Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls61976/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Bicalutamide Farmaprojects 150 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje bicalutamidum 150 mg. Jedna tableta obsahuje 168,75 mg monohydrátu laktózy jako pomocné látky. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Popis přípravku: bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Bicalutamide 150 mg je indikován buď samostatně nebo jako adjuvantní léčba k radikální prostatektomii nebo radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty s vysokým rizikem progrese nemoci (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí muži včetně starších pacientů: jedna 150 mg tableta užitá perorálně jednou denně, vždy ve stejnou dobu (obvykle ráno nebo večer) během jídla nebo po jídle. Bicalutamide 150 mg by se měl užívat kontinuálně po dobu minimálně 2 let nebo do progrese choroby. Děti a adolescenti: Neexistují žádné relevantní indikace pro použití bikalutamidu u dětí a adolescentů. Porucha ledvin: U pacientů s poškozenou funkcí ledvin není třeba upravovat dávkování. Nejsou zkušenosti s používáním bikalutamidu u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min). (Viz bod 4.4). Porucha jater: U pacientů s mírně poškozenou funkcí jater není třeba upravovat dávkování. U pacientů se středním až závažným poškozením jater může dojít k akumulaci léčiva (viz bod 4.4). 4.3 Kontraindikace Bikalutamid je kontraindikován u žen a dětí. Bicalutamide 150 mg je kontraindikován u pacientů přecitlivělých na účinnou látku nebo jakoukoliv pomocnou složku přípravku. Současné podávání terfenadinu, astemizolu a cisapridu s bikalutamidem je kontraindikováno (viz bod 4.5). 1/7
4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Léčba by měla být zahájena pod přímým dohledem specialisty. [Toto nemusí platit pro všechny členské státy EU] Bikalutamid je metabolizován hlavně v játrech. Z dostupných údajů je zřejmé, že eliminace bikalutamidu může být pomalejší u pacientů se závažným poškozením jater, což může vést ke zvýšené akumulaci léčiva. Proto by měl být Bicalutamide 150 mg užíván pacienty, se středním až závažným jaterním poškozením, se zvýšenou opatrností. Vzhledem k možnému vzniku hepatálních změn, je třeba zvážit pravidelné testování jaterních funkcí. Většina takových případů by se měla objevit do prvních 6ti měsíců od začátku léčby bikalutamidem. Při užívání přípravku Bicalutamide 150 mg byl vzácně pozorován vznik těžkých jaterních změn a jaterního poškození a byly hlášeny fatální případy (viz bod 4.8). Pokud jsou změny závažné, měla by se léčba přípravkem Bicalutamide 150 mg ukončit. Vzhledem k tomu, že neexistují zkušenosti s používáním bikalutamidu pacienty s těžkou poruchou ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), měl by se přípravek Bicalutamide 150 mg u těchto pacientů používat s opatrností. V případě, že dojde k progresi onemocnění spolu s elevací PSA, mělo by se zvážit ukončení terapie bikalutamidem. Bylo prokázáno, že bikalutamid inhibuje cytochrom P450 (CYP 3A4), a při současném podávání látek metabolizovaných převážně pomocí CYP 3A4 je nutná opatrnost(viz body 4.3 a 4.5). Tento přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí nesmí tento lék užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že (R)-bikalutamid působí jako inhibitor CYP 3A4 a má slabší inhibiční účinky na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6. Přestože klinické studie s antipyrinem jako markerem aktivity cytochromu P450 (CYP) neprokázaly interakční potenciál bikalutamidu, střední expozice midazolamu (AUC) byla zvýšena až na 80% při současném podávání bikalutamidu po dobu 28 dnů. Pro léčiva s úzkým terapeutickým indexem může být takový nárůst závažný. Z tohoto důvodu je kontraindikováno souběžné užívání terfenadinu, astemizolu a cisapridu (viz bod 4.3) a je třeba dbát zvýšené opatrnosti při souběžném užívání bikalutamidu s cyklosporiny a blokátory kalciových kanálů. U těchto přípravků může být