specializovaná podpora není indikována u nemocných, jsou živeni a podstupují takový chirurgický výkon, chemoterapii radioterapii, kde není neadekvátní potravy trvající déle než 10 nebo prolongovaná porucha trávení a resorpce živin v období delším než 10 dní. podpory jsou popsány v kapitole o (Kap. 15). 9.3.6. Toxicita v onkologii Nežádoucí se mohou objevit po podání kteréhokoli protinádorové chemoterapii jsou však pravidlem. Vyplývá to z povahy cytostatik, která inhibují proliferaci. se vyskytující nežádoucí cytostatik jsou vázány na cytotoxický chemoterapie v normálních proliferujícíh (kostní epitel trávicího ústrojí, vlasového folikulu, pohlavní embryonální Výskyt jiných, závažných nežádoucích souvisí s chemickou strukturou cytostatika a se zvláštnostmi jeho distribuce, metabolismu nebo

Tab. 9.3.3. Toxicita cytostatik Toxicita (hodiny až dny) (dny až týdny) Oddálená (týdny až Pozdní až roky) nevolnost a zvracení žil lokální nekrózy hyperurikémie anafylaxe renální insuficience kožní rash teratogenní leukopenie trombocytopenie alopecie stomatitida megaloblastóza anémie azoospermie hepatocelulární léze hyperpigmentace plicní fibróza sterilita hypogonadismus sekundární malignity Zvláštní hemoragická cystitida (cyklofosfamid, ifosfamid) (bleomycin) hypokalcémie (mitramycin) hypertenze (prokarbazin) hypotenze (tenipozid) kožní reakce ( recal) (aktinomycin D) hypersenzitivní reakce (paklitaxel) paralytický ileus (vinca alkaloidy) retence tekutin (estrogeny) psychóza (kortikoidy) DIC (L-asparagináza) pankreatitida (L-asparagináza) plicní infiltráty (metotrexát) cerebelární ataxie (5-FU) ototoxicita (cisplatina) flu-like sy (dakarbazin) periferní neuropatie (vinkristin) kardiotoxicita (antracykliny, mitoxantron) zácpa (vinkristin) sy (kortikoidy) SIADH (vinkristin, ara-c) maskulinizace (androgeny) feminizace (estrogeny) cholestáza (merkaptopurin) Addison-like sy (busulfan) katarakta (busulfan) jaterní cirhóza (metotrexát) karcinom (cyklofosfamid) osteoporóza (kortikoidy) encefalopatie (metotrexát)

9.4. KLINICKá PROBLEMATIKA VYBRANýCH NáDOR Prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc. 9.4.1. Nádory prostaty Nádory prostaty jsou jedním nádorových u Incidence stoupá populace. Ve nad 70 let má 30% klinický nebo subklinický karcinom prostaty. jsou adenokarcinomy: urotelové a epidermoidní nádory. Karcinom prostaty metastazuje do lymfatických uzlin, kostí, jater plic, tkání a CNS. Klinický obraz Místní jsou latence a nykturie. Dále se objevit hematurie a retence. Projevem kostních metastáz jsou bolesti pánevního skeletu, a pažního pletence. Extradurální lokalizace inkontinenci paraplegii. fyzikálním per rektum je prostata tvrdá, uzlovitá a nebolestivá. nádoru se objevuje inguinálních uzlin a hepatomegalie. Pro karcinom prostaty je typické zvýšení specifického prostatického antigenu (PSA) v krvi. Zvýšení na 10ng/ml signalizuje asi 30% nádoru prostaty a je indikována biopsie prostaty. rutinního je scintigrafie kostí, které se vyhledávají kostní metastázy. je i RTG scintigrafických Metastázy karcinomu prostaty se projevují osteoplastickými, osteosklerotickými na kostech. Podle rozsahu postižení se karcinom prostaty na stadií. Stadium 0: náhodný histologický nález než 3 mikroskopických vzorcích nebo nádor do 1,5 cm Stadium 1: až málo diferencovaný nádor Stadium 2: náhodný nález ve více než 3 mikroskopických vzorcích nebo nádor než 1,5 cm Stadium 3: infiltrace apexu prostaty kapsuly prostaty nebo postižení hrdla Stadium 4: fixovaný nádor metastázy do regionálních uzlin

