Infekce, imunita a mikrobiální imunomodulátory RNDr. Petr Ryšávka Úvodem bych se trošku podíval do historie. Tento obrázek víceméně reprezentuje v systému jak přežít u našich předků. Vlevo vidíte problém předků, kteří se živili způsobem převážně loveckým, tzn.lovili zvěř a sbírali plody. Kdy hlavním problémem pro přežití bylo skutečně vyhnout se predátorům a nenechat se sežrat. Na pravé straně vidíte problém v podstatě současné populace, tzn. populace, která přešla z toho loveckého způsobu života k tomu sedavému způsobu života, začala se živit zemědělstvím a hlavním problémem začaly být infekce.
Ten zásadní zvrat, ta zásadní změna nastaly zhruba před deseti tisíci lety, kdy lidé opustili ten primární způsob obživy, tedy lov, a začali se živit zemědělstvím. Tato změna úzce souvisí s tím, že lidé začali žít ve velmi úzkém kontaktu se zvířaty. A je vědecky prokázáno, že naprostá většina infekcí, které trápí lidskou populaci má svůj původ právě v hospodářských zvířatech. Nemusíme chodit ani příliš daleko do minulosti, stačí zajet například do Rožnova pod Radhoštěm do Skanzenu, a uvidíte domky ze začátku minulého století, kde krásně vidíte, jak hospodář žil v jedné světničce a přes chodbičku byl chlívek a v tom chlívku žila kravička nebo prasátka. Takže pokud se podíváme na tuberkulózu, neštovice a spol., tak všechny tyto choroby skutečně mají svůj původ právě v těchto zvířatech. Takže ta naše představa, že neolit, tedy to období, kdy se lidé usadili a začali žít v uvozovkách inteligentně, že to bylo období krásné a pokrokové, je trošku mylná. Více to vystihuje krásný článek, který říká, že Neolit byl prokletím aneb hnus střídá hnus. Skutečně lidé začali řešit úplně jiné problémy, už neměli strach, velký strach z zdravých zvířat, ale začali mít problémy s tím, jestli přežijí infekci nebo nepřežijí.
Samozřejmě abychom se podívali na vztah infekcí, na vztah mikroorganismů k člověku, tak je potřeba celou tu problematiku uvést na správnou míru. Potřebujeme ke svému životu mikroorganismy? Potřebujeme. Je to pravda, všichni znáte prospěšnou mikroflóru. Pokud se podíváme například na naše střevo, tak zjistíme úžasnou informaci, že v našem střevě se nachází zhruba 1,5 kg bakterií. Obrovské množství. A tyto bakterie my k našemu životu potřebujeme. Tyto bakterie se podílejí na tom, že usnadňují trávení potravy, produkují pro naše tělo vitamíny, současně produkují celou škálu látek, které inhibují ty neprospěšné, nebezpečné bakterie a v neposlední řadě tyto probiotické bakterie, které jsou nezbytné pro naše střevo, jsou velmi důležité pro to, aby dobře fungoval náš imunitní systém. Takže vyvstává otázku, jestli se vůbec máme bát infekčních onemocnění. Myslím si, že naprostá většina současné moderní populace se domnívá, že infekcí se zas tak moc bát nemusíme, mimo například prasečí chřipku, to je trošku jiný problém. Je to samozřejmě do určité míry pravda, ale nesmíme žít v iluzi. Infekce lidskou populaci trápily, trápí a trápit budou. Tím, že se zlepšil a zvýšil náš imunitní standart, byla objevena antibiotika, byla objevena vakcinace, máme perfektní systém hygieny potravin, tím se infekční tlak, který působí na lidskou populaci, v uvozovkách moderní lidskou populaci, samozřejmě snížil.
Ale pozor, žijeme v mylné iluzi. Určitě jste občas zaslechli, postřehli v médiích informace o tom, že se objevují stále nové a rezistentní bakterie, nové mutace virů. Je to přirozená odezva obrazy těchto mikroorganismů proti tlaku, který vůči těmto mikroorganismům vytváříme. Takže rozhodně se nesmíme nechat ukolébat a usnout na vavřínech. Naopak. My si možná myslíme, že jsme krok před mikroby, ale realita je skutečně jiná, mikrobi jsou krok před námi. Samozřejmě dnešní doba tlačí na maximální hygienu. Řada z nás žije v představě, že skutečně hygiena a čistota je základ našeho zdraví, ale ono se říká odsud posud. My samozřejmě určitý infekční tlak pro naše zdraví, pro naši imunitu potřebujeme. Pokud má náš imunitní systém správně fungovat, je potřeba, aby byl permanentně stimulován. Samozřejmě vyvstává celá řada otázek, jaký je vztah současné hygieny k aktuálním onemocněním. Je otázka jestli například vztah zbytečně vysoké hygieny podněcuje vznik například alergických onemocnění, je otázkou jestli přemíra hygieny nemůže mít nějakou souvislost také se vznikem nádorových onemocnění, je otázkou do jaké míry přemíra hygieny skutečně vede ke vzniku rezistentních mikrobiálních kmenů.
