Absorpce Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Katedra farmakologie a toxikologie Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Definice Absorpce je fáze farmakokinetiky, kdy dochází k přestupu léčiva z místa podání do systémové cirkulace. Vliv organismu na lék Extravaskulární aplikace absorpce (first- pass) biologická membrána Vliv léku na organismus i.v. aplikace Plasma vázaná frakce distribuce Tkáň ( farmakologický efekt) volná frakce eliminace Terapeutický efekt
Faktory ovlivňující absorpci Vlastnosti formulace, ve které je léčivo podáváno (úprava tablet nebo injekčních roztoků, přípravky s prolongovaným uvolňováním apod.). Fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva (lipo-/hydrofilita, pk a ). Fyziologické (popř. patologické) parametry místa aplikace (velikost a prokrvení absorpční plochy, lokální ph, motilita gastrointestinálního traktu...).
Biologická dostupnost Farmakokinetický parametr, který udává jaké množství podané látky se dostane do systémové cirkulace. 0 < F <1
Pre-systémová eliminace Biologická dostupnost po perorálním podání je snižována: 1. kyselou hydrolýzou 2. přítomností efluxních transportérů ve střevní sliznici 3. metabolismem ve střevní stěně 4. first-pass efektem
First-pass efekt Efekt prvního průchodu játry látka je před vstupem do systémové cirkulace částečně metabolizována v játrech.
Způsoby aplikace léčiv
Způsoby aplikace léčiv Enterální podané léčivo se absorbuje z trávícího traktu. Parenterální léčivo je podáno jinak než přes trávící trakt.
Vliv podání léčiva na farmakokinetiku
1) Absorpce z ústní dutiny Obchází jaterní cirkulaci. Ústní sliznice je bohatě prokrvena. Epiteliální výstelka je poměrně tenká. Velmi rychlý nástup účinku. Léčivo musí být v kontaktu se sliznicí po dostatečně dlouhou dobu. Pohodlné přerušení dávkováni. Nitroglycerin, apomorfin, glukóza.
2) Absorpce ze žaludku Malá, ale bohatě prokrvená absorpční plocha. Kyselé prostředí žaludku (ph = 1,0-2,0). Kyselá hydrolýza léčiv > enterosolventní přípravky. Žaludeční absorpce je velmi variabilní. Vychytávání bazických látek z krve (tzv. ion-trapping).
3) Absorpce z tenkého střeva Velká absorpční plocha (200m 2 ) s vysokou mírou prokrvení.
3) Absorpce z tenkého střeva Větší absorpční kapacita než žaludek (i pro kyselé látky). Většina léčiv je absorbována v proximální oblasti jejuna. Nejčastějším mechanismem absorpce léčiv je difúze. Absorpce farmak je snížena: first-pass efektem metabolismem ve střevní stěně přítomností efluxních transportérů
4) Absorpce z tlustého střeva Nižší absorpce než v tenkém střevě: menší absorpční plocha menší motilita tužší obsah a tedy omezený kontakt léčiva se sliznicí V tlustém střevě dochází pouze k absorpci farmak, která nebyla kompletně vstřebána v tenkém střevě.
5) Absorpce z rekta Malá, ale bohatě prokrvená absorpční plocha. Lokální i systémové účinky Vyhýbá se kyselému prostředí žaludku a enzymům tenkého střeva. Část obchází játra a vyhýbá se first-pass efektu. Absorpce je poměrně variabilní. Využití rektálního podání léčiv : léčivo dráždí žaludek po operacích gastrointestinálního traktu dlouhodobé zvracení pacient je v bezvědomí
Faktory ovlivňující absorpci farmak z GITu 1) Vyprazdňování žaludku 2) Intestinální motilita 3) Potrava 4) Lékové formulace 5) Metabolismus 6) Lékové interakce v gastrointestinálním traktu
1) Vyprazdňování žaludku Faktory urychlující vyprazdňování žaludku umožní léčivu rychlejší kontakt s tenkým střevem a urychlí tak jeho absorpci. Fyziologické faktory Patologické faktory Farmakologické faktory Zvyšují vyprazdňování tekutiny, žaludeční distenze duodenální ulcerace chronická pankreatitida gastroenterostomie reserpin guanetidin inhibitory cholinesterázy cholinergní látky Snižují vyprazdňování sušina, kyseliny, tuk abdominální trauma porod žaludeční šťávy intestinální obstrukce diabetes mellitus anticholinergní látky ganglioplegika narkotická analgetika
2) Intestinální motilita Snížená motilita - absorpce špatně rozpustných léčiv - absorpce léčiv rozkládaných ve střevě (levodopa) Zvýšená motilita - kontakt se sliznicí > absorpce - průjem > absorpce léčiv
3) Přítomnost potravy Absorpce většiny farmak z GIT je přítomností potravy snížena. Tvorba komplexů vysoce ionizovaných látek (TTC) s polyvalentními ionty z potravy (Ca 2+ ) > snížená absorpce. Kompetice AK potravy s levodopou. Zvýšené prokrvení splanchnické oblasti během jídla a trávení může urychlit absorpci (propranolol). Vliv na ph v GIT > ionizace léčiv.