potřeba snížit dávku, zejména v případě, kdy jsou přítomny známky zvýraznění účinku léčiva nebo vzniku nežádoucího účinku. U cyklosporinu je doporučeno často a pravidelně sledovat plazmatické hladiny a klinický stav pacienta na začátku léčby bikalutamidem a po jejím ukončení. Je třeba dbát opatrnosti při předepisování bikalutamidu s jinými léčivy, která mohou inhibovat oxidaci léku, např. cimetidin a ketokonazol. To může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací bikalutamidu a teoreticky k nárůstu nežádoucích účinků. Studie in vitro prokázaly, že bikalutamid může vytěsňovat kumarinové antikoagulans, jako je warfarin, na proteinovém vazebném místě. Po nasazení bikalutamidu pacientům, kteří současně užívají kumarinová antikoagulancia, se proto doporučuje časté a pravidelné sledování protrombinového času. 2/7
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Bikalutamid je kontraindikován u žen a nesmí se podávat těhotným ženám nebo kojícím matkám. Fertilita Reverzibilní porucha plodnosti mužů byla pozorována ve studiích na zvířatech (viz bod 5.3). U muže je třeba očekávat období snížené plodnosti nebo neplodnosti. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není pravděpodobné, že by bikalutamid narušoval schopnost pacientů řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně je třeba podotknout, že se může občas vyskytnout závrať nebo ospalost (viz bod 4.8). Pacienti užívající přípravek Bicalutamide 150 mg by měli být opatrní. 4.8 Nežádoucí účinky V této části jsou nežádoucí účinky definovány následujícím způsobem: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až < 1/100), vzácné ( 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a neznámé (nelze odhadnout z dostupných údajů). Tabulka 1: Četnost nežádoucích reakcí Třída orgánových systémů Výskyt Bicalutamide 150mg (monoterapie) Poruchy krve Anémie a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Méně časté Alergické reakce, včetně Poruchy metabolismu a výživy 3/7 angioedému a kopřivky Anorexie Psychiatrické poruchy Snížení libida, deprese Poruchy nervového systému Závratě, somnolence Cévní poruchy Návaly horka Respirační, hrudní a Méně časté Intersticiální plicní choroba mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Bolesti břicha, zácpa, dyspepsie, flatulence, nevolnost Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy ledvin a močových cest Vzácné Velmi časté Jaterní změny (včetně zvýšené hladiny transamináz, cholestáze, žloutenky)/hepatobiliární poruchy a Jaterní selhání b Vyrážka Alopecie, hirsutismus/obnovený růst vlasů, suchá kůže, pruritus, vyrážka Hematurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Velmi časté Gynekomastie a citlivost prsů c Impotence Astenie Bolesti na hrudi, edém Vyšetření Zvýšená tělesná hmotnost a Jaterní změny nebývají závažné a často odezněly nebo se zmírnily při pokračování v léčbě, nebo ustaly po jejím přerušení. b Selhání jater se u pacientů léčených bikalutamidem objevilo velmi vzácně, ale příčinná souvislost nebyla bezpečně zjištěna. Je třeba zvážit pravidelné testování jaterních funkcí (viz také bod 4.4). c U většiny pacientů, kteří dostávají Bicalutamide 150 mg jako monoterapii, se objevuje gynekomastie anebo bolesti prsou. Ve studiích byly tyto příznaky považovány za závažné u maximálně 5% pacientů. Gynekomastie nemusí spontánně ustoupit po ukončeni terapie, zejména po dlouhodobé léčbě. Mimoto bylo v klinických studiích hlášeno srdeční selhání (jako možný nežádoucí účinek dle názoru lékařů s četností >1%) v průběhu léčby bikalutamidem spolu s analogy LHRH. Nebyla prokázána příčinná souvislost s léčbou. 4.9 Předávkování Nebyl popsán žádný případ předávkování. Vzhledem k tomu, že bikalutamid patří mezi anilidové sloučeniny, existuje teoretické riziko vzniku methemoglobinémie. Methemoglobinémie byla pozorována u zvířat po předávkování. Proto může být pacient s akutní intoxikací cyanotický. Neexistuje žádné specifické antidotum a léčba by měla být symptomatická. Dialýza není účinná, protože bikalutamid je ve velké míře vázaný na bílkoviny a nevyskytuje se nezměněný v moči. Indikována je obecná podpůrná léčba zahrnující monitorování vitálních funkcí. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antagonista hormonů a příbuzných látek, antiandrogen. ATC kód L02 B B03 Bikalutamid je nesteroidní antiandrogen, který nemá žádnou další endokrinní aktivitu. Váže se na divoký typ nebo normální androgenní receptory, aniž by aktivoval expresi genů, a tím inhibuje androgenní stimulaci. Výsledkem této inhibice je regrese tumorů prostaty. Z klinického hlediska může přerušení léčby bikalutamidem u některých pacientů způsobit manifestaci syndromu z vysazení antiandrogenu. Bikalutamid 150 mg byl studován jako možná léčba pro pacienty s lokalizovaným (T1-T2, N0 nebo NX, M0) nebo lokálně pokročilým (T3-T4, jakékoliv N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastatickým karcinomem prostaty v kombinované analýze 3 placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích na 8113 pacientech, kde byl bikalutamid podáván jako okamžitá hormonální terapie nebo jako adjuvantní terapie k radikální prostatektomii nebo radioterapii (primárně externí ozáření paprskem). Při průměrné kontrole po 7,4 letech došlo u 27,4% a 30,7% pacientů léčených bikalutamidem resp. placebem k objektivní progresi choroby. Snížení rizika objektivní progrese choroby bylo pozorováno napříč různými skupinami pacientů, ale bylo nejvýraznější u pacientů s nejvyšším rizikem progrese choroby. Proto se mohou lékaři rozhodnout, že optimální léčebná strategie pro pacienta s nízkým rizikem progrese choroby, zejména při adjuvantní léčbě po radikální prostatektomii, může být odložení hormonální terapie do vzniku příznaků progrese choroby. 4/7
Nebyl pozorován žádný rozdíl v celkovém přežití při kontrole po průměrně 7,4 letech s 22,9% mortalitou (poměr rizika = 0,99; 95% CI 0,91 až 1,09). Nicméně, při analýzách výzkumných podskupin byly zřejmé určité trendy. Údaje o přežití bez progrese a celkového přežití u pacientů s lokálně pokročilou chorobou jsou shrnuty v následujících tabulkách: Tabulka 1 Přežití bez progrese u lokálně pokročilého onemocnění dle léčebné podskupiny Populace k analýze Události (%) u pacientů užívajících bikalutamid Události (%) u pacientů užívajících placebo Poměr rizika (95% interval spolehlivosti) Pozorné vyčkávání 193/335 (57,6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49 až 0,73) Radioterapie 66/161 (41,0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40 až 0,78) Radikální prostatektomie 179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61 až 0,91) Tabulka 2 Celkové přežití u lokálně pokročilého onemocnění dle léčebné podskupiny Populace k analýze Smrt (%) u pacientů užívajících bikalutamid Smrt (%) u pacientů užívajících placebo 5/7 Poměr rizika (95% interval spolehlivosti) Pozorné vyčkávání 164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66 až 1,01) Radioterapie 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44 až 0,95) Radikální prostatektomie 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85 až 1,39) U pacientů s lokalizovaným onemocněním, jimž byl podáván pouze bikalutamid 150 mg, nebyl signifikantní rozdíl v přežití bez progrese onemocnění. U těchto pacientů byl patrný trend k nižší míře přežití ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo (HR = 1,16; 95% CI 0,99 až 1,37). Vzhledem k tomu není poměr pro používání bikalutamidu 150 mg pro tuto skupinu pacientů považován za příznivý. Odděleně byla hodnocena účinnost bikalutamidu 150 mg v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nemetastatickým karcinomem prostaty, u nichž byla indikována primární hormonální terapie, a to metaanalýzou dvou studií na 480 dosud neléčených pacientech s nemetastatickým (M0) karcinomem prostaty. Při 56% mortalitě nebyl statisticky významný rozdíl v přežití (HR=1,05 (CI=0,81-1,36), p=0,669) ani v délce doby do progrese (HR=1,20 (CI 0,96-1,51), p=0,107) mezi skupinou léčenou bikalutamidem 150 mg a skupinou