Snad jen jeden příklad za všechny. Proběhla poměrně zajímavá studie, ta sledovala vztah alergií, alergického astmatu, s kolonizací Helicobacter pylori, což je bakterie, kterou určitě velice dobře znáte, je to bakterie, která způsobuje žaludeční vřed. Shrnu to velmi stručně, na základě této studie se podařilo prokázat, že skutečně lidé, kteří jsou infikováni touto bakterií mají mnohem menší pravděpodobnost vzniku alergií a alergického astmatu. O této otázce by se dalo hodně diskutovat, ale minimálně stojí za přemýšlení, za zamyšlení, jaký vztah skutečně mikrobi mohou mít k takovým onemocněním jako je právě například alergie. My samozřejmě žijeme, jak jsem již řekl, v tom trendu maximální hygieny, na druhou stranu si na sebe možná pleteme bič. Opět jeden příklad za všechny. Všichni máme rádi myčku, já na ni nedám dopustit. Každopádně ta naše představa, že ty super perfektní programy, které používáme pro mytí nádobí, nám to nádobí velmi dobře hygienicky ošetří je možná trošku mylná. Naopak tím velmi silným tlakem, tedy vysoká koncentrace solí, vysoká teplota si v myčce vytváříme poměrně super rezistentní plísně. Mně by to nikdy nenapadlo, přiznám se, že mně to poměrně překvapilo. Problém s těmito plísněmi může být právě u těch lidí, u těch pacientů, kteří mají oslabenou imunitu, popřípadě u pacientů, kteří trpí cystickou fibrózou. Ale v žádném případě nezatracuji myčku.
Další poměrně zajímavá informace je shrnuta na tomto slidu. Vyvstává otázka, jestli například infekce může ovlivňovat naši psychiku. Určitě znáte onemocnění toxoplazmózu, které je způsobeno prvokem Toxoplazma gondii. Tento prvok primárně zachovává svůj cyklus tím, že střídá hostitele myš a kočku. Pokud je prvok v myšce, tak poměrně intenzivně ovlivňuje mozek této myšky. Myši, které jsou infikované jsou mnohem snadnější kořistí pro kočku. Je to dáno tím, aby pak byl mnohem snadněji zachován celý cyklus. Tedy aby se myška nechala jednoduše chytit a prvok mohl dokončit svůj cyklus právě v kočičce. Zásadní problém je v tom, pokud sníme špatně umytou zeleninu, jsme infikováni tímto prvokem a ten prvok samozřejmě neví, jestli je v člověku nebo v myšce a produkuje v podstatě stejné látky, chová se stejně jako by byl právě v té myšce. Takže proběhla velmi zajímavá studie, v Praze na Karlově univerzitě, kde vědci sledovali, jakým způsobem tato infekce může ovlivňovat psychiku. A vědci došli k poměrně zajímavým závěrům. Zjistili, že nakažení muži jsou mnohem více podezřívaví, uzavření, nepečují o svůj vzhled, o svoje oblečení. Oproti tomu nakažené ženy jsou mnohem více společenské, vřelejší, důvěřivější a lehkovážnější. To, co je úzce spjato s touto infekcí, je, že lidé, kteří jsou infikováni tímto prvokem, mají mnohem menší pozornost, mají zhruba čtyřikrát větší pravděpodobnost, že způsobí dopravní nehodu. Pokud si představíme, že přibližně třetina české populace je tímto prvokem infikována a nikdy se této nemoci v podstatě nezbavíte, tak je to poměrně alarmující informace. Pokud půjdeme směrem na jih od nás, tzn.do Francie, Itálie, Španělska tak zjistíme, že v těchto zemích je infikována více než polovina populace.