karcinomu prostaty je závislá na rozsahu postižení. Ve stádiích 0, 1 a 2 je lékem volby radikální prostatektomie nebo radioterapie 75-80 Gy. postižení lymfatických uzlin se volí chirurgický výkon nebo iradiace. Po nebo prostatektomii se vhodná hormonální metastazujícím karcinomu prostaty je standardní hormonální terapie. Provádí se androgenní blokáda kombinací oboustranné orchidektomie nebo antagonisty hormonu produkujícího hormon v kombinaci s antiandrogenem. Bolesti nádorovém postižení skeletu se radioterapií nebo podáváním 9.4.2. Nádory prsu Karcinom prsu je nádorové u žen. Histologické subtypy nemají vliv na postup, i když tubulární, papilární a mucinozní typ mají lepší prognózu. Klinický obraz Základním je anamnézy a fyzikálního mamografické a bioptické. Bioptický materiál se dále na estrogenové a progesteronové receptory a se diferenciace. prognostické faktory jsou: velikost nádoru, postižení axilárních uzlin, diferenciace nádoru, histologický typ a stav hormonálních Další nezbytná zahájením kompletní krevní obraz, jaterní testy a koncentrace Ca v séru RTG hrudníku scintigrafie skeletu RTG kostí Klinická stadia národu prsu se podle velikosti nádoru a metastáz v axilárních uzlinách a vzdálených orgánech: Stadium 0: Karcinom in situ, bez regionálních a vzdálených metastáz Stadium 1: Nádor do 2 cm, bez metastáz

Stadium 2: Nádor do 5 cm s jednou regionální metastázou, bez vzdálených metastáz. Stadium 3: Nádor se na hrudní inflamatorní karcinom, postižení regionálních uzlin Stadium 4: Nádor jakékoliv velikosti s metastázami do uzlin a vzdálenými metastázami. nádoru prsu se podle klinického stadia. Cílem je odstranit primární nádor a regionální lymfatické uzliny, které mohou být postiženy metastázami. Ve stadiu 1 a 2 je standardní operace (radikální nebo parciální mastektomie) s následnou radioterapií. Nemocné znaky absolvují hormonální a adjuvantní chemoterapii. Ve stadiu 3 je indikována cytostatická která má zmenšit velikost nádoru, a potom je indikována radikální chirurgická po které následuje Celý cyklus cytostatická s následnou hormonální V tomto stadiu a této 5 let až 40% nemocných. metastatickém postižení ve stadiu 4 je indikovaná systémová chemoterapie cytostatiky a hormonální Radioterapie je indikována pouze kostních metastáz a metastáz v CNS. V chemoterapii se používají tato dávkovací schémata: a) FAC: 5-fluorouracil, doxorubicin, cyklophosphamid b) CMF: cyklophosphamid, metotrexát, 5-fluorouracil c) DOX + VRB: doxorubicin, vinorelbin d) paklitaxel, docetaxel Z hormonálních se používá: tamoxifen, megestrolacetát, medroxyprogesteronacetát, dietylstilbesterol, u premenopauzálních žen leuprolin. 9.4.3. Gynekologické nádory 9.4.3.1. Nádory Etiologicky se na nádoru podílí typy lidského papilomaviru (HPV) i herpetický virus (HSV-2). Nádor je epidermoidní,

adenokarcinom. do okolí a metastazuje do lymfatických uzlin, do plic, jater a kostí. Nádor prekancerózy, které se jako cervikální intraepitelové neoplázie nebo skvamozní intraepitelové léze. Klinický obraz nádoru jsou spontánní nebo kontaktní krvácení, výtok z rodidel. nádor se projevuje bolestí, obstrukcí a subrenálním selháním ledvin. Gynekologické odhalí barevné sliznice, a krvácení. Základním diagnostickým je cytologické materiálu nálezu. Jinak se diagnóza opírá o kolposkopické punkci konizace, dilataci cervikálního kanálu s kyretáží a také cystoskopii. mikroskopickém nálezu s malou invazí rostoucí do hloubky 5 mm se radikální hysterektomií. infiltraci do 1 mm se provádí pouze konizace kontraindikace operace se radioterapií. stadií je vyhrazena jak operaci tak i radioterapii. Vyšší efektivita je radioterapii a chemoterapii. Postižení abdominálních uzlin zhoršuje prognózu. nádoru a recidivujícího nádoru se opírá o chemoterapii nebo o kombinaci chemo a radioterapie 9.4.3.2. Karcinom endometria Jde o gynekologický karcinom. Zvýšený výskyt je po menopauze, dále neplodnosti, hypertenzi, estrogeny, anamnéze nádoru prsu a rekta a V 70% jde histologicky o adenokarcinom. Klinický obraz Diagnostickým je abnormální vaginální krvácení u premenopauzálních žen a krvácení více než rok po menopauze u postmenopauzálních žen. Asi u 10 % žen se dá poznat podle cytologického je zjistitelný být ascites, ikterus a ileozní stavy.