léčenou kastrací. Byl pozorován povšechný trend ve prospěch bikalutamidu 150 mg oproti kastraci, s ohledem na kvalitu života, se statisticky významně vyšší sexuální apetencí (p=0,029) a tělesnou zdatností (p=0,046) u těch podskupin, kde byla tato data k dispozici. Kombinovaná analýza 2 klinických studií s 805 dosud neléčenými pacienty s metastatickým (M1) karcinomem prostaty s očekávanou 43% mortalitou prokázala, že léčba bikalutamidem 150 mg je méně účinná než kastrace, pokud jde o dobu přežívání (HR = 1,30 (CI 1,04-1,65)), přičemž tento odhadovaný rozdíl činí 42 dnů při střední době přežití 2 roky. Bikalutamid je racemát s antiandrogenním účinkem téměř výlučně souvisejícím s jeho (R)-enatiomerem. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Bikalutamid se po perorálním podání dobře vstřebává. Nebylo prokázáno, že by jeho biologickou
dostupnost jakkoli klinicky významně ovlivňovala potrava. (S)-enantiomer je rychle vylučován ve srovnání s (R)-enantiomerem, jehož plazmatický eliminační poločas činí asi jeden týden. Při každodenním podávání bikalutamidu se následkem dlouhého poločasu (R)-enantiomer kumuluje do zhruba 10-násobku denní dávky. Při denní dávce 150 mg bikalutamidu dosahují rovnovážné plazmatické koncentrace (R)-enantiomeru přibližně 22 mikrogramů/ml. Z celkového počtu enantiomerů přítomných v plazmě v rovnovážném stavu připadá 99% na (R)-enantiomer. Farmakokinetika (R)-enantiomeru není ovlivňována věkem, postižením ledvin ani mírným až středním postižením jater. Bylo prokázáno, že u pacientů s těžkým poškozením jater je (R)-enantiomer eliminován z plazmy pomaleji. Bikalutamid se váže na bílkoviny (racemát z 96%, (R)-enantiomer z více než 99%) a je do značné míry metabolizován (cestou oxidace a glukuronidace). Jeho metabolity jsou přibližně stejným dílem vylučovány ledvinami a žlučí. V klinické studii byla průměrná koncentrace (R)-bikalutamidu v semeni mužů, kteří dostávali bikalutamid 150 mg, na úrovni 4,9 mikrogramů/ml. Dávka bikalutamidu, která se může přenést sexuálním stykem na ženu, je malá a pohybuje se okolo 0,3 mikrogramů/kg. Toto množství je nižší než dávka nutná pro způsobení změn u mláďat laboratorních zvířat. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bikalutamid je selektivní a účinný antagonista androgenních receptorů u experimentálních zvířat i u lidí. Hlavním sekundárním farmakologickým mechanizmem je indukce jaterních CYP 450 dependentních oxidáz se smíšenými funkcemi. U lidí nebyla pozorována enzymatická indukce. Změny u cílových orgánů, včetně indukce nádorů (Leydigovy buňky, štítná žláza a játra) u zvířat jednoznačně souvisejí s primárním a sekundárním farmakologickým působením bikalutamidu 150 mg. Indukce enzymů nebyla dosud u člověka pozorována a žádný z těchto nálezů nemá zřejmě vliv na léčbu pacientů s rakovinou prostaty. U všech zkoumaných druhů byla pozorována atrofie semenotvorných tubulů, efekt předpokládáný u třídy antiandrogenů. Úplná reverze testikulární atrofie byla pozorována po 24 týdnech po 12 měsících opakované dávky ve studii toxicity na potkanech, ačkoli funkční zvrat byl evidentní v reprodukční studii po sedmi týdnech po ukončení 11 týdenního dávkovacího období. V úvahu by mělo být u mužů bráno období subfertility nebo neplodnosti. Studie genotoxicity neprokázaly mutagenní potenciál bikalutamidu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Monohydrát laktózy Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Povidon Krospovidon typ B Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety Hypromelóza 6/7
Makrogol 300 Oxid titaničitý (E171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/aluminiové blistry. Velikost balení: 28 a 30 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Farmaprojects, S.A. Santa Eulalia 240-242 08902 L Hospitalet de Llobregat-Barcelona Španělsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 44/327/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 1.4.2009/3.11.2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 19.4.2012 7/7