Další zajímavost se týká antibiotik. Antibiotika jsou hodně oblíbená, nezpochybňuji to, že zachránila a zachraňují spoustu životů, v dnešní době je jejich užívání myslím si velmi dobře kontrolováno, několik let zpátky tomu tak samozřejmě ještě nebylo. To, co je velmi zajímavé je studie, kterou bych Vám rád zde přednesl. Je to studie, v rámci které opět vědci, pokud se nepletu v Belgii, sledovali, jakým způsobem antibiotika ovlivňují naši mikroflóru. Výsledek té studie byl velmi zajímavý, studie trvala téměř čtyři roky a vědci sledovali právě mikroflóru před užíváním antibiotik, během užívání antibiotik a po užívání antibiotik. To, co bylo zajímavé, před užíváním antibiotik, jak v krční tak střevní mikroflóře nebyli detekovány rezistentní bakterie. Už první den při zahájení užívání antibiotik se tyto rezistentní bakterie jak v krku tak ve střevě objevily, absolutně se změnila struktura jak střevní tak krční mikroflóry, a to, co je pro mě skutečně šokující a alarmující, je, že po čtyřech letech byly stále jak v krku, tak ve střevě detekovány tyto rezistentní bakterie. A po čtyřech letech po ukončení užívání těchto antibiotik se stále jak krční, tak střevní mikroflóra nedostala do původního stavu před léčbou. Takže s antibiotiky opatrně.
Další zajímavost je vztah infekcí, imunity a obezity. My jsme všichni masírováni z médií, že zásadní problém týkající se obezity, je především náš nezdravý životní styl, tedy nedostatek pohybu, špatná strava, stres, pak jsou samozřejmě určité genetické faktory, hormonální poruchy, ale v poslední době se objevují nové informace, které poukazují na to, že obezita může mít určitou souvislost s infekcemi a se složením střevní mikroflóry. To, že obezita je obrovský problém nemá smysl zpochybňovat. Pro příklad jedna velmi zajímavá studie ve Spojených státech, která proběhla na 43 000 ženách, která jasně ukazuje, že poměrně malé snížení hmotnosti v rozmezí 0,5 8,6 kg zásadním způsobem ovlivnilo riziko úmrtí způsobeného zvýšenou hladinou cukru, téměř o polovinu snížilo riziko úmrtí způsobeného nádorovými onemocněními atd. atd. Obezita tedy opravdu zásadním způsobem ovlivňuje naše zdraví.
Začnu trochu zeširoka ještě nedávno se tvrdilo, že například onkologická onemocnění jsou primárně hlavně způsobená tím, že na nás působí různé mutageny, ať už ze vzduchu, z vody, z potravy a nikoho nenapadlo, že by zde mohl být nějaký vztah s infekcí. Obrovskou revoluci znamenal objev papilomavirů, respektive jejich vlivu na onkologickou progresi, kdy se prokázalo, že určitě vám všem známá problematika rakoviny děložního čípku je skutečně v přímé souvislosti s infekcí papilomaviru. Před patnácti, dvaceti lety by nikoho nenapadlo, že někdy bude existovat vakcína proti rakovině. Obdobně pokud se podíváme na žaludeční vředy, pokud byste na začátku 90.let přišli k lékaři se žaludečním vředem, tak vám naordinuje klid, zlepšení životosprávy a tím to končí. Nyní už víme, že žaludeční vředy mají velmi úzkou souvislost a spojitost s infekcí Helicobacter pylori. Určitě cítíte kam směřuji, kam se snažím dostat poslední vědecké studie prokázaly, že za vznikem obezity, může virová infekce, popřípadě změna bakteriální střevní mikroflóry.
Já se těmito teoriemi nebudu zdržovat, proběhly některé studie, které ukázaly, že lidský adenovirus 36 má na tkáňových modelech schopnost měnit kmenové buňky na buňky tukové. Na základě této informace proběhla zajímavá studie, kde vědci sledovali promořenost obézní populace tímto virem a srovnávali tuto promořenost s promořeností štíhlé populace. A zjistili poměrně zajímavou věc ukázalo se totiž, že 30 % obézních respondentů bylo tímto virem infikováno, zatímco u běžné populace neobézní, činila ta promořenost pouhých 11 %. Takže možná pro určitou skupinu obézních lidí svítá naděje, ale je to čirá fabulace, že jednou se možná dočkáme vakcíny proti obezitě. Další zajímavá informace v souvislosti s obezitou je vztah střevní mikroflóry a obezity. Určitě jste slyšeli o tom, že ve střevě máme bakterie tlusté, žravé (opět říkám velmi neodborně), a bakterie hubené, méně žravé.