Nemocné, které mají chorobu lokalizovanou na endometrium, se abdominální hysterektomií a bilaterální adnexetomií., z pánevních a abdominálních uzlin. Po operaci je v remisi více než 5 let u 90% žen. Adjuvantní chemoterapie po operaci u rizikových nemocných snižuje výskyt vaginálních metastáz. se opírá navíc o extirpace pánevních uzlin. radioterapie. disseminovaných nádorech se využívá hormonální u nemocných s pozitivními progesteronovými receptory (PgR+). Podává se tamoxifen, megestrol. 9.4.4. Nádory 9.4.4.1. Maligní melanom Maligní melanom je incidencí, která je zvýšenou expozicí populace je lokalizován na zádech a dolních Je u žen než u Klinický obraz Maligní melanom je charakterizován neostrostí pigmentové léze, nehomogenním zbarvením a okraji. léze bývá více než 6 mm. Nemocní udávají pigmentového névu, barevné nebo Hloubka zasahování melanomu do je souvislosti s rychlostí a Pacienti s melanomem, kde hloubka 0,85 mm, mají více než v 99% Diagnóza se opírá i biopsii léze a histologické melanomu je závislá na tom, zda jde o lokalizovaný melanom nebo diseminované. Primární kožní léze se chirurgicky, se lymfatických uzlin a dalších ve kterých by mohly být vzdálené metastázy. Každý

biotický materiál musí zkušený patolog. Po operaci se nemocný sleduje intervalech první rok, potom 3x za rok ve druhém roce a další 2 roky po 6ti se pátrá po uzlinových metastázách Regionální metastázy v lymfatických uzlinách: uzliny se excidují zjevném postižení metastázou) nebo (bez zjevného postižení). Adjuvantní po operaci v podávání interferonu. interferonem snížila výskyt melanomu. Regionální perfúze cytostatiky je velmi efektivní a dosahuje se ní až 90% remisí. Podává se i interferon gama a melfalan. Metastatický melanom s postižením uzlin a má špatnou prognozu. Cytostatická je schopna vyvolat až 20% remisí. Kombinuje se dakarbazin, cisplatina, taxol. Podává se i interleukin-2 a interferon. 9.4.4.2. Karcinomy Kožní nádory jsou nádory, jejich výskyt souvisí s ultrafialovým Vznikají na více místech. Ve velké se jedná o nádory. Bazaliomy metastazují jen a skvamocelulární karcinomy, ty které vznikají po irradiaci metastazují asi ve 20%. Diagnostika ve fyzikálním biopsii a event. v biopsii uzlin. je chirurgická, zejména u Radioterapie se používá u lokalizovaných Chemoterapie je indikována pouze skvamocelulárních karcinomech. Podává se cis-platina, bleomycin, doxorubicin 5- fluorouracil. 9.4.5. Nádory testes Nádory testikulární mají vysokou kurabilitu a dají se i metastázách. Postihují muže mezi 18. a 35. rokem života. jde o seminom. Anaplastické seminomy metastazují. Další nádory jsou embryonální karcinom, choriokarcinom, smíšené nádory a teratomy. Teratomy mají možnost maligní diferenciace. Nemocní nad 60 let mívají testikulární lymfomy.

Klinický obraz Nádor jako tuhý nebolestivý útvar ve varleti. jsou nádory bolestivé a dojít s orchitidou. Nádor se také s projevit až metastázami nebo plicích. K základnímu fyzikální (tuhá nebolestivá rezistence varlete), UZ a nádorové markery. Testikulární nádory se do stadií: I. stadium: nádor na testes II. stadium: nádor s metastázami jen v retroperitoneálních uzlinách III. stadium: nádor metastazující mimo retroperitoneální uzliny se provádí orchidektomie. Seminomy jsou citlivé na radioterapii a nemocní od stadia III se cytostatiky. Po radioterapii je až 98% nemocných., chemoterapii až 90% nemocných. 9.4.6. Metastazující a diseminované nádory 9.4.6.1. Systémová a lokální terapie nádorových metastáz Schopnost tvorby metastáz je jednou ze základních charakteristik maligní povahy nádoru a jejich je projevem Systémová chemoterapie má zpravidla omezený a jen navodí kompletní remisi, i když metastáz omezit nebo jejich regresi. Výjimkou jsou snad pouze vysoce chemosenzitivní nádory varlat, nádory a choriokarcinom. U je dobrá primární pravidlem. U ostatních je zvážit vhodnost lokální terapie metastáz, a to i v metastáz vzdálených a orgánových. Tato zmírnit potíže nemocného a i významnou paliaci. Lokální navazuje na systémovou, která svým usnadnit lokální výkony. K lokální terapii metastáz systémovosti nádorového a nižších šancí jeho než je tomu u lokální primárního