4) Lékové formulace Léčiva podaná ve vodných roztocích se obecně absorbují rychleji a kompletněji než tablety nebo suspenze. Enterosolventní tablety zabrání rozkladu/precipitaci léčiva v žaludku (dikumarol)
5) Metabolismus Inaktivace léčiva kyselým prostředím žaludečních šťáv nebo působením proteolytických enzymů (oxytocin) Biotransformace v enterocytech (cytochrom P450) nebo střevní mikroflórou.
6) Lékové interakce Tetracyklinová antibiotika a polyvalentní ionty (antacida) tvoří chelátové komplexy, jejichž absorpce je zpomalena. Allopurinol + železo > hemochromatóza Inhibice efluxních transportérů > zvýšení absorbce substrátu (cyklosporin)
Parenterální podání farmak 1) Absorpce léčiv z plic 2) Absorpce přes kůži 3) Injekční formy aplikace
1) Absorpce léčiv z plic Lokální i systémové podání léčiv. Inhalace ve formě - plynů (např. anestetika) - aerosolů (např. antiastmatika) Rychlá absorpce z plic a rychlý nástup účinku: velká absorpční plocha alveolární membrány (50-100 m 2 ) malá tloušťka membrány (asi 0,2 µ) bohaté prokrvení alveolární oblasti
1) Absorpce léčiv z plic Většina farmak je absorbována difúzí. Hnací síla: kombinace rozdělovacího koeficientu krev/vzduch a rozdílu parciálních tlaků mezi alveoly a krevním řečištěm. Tuhéčástice mohou být kromě přímé absorpce do krve absorbovány také mechanismem endocytózy nebo absorpcí skrz lymfatický systém. Osud léčiva po inhalaci je také určen velikostí inhalovaných částic.
2) Absorpce léčiv přes kůži Většinou za účelem lokálního působení (masti, krémy). Kožní bariéra - stratum corneum - těsně spojené buňky s nízkým obsahem tuku > i lipofilní látky se vstřebávají velmi pomalu.
2) Absorpce léčiv přes kůži Vysoce lipofilní látky (organofosfáty) > otrava po absorpci přes kůži. K penetraci dochází převážně skrz vlasové folikuly, potní a mazové žlázy. V praxi se používají transdermální náplasti pro podání nikotinu, nitroglycerinu, skopolaminu nebo estrogenů.
3) Injekční formy aplikace Intramuskulární (i.m.) a subkutánní (s.c.) injekce. Absorpce po i.m. injekci - rychlejší a kompletnější než po s.c. Absorpce závisí na: kompozici pojivové tkáně denzitě kapilárního řečiště rychlosti prokrvení (morfin - šok)
3) Injekční formy aplikace Modifikace absorpce: vasokonstrikční přísady, hyaluronidáza, masáže. Léková formulace - vodné suspense nebo injekce olejovitého roztoku se vstřebávají déle než vodné roztoky. Výhody: rychlý nástup účinku obchází first-pass efekt Nevýhody: bolestivost, nekrózy, mikrobiální kontaminace, poškození nervů
I.v. injekce Nehovoříme o absorpci! Vhodné u léčiv: s nízkým terapeutickým indexem špatně absorbovatelných dráždících GIT s first-pass efektem v urgentních stavech (rychlý nástup účinku) Nevýhody: embolie, infekce