To, co je důležité a klíčové vyjadřuje tento slide. Určitě existuje poměrně silná spojitost ve struktuře střevní mikroflóry a výskytu obezity. Mikrobi ze skupiny Bacteroidetes jsou ve střevě obézních lidí velmi vzácní a tvoří jen 3% mikroflóry. Oproti tomu u lidí s normální váhou se tyto bakterie vyskytují v 10x větším množství. To mluví za vše. Výzkumy v této oblasti stále probíhají, stále více vědců se věnuje této problematice, nevím jestli to povede někdy k vývoji nových probiotik pro obézní populaci, ale myslím si, že je to zajímavá informace. A nyní bychom se již dostali k tématu vakcín. Určitě se mnou budete souhlasit, že pokud srovnáme antibiotika a vakcíny, tak pravděpodobně vakcíny zachránily mnohem více lidských životů. Objev antibiotik samozřejmě vedl k řešení té akutní fáze onemocnění a infekcí, objev vakcín byl důležitou součástí prevence.
Pokud se podíváme na imunizaci, na vakcinaci, tak naprostá většina z nás si představí tu klasickou vakcinaci, tedy injekční stříkačku, jehlu a bolestivý vpich do ramene. Na druhou stranu pokud se podíváme na vstupní bránu, kterou vstupují infekcí do našeho těla, tak v naprosté většině případů jsou to sliznice. To znamená, že existuje několik způsobů imunizace, můžeme mít injekční stříkačkou, můžeme mít tuto přirozenou imunizaci proti prasečí chřipce nebo salmonelóze a nebo můžeme mít ještě trochu jinou formu imunizace, a to jsou právě perorální vakcíny nebo můžeme hovořit také o mikrobiálních imunomodulátorech.
Co to vlastně jsou mikrobiální imunomodulátory. Jsou to přípravky, které jsou vyrobené většinou z inaktivovaných mikroorganismů anebo jejich částí a cílem těchto přípravků je stimulace imunitního systému. Jak nespecifické tak specifické imunity. Co se týče rozdělení perorálních vakcín, respektive mikrobiálních imunomodulátorů, tak můžeme hovořit o bakteriálních extraktech, určitě dobře znáte Biostim a Ribomunyl, pak to mohou být usmrcené atenuované bakterie (například vakcína proti tuberkulóze), pak jsou to přípravky obsahující bakteriální produkty (především různé peptidoglykany), tady bychom se mohli podívat i dolů na polysacharidy, glukany, určitě všichni dobře znáte betaglukany, izolované jak z hub tak z kvasinek. Tyto látky mají velmi dobré nespecifické imunostimulační účinky, no a v neposlední řadě jsou to bakteriální lyzáty, tedy přípravky vyrobené z inaktivovaných a rozbitých bakteriálních těl.
To co je důležité trošku ještě krátce zmínit je ta základní terminologie nespecifická, specifická imunita. Nespecifická imunita, je to imunita, se kterou se narodíme, kterou máme vrozenou, a která je reprezentována například Fagocytární aktivitou makrofágů, baktericidními účinky kůže, kyselým PH žaludku, atd. Specifickou imunitu můžeme rozdělit na humorální čili látkovou, která je zajišťována B lymfocyty, které produkují protilátky a buněčná imunita, která je zajišťována T lymfocyty.
Zde jsem si dovolil právě pro osvětlení principu účinku perorálních vakcín nebo bakteriálních imunomodulátorů použít obrázek z publikace pana docenta Bystroně. Tento obrázek nádherně krásně vystihuje a popisuje jak vůbec může fungovat perorální imunizace. My se možná podivíme nad tím, jak můžeme stimulovat imunitní systém močových cest nebo imunitu sliznic močových cest nebo vaginální sliznice tím, že užíváme něco per ost. Je to dáno tím, že existuje něco, co je označováno jako MALT, což znamená, že imunitní systém sliznic spolu - přeložím to velmi zjednodušeně spolu velmi úzce a těsně komunikuje. Takže pokud se podíváme na sliznici střeva, kterou vidíte vlevo nahoře, tak ty drobné kuličky, trojúhelníčky jsou právě antigeny, tedy části bakteriálních těl, a tyto části bakteriálních těl jsou specificky vychytávány M buňkami. Takto přijatý signál je dále předáván do Peyerova plaku, kde dochází k prezentaci informace dalším imunitním buňkám. Ať jsou to B lymfocyty, T lymfocyty, makrofág. A to, co je na tom všem velmi úžasné, velmi zajímavé je, že tyto aktivované imunitní buňky jsou schopny imigrovat, vycestovat z toho plaku, dostávají se do mezenteriálních uzlin, dále do krevního oběhu, a putují do jiných sliznic. To znamená, že my zaktivujeme imunitní buňky ve střevě, ale ve finále tyto aktivované imunitní buňky najdeme například ve sliznici dýchacích cest nebo urogenitálního traktu.