nádoru, i že mnohdy zabrání závažným komplikacím, zpomalí progresi choroby nebo odstraní nádorová ložiska z míst vitálního významu. Hodnocení nemocných orgánovými metastázami dokonce pro možnost úplného menší nemocných, u metastáz kolorektálního karcinomu do jater, plicních metastáz karcinomu ledvin nebo ap. U dochází k prodloužení doby a pacienti umírají na metastázy v orgánech, jež nestojí v první metastatické preference daným typem nádoru a jsou projevem další kaskády metastáz. aktivní lokální terapie metastáz závisí na okolnostech. Je to zejména lokalizace metastáz. Je že metastázy v lymfatických uzlinách nebo v podkoží zpravidla ani po dlouhé progrese nenaruší vitální funkce. Naopak již nevelká mozková metastáza vést k vážným komplikacím a smrti. metastáz do mozku jsou prognosticky metastázy do plic a do jater. Regionální uzlinové metastázy blízké primárnímu ložisku jsou zpravidla radikálním chirurgickým výkonem a jejich je signálem k podání adjuvantní chemoterapie. faktor mezi diagnostickým metastázy a lokálním výkonem má svou K výkonu bychom se odhodlat co V plicích, játrech nebo mozku lze metastázy zachytit moderními zobrazovacími metodami i jako drobná, makroskopicky solitární nebo ložiska a lze uvažovat také o možnostech úplného lokálního To je ovšem nereálné u peritoneální nebo pleurální karcinózy, kde lokální nebo regionální je paliací. Odklad výkonu je nevýhodný i proto, že zprvu solitární metastatické ložisko být zdrojem dalšího rozsevu, metastáz z metastázy. 9.4.6.2. Terapeutické postupy u metastáz podle lokalizace Metastázy v regionálních uzlinách Pouhá exspirace hmatné uzlinové metastázy má obvykle jen diagnostickou hodnotu. Terapeutický výsledek lze od provedené lymfatické exenterace v anatomických hranicích dané regionální oblasti. Tyto operace jsou jako radikální blokové resekce primárního nádoru nebo i jako samostatné výkony. sem bloková disekce uzlin, exenterace axily, retroperitoneální lymfadenektomie, exenterace pánevních uzlin v povodí ilik, a ingvinální nebo kombinovaná ilioingvinální disekce. Resekce metastáz do regionálních lymfatických uzlin navazujících na

duté orgány je radikálních operací pro maligní nádory trávicí trubice, a bronchogenní karcinomy. Protože exenterace lymfatických uzlin axily nebo je spojena také s nezanedbatelnou morbiditou, sekundárním lymfedémem je tendence vyhnout se profylaktickému a operaci jen s prokázanými uzlinovými metastázami. Uzlinové mikrometastázy však není obvykle možno klinickými ani zobrazovacími metodami Metastázy v pojivové tkáni se vyskytují v podkoží. Tyto metastázy je nejlépe v nezbytném rozsahu exstirpovat. Alternativou je radioterapie. Exulcerované metastázy lze sanovat kryodestrukcí. Protože dosah kryochirurgického výkonu je limitován hloubkou kryonekrózy 2-3 cm, je u lézí nutno výkony i nekrektomie opakovat. Pro kryochirurgické výkony na exulcerovaných nádorech obvykle není anestézie. Pro vybrané inoperabilního podkožního rozsevu maligního melanomu na dolní byla vypracována metoda extrakorporální hypertermické perfúze cytostatiky, která je zatím paliace Metastázy do jater V játrech nacházíme metastázy kolorektálního karcinomu. Ty jsou indikací lokální a regionální orgánových metastáz. U solitárních a jaterních metastáz je nutno na prvé místo výkon, již v rozsahu standardní anatomické resekce nebo neanatomické okrajové excize. orientace o rozsahu metastáz až operaci je informaci o rozsahu a uložení metastáz poskytnout pouze sonografie jater a CT, event. MR. Na druhé drobná subkapsulární metastatická ložiska bývají, negativní zobrazovacími metodami, odhalena až operaci. Resekce jaterních metastáz kolorektálního karcinomu v úvahu u 20-25% takto postižených nemocných a znamenat asi u 1/4 takto operovaných Neresekabilní a ložiska do velikosti 3 cm lze takzvanou alkoholizací, tj. instilací 98% etanolu, nebo i za sonografické nebo tomografické kontroly. Jinou možností je kryodestrukce metastáz, a to spíše které jsou uloženy a dostupné.

Regionální intrahepatální chemoterapie cévkou zavedenou rentgenologicky nebo do jaterní artérie je zatím metodou neresekabilních jaterních metastáz. Je v opakovaných cyklech, nejlépe kontinuální infúzí, a to obvykle cestou implantovaného portu a s využitím infúzní pumpy. Oproti systémové chemoterapii je kombinací lokálních metod a regionální chemoterapie dosahováno vyššího procenta Zlepšení celkového nemocných s metastatickým postižením jater se od kombinace podávaných cytostatik s cytokiny, IL-2, a od kombinujícího lokoregionální metody se systémovou chemoterapií. I stabilizaci jaterního nálezu je totiž progrese následný výskyt extrahepatálních, plicních metastáz. Metastázy do plic Resekce plicních metastáz jsou vyšší nitrohrudním výkonem navíc jde obvykle o ložiska. Jsou však indikovány solitárních metastáz které nelze ovlivnit systémovou chemoterapií, jako jsou karcinomy ledvin a sarkomy. po dosažení parciálního efektu nebo stabilizace solitárního plicního ložiska chemoterapií by následovat resekce reziduálního nádoru, což lze u plicních metastáz testikulárních nebo po kombinacích a cytostatik u karcinomu ledvin a melanomu. O indikacích zde ovšem spolurozhoduje celkový stav a nemocného a dynamika Metastázy do mozku jsou chirurgicky metastázy mozkové. V našich podmínkách je v této indikaci mnohem použití paliativní radioterapie. studie však prokázaly významný kombinace resekce solitární mozkové metastázy s následnou radioterapií oproti radioterapii nebo resekci samotné a to u metastáz plic, ledvin, štítné žlázy a kolorekta a u tkání. Metastázy Metastázy mají obvykle charakter peritoneálního rozsevu a jejich lokální chirurgické v úvahu pouze ve situacích:

a) je to maximální redukce masy nádoru zlepšující podmínky pro chemoterapii u operací ovariálních spojená také s omentektomií; b) dále se setkáváme s metastázami do u kolorekta a žaludku a resekce postiženého ovaria je operace primárního nádoru trávicího ústrojí c) je nutno k resekci nebo provedení spojky i obstrukce trávicího ústrojí, cest nebo útlakem nebo metastázy nádoru stejného nebo jiného orgánového systému. Radioterapie je a situaci i dále zkomplikovat jizvením nebo rozpadem ložiska. Metastázy do kostí Patologické fraktury skeletu postiženého metastázami, které mohou nemocného po zbytek života zcela na jsou závažným problémem nejen onkologickým, ale i a psychologickým. U onkologických diagnóz s metastazováním do skeletu, u prsu, prostaty, plic a ledvin, v lokální kostních metastáz zcela dominuje paliativní a analgetická radioterapie. u nedislokované fraktury obratle, se používá zevní fixace ortézou (korzetem). Bolest se zmírní a k dalšímu obtíží pak paliativní radioterapie. Chirurgické výkony pro kostní metastázy velmi a zvažovaným. Cílem chirurgické terapie metastáz do skeletu je hrozící patologické nebo provést fixaci, jestliže již došlo. Exkochleace metastázy, dutiny cementem, event. stabilizace osteosyntetickým kovovým materiálem, do spektra ortopedických operací, ale indikace musí posoudit ortoped. se objevily také zprávy o kryodestrukci kostních metastáz. V posledních letech byly do klinické praxe zavedeny látky, které aktivitu tlumí, a tím omezují destrukci kosti. mají i neocenitelný analgetický a snižují hyperkalcémii (viz 14.8.4.1.). Mezi tyto látky kalcitonin a bisfosfonáty. Kalcitonin je proteohormon, který je hydrolyticky rozkládán, a proto je jeho krátkodobý, takže je nutné denní podávání v subkutánních injekcích nebo v nazálním spreji. denní dávka je 100 IU s.c. nebo 200 IU Analgetický kolísá (0-50%). Proto se používá spíše ke korekci hyperkalcémie nebo osteoporózy.

Bisfosfonáty jsou strukturální analoga Brzdí nejen aktivitu ale snižují i jejich se resorbují z trávicího ústrojí, podávají se proto